İmmünoreseptör tirozin bazlı inhibitör motif - Immunoreceptor tyrosine-based inhibitory motif
Bir immünoreseptör tirozin bazlı inhibitör motifi (ITIM), immün hücrelerde bulunan katalitik olmayan tirozin-fosforile edilmiş reseptör ailesinin birçok inhibitör reseptörünün sitoplazmik alanlarında hücre içinde bulunan korunmuş bir amino asit dizisidir . Bu bağışıklık hücreleri arasında T hücreleri , B hücreleri , NK hücreleri , dendritik hücreler , makrofajlar ve mast hücreleri bulunur . ITIM'ler benzer S/I/V/LxYxxI/V/L yapılarına sahiptir, burada x herhangi bir amino asittir, Y fosforile edilebilen bir tirozin kalıntısıdır, S amino asit Serin, I amino asit İzolösin ve V amino asit Valin'dir. ITIM'ler , hücresel aktivasyonu inhibe eden SH2 alanı içeren fosfatazları işe alır . ITIM içeren reseptörler genellikle immünoreseptör tirozin bazlı aktivasyon motifi (ITAM) içeren reseptörleri hedeflemeye hizmet eder ve hücreler içinde doğuştan gelen bir inhibisyon mekanizması ile sonuçlanır. ITIM taşıyan reseptörler, bağışıklık tepkisinin farklı seviyelerinde negatif düzenlemeye izin veren bağışıklık sisteminin düzenlenmesinde önemli bir role sahiptir.
İnsan adayı ITIM içeren proteinlerin bir listesi, proteom çapında taramalarla oluşturulmuştur. ITIM motifli 135'den fazla protein içeriyor. Bu listenin, konsensüs imzası S/I/V/LxYxxI/V/L motifini oluşturan nadir insan SNP'leri incelenerek genişletildiği bildiriliyor.
yapı
ITIM motifleri, konsensüs dizisi S/I/V/LxYxxL/V ile altı amino asit imzası olarak tanımlanır, burada x herhangi bir amino asidi , Y fosforile edilebilen bir tirozin kalıntısını ve S, I, V serin amino asitlerini temsil eder. sırasıyla , izolösin ve valin. İTİM sırası ilk düşük afinite tespit edilmiştir korunmuş IgG reseptör FcyRIIB . ITIM içeren tüm reseptörler, immünoglobulin süper ailesinin bir parçasıdır.
ITIM tarafından sinyalizasyon
ITIM içeren moleküllerin temel özelliği, tirozil-fosforile olmalarıdır. Fosforile olmak için, inhibitör reseptörün kinazın yakınına getirilmesi gerekir . Bu, bir Src ailesi kinazını alan aktive edici reseptörün bir ITAM motifi ile birlikte çapraz bağlanarak elde edilebilir . ITIM'ler, fosfatazları ITAM içeren reseptörlerin yanına yerleştirerek fosfatazların fosforilatlanmasına izin verir. Bu, ITAM ile ilgili reseptörün sinyal yolunun devre dışı bırakılmasıyla sonuçlanır. ITIM taşıyan moleküllerin ligand bağımsız fosforilasyonu da meydana gelebilir.
Fosforillenmiş ITIM molekülleri daha sonra SH2 alanı içeren fosfatazları alır. Dört SH2 alanı içeren fosfataz tanımlanmıştır: iki lipid fosfataz SHIP1 ve SHIP2 ve iki protein tirozin fosfataz (PTP) SHP-1 ve SHP-2 . Hücre aktivasyonu için kritik substratların fosforilasyonu, fosforile edilmiş ITIM'lerin SHP-1 ve SHP-2 için işe alım bölgeleri olarak hizmet etmesinden kaynaklanmaktadır. ITIM içeren alıcıların büyük çoğunluğunun, SHIP'leri veya SHP'leri işe aldığı bulundu. Bu fosfatazlar, en yaygın olarak TCR'ler, BCR'ler ve FcR'ler dahil olmak üzere aktive edici reseptörlere bağlanarak hücre sinyallemesinde yer alan moleküllerin aktivasyonunu inhibe eder. Daha sonra, fosfolipaz Cy ve fosfatidilinositol 3-kinaz (PLCy ve PI3-K) aktive olur, birlikte fosfoinositol habercilerinin üretimine ve sitoplazmik Ca2 + artışına yol açar .
GEMİ
Birkaç ITIM taşıyan reseptör, FcyRIIB dahil olmak üzere SHIP'i bağlar . SHIP, çoğu hematopoietik hücrede eksprese edilen bir 5' inositol fosfatazdır . Bağışıklık sisteminde önemli bir düzenleyici rol oynar. SHIP, bir N-terminal SH2 alanından, bir katalitik alandan ve iki fosforilasyon bölgesi içeren bir C-terminal kuyruğundan oluşur. SHIP'in birkaç izoformu vardır ve bu izoformların ekspresyonu farklı hücre tipleri arasında farklılık gösterir. Ayrıca başka bir SHIP geni olan SHIP-2 tanımlanmıştır. SHIP-2, hematopoietik olmayan hücrelerde de eksprese edilir.
SHIP'nin ITIM taşıyan reseptörlere bağlanmasına SH2 alanı aracılık eder. SHIP'in hücre aktivasyonunu engelleyebildiği birkaç mekanizma vardır. Bunlar, SHIP'in katalitik aktivitesini içeren mekanizmalara ve diğer moleküllerin SHIP'in C-terminal kısmı ile etkileşimlerini içeren mekanizmalara ayrılabilir.
