İdiyopatik çok merkezli Castleman hastalığı - Idiopathic multicentric Castleman disease

İdiyopatik çok merkezli Castleman hastalığı
Diğer isimler Dev lenf nodu hiperplazisi, lenfoid hamartom, anjiyofoliküler lenf nodu hiperplazisi
Castleman hastalığı - yüksek mag.jpg
Castleman hastalığı ile uyumlu hiyalin vasküler özellikleri gösteren lenf düğümü biyopsisinin mikrografı
Uzmanlık Hematoloji, immünoloji, romatoloji, patoloji
Teşhis yöntemi Hasta geçmişi, fizik muayene, laboratuvar testleri, tıbbi görüntüleme, histopatolojiye göre
Sıklık Amerika Birleşik Devletleri'nde yılda yaklaşık 1500-1800 yeni vaka

İdiyopatik çok merkezli Castleman hastalığı (iMCD) , lenf nodu büyümesi ile karakterize bir grup lenfoproliferatif bozukluk olan Castleman hastalığının (aynı zamanda dev lenf nodu hiperplazisi , lenfoid hamartom veya anjiyofoliküler lenf nodu hiperplazisi olarak da bilinir ) bir alt tipidir, genişlemenin mikroskobik analizinde karakteristik özellikler lenf düğümü dokusu ve bir dizi semptom ve klinik bulgu.

İMCD'li kişiler, birden fazla bölgede genişlemiş lenf düğümlerine sahiptir ve sıklıkla grip benzeri semptomlar, kan testlerinde anormal bulgular ve karaciğer, böbrekler ve kemik iliği gibi hayati organlarda işlev bozukluğuna sahiptir.

iMCD, otoimmün hastalıklarda ve kanserlerde sıklıkla bulunan özelliklere sahiptir, ancak altta yatan hastalık mekanizması bilinmemektedir. İMCD tedavisi, immünosupresanlar ve kemoterapi dahil olmak üzere çeşitli ilaçların kullanımını içerebilir.

Castleman hastalığı adını , hastalığı ilk olarak 1956'da tanımlayan Dr. Benjamin Castleman'dan almıştır. Castleman Disease Collaborative Network , hastalığa odaklanan en büyük organizasyondur ve araştırma, farkındalık ve hasta desteği ile ilgilenmektedir.

Belirti ve bulgular

İMCD'li hastalar, birden çok lenf düğümü bölgesinde genişlemiş lenf düğümleri yaşayabilir; sistemik semptomlar (ateş, gece terlemeleri, istenmeyen kilo kaybı, yorgunluk); genişlemesi karaciğer ve / veya dalak ; ekstremitelerde ( ödem ), karında ( assit ) veya akciğerlerin iç yüzeyinde ( plevral efüzyon ) ekstravasküler sıvı birikimi ; öksürük ve nefes darlığı gibi akciğer semptomları; ve kiraz hemanjiyomları gibi cilt bulguları .

Nedenleri

İMCD'nin nedeni bilinmemektedir ve hiçbir risk faktörü tanımlanmamıştır. Castleman hastalığı vakalarında genetik varyantlar gözlemlenmiştir; ancak hiçbir genetik varyantın hastalığa neden olduğu doğrulanmamıştır.

HHV-8 ile ilişkili MCD'nin aksine , iMCD'ye kontrolsüz HHV-8 enfeksiyonu neden olmaz.

Mekanizma

İMCD'nin hastalık mekanizması tam olarak tanımlanmamıştır. Bağışıklık hücrelerini uyaran bir molekül olan interlökin-6'nın (IL-6) bazı iMCD vakalarında rol oynadığı bilinmektedir. İMCD'li bazı hastalarda ölçülen IL-6 seviyeleri, hastalık aktivitesindeki karşılık gelen değişikliklerle artar ve azalır, IL-6 ile tedavi edilen fareler, iMCD'nin özelliklerini geliştirir ve siltuximab ve tocilizumab ilaçlarını kullanarak IL-6 yolunun blokajı, bazı hastaları etkili bir şekilde tedavi eder. iMCD. Bununla birlikte, iMCD'li birçok hasta, yüksek seviyelerde IL-6 göstermez ve IL-6 seviyeleri, anti-IL-6 ilaçları ile tedaviye yanıt ile güçlü bir şekilde ilişkilendirilmez. IL-6'nın bir rol oynadığı durumlarda, yüksek IL-6 seviyelerinin altında yatan neden ve IL-6'nın üretilmesinden sorumlu hücreler bilinmemektedir.

Mevcut araştırmalara dayanarak iMCD için çeşitli teorik mekanizmalar önerilmiş ve iMCD ile benzer klinik bulgular ve lenf nodu histolojisi ile ortaya çıkan diğer hastalıklar arasında benzerlikler gözlemlenmiştir:

İMCD'ye dönüşen rapor edilmiş UCD vakası yoktur.

