Aktivin ve inhibin - Activin and inhibin

inhibin, beta A
2ARV.pdb'den Activin dimer
tanımlayıcılar
Sembol	INHBA
Alt. semboller	aktivin A
NCBI geni	3624
HGNC	6066
OMIM	147290
Referans Sırası	NM_002192
UniProt	P08476
Diğer veri
yer	Chr. 7 p15-p13
Aramak Yapılar İsviçre modeli Etki Alanları InterPro

Aktivin ve inhibin , neredeyse doğrudan zıt biyolojik etkilere sahip , birbiriyle yakından ilişkili iki protein kompleksidir . 1986'da tanımlanan aktivin , FSH biyosentezini ve salgılanmasını arttırır ve adet döngüsünün düzenlenmesine katılır . Aktivinin hücre proliferasyonu, farklılaşması , apoptoz , metabolizma , homeostaz , bağışıklık tepkisi , yara onarımı ve endokrin işlevindeki roller de dahil olmak üzere birçok başka işlevi yerine getirdiği bulunmuştur . Tersine, inhibin , FSH sentezini aşağı regüle eder ve FSH salgısını inhibe eder. İnhibin'in varlığı 1916 gibi erken bir tarihte varsayılmıştı; ancak, Neena Schwartz ve Cornelia Channing'in 1970'lerin ortalarındaki çalışmasına kadar var olduğu gösterilmedi , ardından her iki protein de on yıl sonra moleküler olarak karakterize edildi.

Aktivin a, dimer iki aynı ya da çok benzer beta alt ünitesinden oluşur. İnhibin ayrıca bir dimerdir, burada birinci bileşen, aktivindeki beta alt birimine benzer veya aynı bir beta alt birimidir. Bununla birlikte, aktivinin aksine, inhibin dimerinin ikinci bileşeni, daha uzaktan ilişkili bir alfa alt birimidir. Aktivin, inhibin ve anti-Müllerian hormon , kemik morfogenetik protein ve büyüme farklılaşma faktörü gibi yapısal olarak ilişkili diğer bir dizi protein , TGF-β protein süper ailesine aittir .

yapı

Aktivin ve inhibin protein kompleksleri her kompleksteki, iki monomer, tek ile birbirine bağlı olan, her iki yapıda dimerik ve disülfid bağı . Ek olarak, her iki kompleks de aynı ilgili gen ve protein ailesinden türetilir, ancak alt birim bileşimlerinde farklılık gösterir. Aşağıda en yaygın inhibin ve aktivin komplekslerinin ve alt birim kompozisyonlarının bir listesi bulunmaktadır:

Sınıf Aktivite karmaşık Dimer alt birimleri 1 2 inhibin FSH sekresyonunu inhibe eder inhibin A α β A inhibin B α β B Aktivin FSH salgısını uyarır Aktivin A β A β A Aktivin AB β A β B Aktivin B β B β B

İnhibin ve aktivinin 1 boyutlu yapılarının şematik diyagramı. Monomerler arasındaki siyah çizgi, bir disülfid bağını temsil eder.

Alfa ve beta alt birimleri yaklaşık olarak %25 dizi benzerliğini paylaşırken , beta alt birimleri arasındaki benzerlik yaklaşık %65'tir.

Memelilerde, aktivin β _A , aktivin β _B , aktivin β _C ve aktivin β _E olarak adlandırılan dört beta alt birimi tanımlanmıştır . Aktivin β _A ve β _B , inhibin'in iki beta alt birimiyle aynıdır. Beşinci bir alt birim olan aktivin β _D , Xenopus laevis'te tanımlanmıştır . İki aktivin β _A alt birimi, aktivin A'ya yol açar, bir β _A ve bir β _B alt birimi, aktivin AB'ye yol açar, vb. Çeşitli, ancak teorik olarak mümkün olmayan heterodimerler tarif edilmiştir. Alt birimler, tek bir kovalent disülfid bağı ile bağlanır.