SHP
ITIM taşıyan birçok reseptör , KIR'ler , ILT, Ly49 , LAIR-1 , CD22 , CD72 ve Signal Regulatory Protein SIRPa dahil olmak üzere SHP-1 ve/veya SHP-2'yi alır . SHP-1 ve SHP-2, yapısal olarak ilişkili protein tirozin fosfatazlardır ancak farklı ekspresyon modellerine ve biyolojik fonksiyonlara sahiptir. SHP-1, hematopoietik hücrelerde ve epitel hücrelerinde daha düşük seviyelerde eksprese edilir . SHIP gibi, SHP-1 de büyüme faktörleri, sitokinler, integrin sinyali ve antijen reseptörü sinyali gibi çeşitli uyaranları takiben hücre aktivasyonunun negatif düzenlenmesinde rol oynar.
SHP-2 her yerde eksprese edilir ve sitokin ve büyüme faktörü reseptörü sinyallemesinin pozitif düzenleyicisi olarak kabul edilir. SHP-1 ve SHP-2, iki SH-2 alanından, bir katalitik alandan ve bir C-terminal kuyruğundan oluşur. N-terminal SH2 alanı, bu alanın çıkarılması fosfatazı aktive ettiğinden, bir otomatik inhibe edici mekanizmada yer alır.
ITIM taşıyan reseptörler tarafından SHIP veya SHP-1 alımının farklı sonuçları vardır: SHP-1'in alımı, ITAM taşıyan bir reseptörün tetiklenmesi üzerine meydana gelecek sinyal moleküllerinin tirozin fosforilasyonunu iptal ederken, SHIP alımı ilk fosforilasyonu etkilemez, ancak hücre aktivasyon bölgesine akış aşağı efektörlerin alınmasına müdahale eder. ITIM'ler ayrıca SHP-2 gibi ITIM taşıyan reseptörleri aktive etmek için İmmünoreseptör tirozin bazlı anahtar motifleri (ITSM) ile birlikte çalışabilir.
ITIM motiflerinin negatife karşı pozitif sinyali
ITIM içeren çoğu reseptörün immün yanıtın sinyal yolakları üzerinde inhibitör etkileri olduğu düşünülse bile, SIRPa, CD22 ve ayrıca immün hücreler ve endotel üzerinde eksprese edilen ve birçok sinyal yolunda yer alan PECAM-1'in işlevi şunu göstermektedir: ITIM taşıyan reseptörlerin tümü, inhibitör reseptörler olarak kabul edilemez. Genellikle uyarıcı reseptörler olarak kabul edilen birkaç başka protein, örneğin IL-4 gibi ITIM benzeri diziler içerir . Buna karşılık, aktive edici NK hücre reseptörü NKp44 , bir ITIM içerir, ancak bu işlevsel değil gibi görünmektedir.
ITIM taşıyan inhibitör reseptörler
ITIM motifleri taşıyan önemli alıcılardan bazıları aşağıdaki tabloda listelenmiştir:
| alıcı | dağıtım | ITIM sayısı | ligand | ilişkili fosfatazlar |
| FcyRIIB | B, Benim , direk | 1 | IgG kompleksi | GEMİ-1, GEMİ-2 |
| CTLA-4 | T | - | CD80 , CD86 | SHP-2 |
| PD-1 | T, B, NK | 1 | PD-1 ligandı | SHP-2 |
| BTLA | T, B | 2 | HVEM | SHP-2 |
| CD72 | B | 2 | CD100 | SHP-1 |
| NKG2A | NK, CD8 + T | 2 | HLA-E | SHP-1, SHP-2 |
| CD31 | Benim, trombosit , EC, T, NK | 1 | CD31 | SHP-1, SHP-2 |
| SIGLEC ailesi | hm | 1-4 | Siyalik asit | SHP-1, SHP-2 |
| CD66 | Hm, EC | 2 | CD66 | SHP-1, SHP-2 |
| ILTS / LIRs | Benim, B, NK, T | 2-4 | MHC I | SHP-1 |
Benim, miyeloidim; Hm, hematopoietik; NK, doğal öldürücü; EC, epitel hücreleri; DC, dendritik hücreler.
(Şuna göre değiştirildi)
İmmünoterapide ITIM'ler
FcyRIIB'nin inhibitör etkileri temelinde , alerjilerin yeni terapötik yaklaşımlarını geliştirmek için birçok prototipik molekül oluşturuldu ve kullanıldı. Bir insan kaynaşmış bir insan IgG1 Fc fragmanından oluşan bir genetik mühendisliği molekül IgE Fc fragmanı ilk olarak IgE kaynaklı insan mast hücresi ya da bazofil aktivasyonunu inhibe ettiği rapor edilmiştir.
Akut miyeloid lösemi gibi seçilmiş insan malignitelerinde, allojenik hematopoietik hücre transplantasyonları, donör KIR ligandları olmayan alıcı hastalarda donör NK hücrelerinin gelişiminin, greft-lösemi etkisini artırarak, gelişmiş engraftrasyona ve transplantasyon sonrası sağkalıma yol açabileceğini göstermiştir. graft-versus-host hastalığının olmaması.