Teşhis

iMCD, hasta geçmişi , fizik muayene , laboratuvar testi , radyolojik görüntüleme ve genişlemiş bir lenf düğümünden alınan biyopsi yapılan dokunun mikroskobik analizi (histoloji) dahil olmak üzere kapsamlı bir değerlendirme gerektiren kanıta dayalı mutabakat tanı kriterlerine göre teşhis edilir . İMCD'nin teşhisi, klinik anormallikler, diğer hastalıkların dışlanması ve Castleman hastalığı ile uyumlu özellikler gösteren bir lenf nodu biyopsisi gerektirir. Tanı koymak için tek başına lenf nodu biyopsisi yeterli değildir.

Laboratuvar testi

Laboratuvar testleri , yüksek C-reaktif protein , düşük hemoglobin seviyeleri ( anemi ), düşük albümin seviyeleri, yüksek kreatinin , artmış immünoglobulin seviyeleri ve anormal (yükselmiş veya azalmış) trombosit sayılarını gösterebilir . Hastalarda ayrıca interlökin 6 (IL-6) ve vasküler endotelyal büyüme faktörü (VEGF) gibi iltihaplanma ( sitokinler ) ile ilgili moleküllerin yükselmesi olabilir .

Tıbbi Görüntüleme

Radyolojik görüntüleme , pozitron emisyon tomografisinde (PET) tipik olarak 18F-florodoksiglukoz (FDG) olan birden fazla bölgede genişlemiş lenf düğümlerini gösterecektir .

İlişkili hastalıklar

iMCD genellikle POEMS sendromlu hastalarda görülür , ancak iMCD'nin bu hastalarda bağımsız bir hastalık süreci veya POEMS sendromunun bir belirtisi olarak ortaya çıkıp çıkmadığı açık değildir. İMCD'li hastalar, katı tümörler ve kan kanserleri için artmış riske sahiptir. Bazen, iMCD'li hastalarda lenfositik interstisyel pnömoni görülür .

TAFRO Sendromu

ile IMCD hastaların T hrombocytopenia, bir nasarca, miyelo f ibrosis, r anal değildir fonksiyon bozukluğu, ve o rganomegaly sendromu (TAFRO sendromu) IMCD ait bir klinik alt türü sahip olduğu kabul edilir. Hastalar sıklıkla semptomlarda hızlı ilerleme gösterir ve sıklıkla şiddetli organ disfonksiyonu geliştirir. TAFRO sendromu olmayan iMCD hastaları ile karşılaştırıldığında, TAFRO sendromlu iMCD hastalarının şiddetli karın ağrısı, düşük trombosit seviyeleri, progresif böbrek disfonksiyonu ve normal ila hafif yüksek immünoglobulin seviyeleri ile başvurma olasılığı daha yüksektir . TAFRO sendromlu iMCD ilk olarak 2010 yılında Japon hastalarda tanımlanırken, diğer birçok ülkede Japon olmayan hastalarda TAFRO sendromlu iMCD vakaları bildirilmiştir.

Sınıflandırma

Castleman hastalığı, en az 3 farklı bozukluktan oluşan bir grubu tanımlar - Unicentric Castleman hastalığı (UCD), insan herpesvirüsü 8 ile ilişkili çok merkezli Castleman hastalığı (HHV-8 ile ilişkili MCD) ve idiyopatik çok merkezli Castleman hastalığı (iMCD) . Üç bozukluk semptomlar, klinik bulgular, hastalık mekanizması, tedavi yaklaşımı ve prognoz açısından önemli ölçüde farklılık gösterdiğinden, hastalığın doğru alt tipini belirlemek önemlidir.

  • Unicentric Castleman hastalığında, karakteristik mikroskobik bulgulara sahip genişlemiş lenf düğümleri sadece tek bir lenf nodu bölgesinde bulunur.
  • Castleman hastalığının çok merkezli alt tiplerinde, birden fazla lenf nodu bölgesinde karakteristik bulgulara sahip genişlemiş lenf düğümleri bulunur. Castleman hastalığının çok merkezli varyantları ayrıca hastalığın bilinen nedenlerine göre sınıflandırılır.
    • HHV-8 ile ilişkili MCD, insan herpesvirüs 8 (HHV-8) ile kontrolsüz enfeksiyondan kaynaklanır.
    • İdiyopatik çok merkezli Castleman hastalığında (iMCD), hastalığın nedeni bilinmemektedir ( idiyopatik ). İMCD'yi teşhis etmek için HHV-8 testi negatif olmalıdır.

İdiyopatik çok merkezli Castleman hastalığı

IMCD edilen gibi ilişkili hastalıkların varlığı ile ayırt edilebilir s , olyneuropathy O rganomegaly, E ndocrinopathy, m , onoclonal protein s , ya da örneğin, farklı klinik özellikler ile akraba sendromu (POEMS sendromu) değişikliği t hrombocytopenia, bir , nasarca myelo f ibrosis, r enal disfonksiyon ve o rganomegali sendromu (TAFRO sendromu).