Β _Cı alt birim β ile heterodimerler aktivin oluşturabildiği _A veya β _B alt birimlerinin ancak a inhibin ile dimerize yapamaz.

fonksiyon

Aktivin

Aktivin gonadlarda , hipofiz bezinde , plasentada ve diğer organlarda üretilir :

• Olarak yumurtalık folikül , artar aktivin FSH bağlanması ve FSH ile uyarılan aromatizasyonun . Yumurtalık ve testiste LH etkisini artıran androjen sentezine katılır . Erkekte, aktivin spermatogenezi arttırır .
• Aktivin güçlü yaralı olarak ifade edilir deri , ve aktivin aşırı epidermis ve transgenik farelerde yara iyileşmesi ve güçlendirir geliştirir skar oluşumu. Yara onarımı ve cilt morfogenezindeki etkisi, doza bağlı bir şekilde keratinositlerin ve stromal hücrelerin uyarılması yoluyla gerçekleşir .
• Aktivin ayrıca prostat , akciğer ve özellikle böbrek gibi dallanan organların morfogenezini de düzenler . Aktivin A, tip I kollajenin ekspresyon seviyesini arttırdı, bu da aktivin A'nın güçlü bir fibroblast aktivatörü olarak hareket ettiğini düşündürdü .
• Gelişim sırasında aktivin eksikliği, nöral gelişimsel kusurlara neden olur.
• Aktivin A'nın yukarı regülasyonu, pluripotent kök hücreleri mezoendodermal bir kadere yönlendirir ve böylece kök hücre farklılaşması ve organoid oluşumu için yararlı bir araç sağlar .

inhibin

Hem kadınlarda hem de erkeklerde inhibin, FSH üretimini inhibe eder . İnhibin, hipotalamustan GnRH salgılanmasını engellemez. Bununla birlikte, genel mekanizma cinsiyetler arasında farklılık gösterir:

kadınlarda

İnhibin, gonadlarda , hipofiz bezinde , plasentada , korpus luteumda ve diğer organlarda üretilir .

FSH dan inhibin salgılanmasını uyarır granüloza hücreleri içinde yumurtalık folikül yumurtalıkların . Buna karşılık, inhibin FSH'yi baskılar.

• İnhibin B erken ve orta foliküler fazda bir zirveye ve ovulasyonda ikinci bir zirveye ulaşır .
• İnhibin A orta luteal fazda zirveye ulaşır .

İnhibin sekresyonu GnRH tarafından azaltılır ve insülin benzeri büyüme faktörü -1 (IGF-1) tarafından arttırılır .

erkeklerde

Testislerin içindeki seminifer tübüllerde bulunan Sertoli hücrelerinden salgılanır . Androjenler , inhibin üretimini uyarır; bu protein ayrıca spermatogenezi lokal olarak düzenlemeye yardımcı olabilir .

Hareket mekanizması

Aktivin

Süper ailenin diğer üyelerinde olduğu gibi, aktivinler , sitoplazmik alanlarında intrinsik serin/treonin kinaz aktivitelerine sahip olan iki tip hücre yüzeyi transmembran reseptörü (Tip I ve II) ile etkileşime girer :

• Aktivin tip 1 reseptörleri : ACVR1 , ACVR1B , ACVR1C
• Aktivin tip 2 reseptörleri : ACVR2A , ACVR2B

Aktivin, Tip II reseptörüne bağlanır ve Tip I aktivin reseptörünün alımına, fosforilasyonuna ve aktivasyonuna yol açan kademeli bir reaksiyon başlatır. Daha sonra bu daha sonra etkileşime ve fosforile Smad2 ve Smad3 , sitoplazmik iki SMAD proteinleri.

Smad3 daha sonra çekirdek ve karşılıklı bölümlerle doğru yer değiştirir SMAD4 olarak modülasyon sonuçlanan multimerizasyon aracılığıyla transkripsiyon faktör genlerinin büyük bir çeşitlilik ekspresyonu için sorumlu olan kompleksleri.

inhibin

Aktivinin aksine, inhibinin etki mekanizması hakkında çok daha az şey bilinmektedir, ancak aktivin reseptörlerine bağlanma ve/veya inhibine spesifik reseptörlere bağlanma için aktivin ile rekabeti içerebilir.

Klinik önemi

Aktivin

Aktivin A, obezlerin yağ dokusunda zayıf kişilere göre daha fazladır . Aktivin A çoğalmasını teşvik adiposit progenitör hücrelerin kendi inhibe ederken, farklılaşma adipositlere. Aktivin A ayrıca enflamatuar arttırır sitokinleri de makrofajlar .

Bir mutasyon aktivin reseptörü geni ACVR1 sonuçları progresif ossifikan fibrodisplazi kademeli kemik dokusunun değiştirilmesi için kas ve yumuşak doku neden ölümcül bir hastalık. Bu durum, immobilizasyon ve nihayetinde boğulma ile ölüm üreten ekstra bir iskeletin oluşumu ile karakterize edilir. ACVR1'deki mutasyon, normalde reseptörün bir antagonisti olarak hareket eden ve osteogenezi (kemik büyümesi) bloke eden aktivin A'nın, reseptörün bir agonisti gibi davranmasına ve hiperaktif kemik büyümesini indüklemesine neden olur. 2 Eylül 2015'te Regeneron Pharmaceuticals , durumun bir hayvan modelinde hastalığı etkili bir şekilde tedavi eden aktivin A için bir antikor geliştirdiklerini duyurdu .

ACVR1 genindeki mutasyonlar ayrıca kanserle, özellikle yaygın intrinsik pontin glioma (DIPG) ile bağlantılıdır.

Normal Aktivin A seviyeleri ile birlikte yüksek Aktivin B seviyeleri, miyaljik ensefalomiyelit/kronik yorgunluk sendromu için olası bir biyolojik belirteç sağladı .

Aktivin A birçok kanserde aşırı eksprese edilir . Bu sağladığı gösterilmiştir tümör oluşumunu engelleyen göre uyarlanabilir bir anti-tümör bağışıklık tepkisini de melanoma .

inhibin

İnhibin A miktarının belirlenmesi, gebelik sırasında 16-18 haftalık gebelik döneminde uygulanabilen doğum öncesi dörtlü ekranın bir parçasıdır . Yükselmiş bir inhibin A (artmış beta-hCG , azalmış AFP ve azalmış estriol ile birlikte ), Down sendromlu bir fetüsün varlığını düşündürür . Tarama testi olarak anormal dörtlü tarama testi sonuçlarının daha kesin testlerle takip edilmesi gerekir.

Ayrıca yumurtalık kanseri için bir belirteç olarak kullanılmıştır .

İnhibin B, spermatogenez fonksiyonunun ve erkek kısırlığının bir belirteci olarak kullanılabilir . Ortalama serum inhibin B düzeyi, doğurgan erkekler arasında (yaklaşık 140 pg/mL), kısır erkeklere göre (yaklaşık 80 pg/mL) önemli ölçüde daha yüksektir. Azospermisi olan erkeklerde , pozitif bir inhibin B testi testiküler sperm ekstraksiyonu (TESE) yoluyla başarılı bir gebelik elde etme şansını hafifçe artırır , ancak ilişki çok önemli olmasa da 0,65'lik bir duyarlılığa sahiptir (%95 güven aralığı [CI]: 0,56). -0.74) ve non-obstrüktif azospermide testislerde sperm varlığını tahmin etmek için 0.83 (CI: 0.64-0.93) özgüllüğü.

Referanslar

Dış bağlantılar

• ABD Ulusal Tıp Kütüphanesinde Activin Tıbbi Konu Başlıkları (MeSH)
• ABD Ulusal Tıp Kütüphanesi Tıbbi Konu Başlıklarında (MeSH) Inhibin
• Grusch M, Kreidl E (1 Ağustos 2008). "Karaciğer biyolojisi ve hepatoselüler karsinomda Activin ve follistatin" . Bilim Konuları . Elsevier. 9 Aralık 2008 tarihinde kaynağından arşivlendi . Erişim tarihi: 24 Aralık 2008 .