Teşhis kriterleri

İMCD'nin teşhisi şunları gerektirir: tıbbi görüntülemede gösterildiği gibi hem ana kriterlerin hem de genişlemiş lenf düğümlerinin çoklu bölgelerinin varlığı; en az biri anormal laboratuvar testi olmak üzere en az iki küçük kriterin varlığı; ve iMCD'yi taklit edebilen hastalıkların dışlanması.

Ana kriterler 1: genişlemiş lenf düğümlerinin birden çok bölgesi

Radyolojik görüntüleme, birden fazla bölgede genişlemiş lenf düğümlerini göstermelidir.

Ana kriterler 2: iMCD ile uyumlu lenf nodu biyopsisinin mikroskobik analizi

Büyütülmüş bir lenf düğümünden biyopsi yapılan dokunun mikroskobik görünümü (histoloji), Castleman hastalığı ile uyumlu bir takım özellikler göstermelidir. İMCD ile ilişkili üç karakteristik histolojik özellik modeli vardır:

iMCD en yaygın olarak plazmasitik özellikler gösterir; ancak hipervasküler özellikler veya hem hipervasküler hem de plazmasitik özelliklerin bir karışımı iMCD lenf düğümlerinde de görülebilir. Histolojik alt tipler tutarlı bir şekilde hastalık şiddetini veya tedavi yanıtını tahmin etmediğinden, iMCD'yi histolojik özelliklere göre alt tiplemenin klinik faydası belirsizdir.

HHV-8 enfeksiyonunun bir belirteci olan gecikme ile ilişkili nükleer antijen (LANA-1) ile boyama, iMCD'yi teşhis etmek için negatif olmalıdır.

Küçük kriterler

Hastalar, en az biri anormal laboratuvar testi olmak üzere, aşağıdaki 11 küçük kriterden en az ikisini deneyimlemelidir.

Laboratuvar testleri:

  • Yüksek C-Reaktif Protein veya eritrosit sedimantasyon hızı
  • Düşük hemoglobin seviyeleri (anemi)
  • Anormal (düşük veya yüksek) trombosit sayıları
  • Düşük albümin seviyeleri
  • Yüksek kreatinin
  • Artmış immünoglobulin seviyeleri (hipergammaglobulinemi)

Klinik özellikler:

  • Grip benzeri semptomlar
  • Karaciğer ve / veya dalağın büyümesi
  • Sıvı birikimi (ödem, asit, plevral efüzyon)
  • Kiraz hemanjiyomları veya viyolöz papüller gibi deri bulguları
  • Lenfositik interstisyel pnömoni

Dışlanacak hastalıklar

Tanı, genişlemiş bir lenf düğümünden alınan dokunun mikroskobik analizinde benzer klinik bulgular ve benzer görünümle ortaya çıkabilen hastalıkların dışlanmasını gerektirir. İMCD tanısında dışlanması gereken hastalıklar arasında HHV-8 ile ilişkili MCD , Epstein-Barr virüsü mononükleozu ve reaktif lenfadenopati gibi bulaşıcı hastalıklar ; sistemik lupus eritematozus ve romatoid artrit gibi otoimmün hastalıklar ; ve lenfoma , multipl miyelom ve birincil lenf düğümü plazmasitoma dahil kanserler .

Tedavi

İMCD'nin nadir olması nedeniyle, tedaviye ilişkin veriler sınırlıdır ve gözlemsel vaka serileri, vaka raporları ve tek bir randomize klinik araştırmanın kombinasyonuna dayanmaktadır. Cerrahinin çoğu hasta için tercih edilen ve iyileştirici tedavi olduğu UCD'nin aksine, iMCD'de cerrahi etkili değildir. Cerrahi tedavi yerine, hastalığın ciddiyetine ve bir hastanın önceki tedavilere tepkisine göre çeşitli ilaçlar kullanılır. IL-6'yı hedefleyen bir monoklonal antikor olan Siltuximab , iMCD tedavisi için Birleşik Devletler Gıda ve İlaç Dairesi (FDA) tarafından onaylanan tek ilaçtır ; ancak diğer ilaçların başarılı bir şekilde kullanıldığı literatürde bildirilmiştir.

2018 yılında, iMCD için ilk kanıta dayalı fikir birliği tedavi kılavuzları, bu alandaki uluslararası bir uzmanlar grubu tarafından yayınlandı. İMCD için bir tedavi algoritması oluşturmanın yanı sıra, bu tedavi kılavuzları hastalık şiddeti ve tedaviye yanıt için ortak tanımlar oluşturdu.

İMCD Öneminin Değerlendirilmesi

İMCD'li hastalar, aşağıda listelenen 5 kritere göre şiddetli veya şiddetli olmayan hastalığa sahip olarak sınıflandırılır. Aşağıdaki kriterlerden 2 veya daha fazlasına sahip hastalar şiddetli hastalığa sahip olarak sınıflandırılırken, kriterlerden 0-1'e sahip hastalar şiddetli olmayan hastalığa sahip olarak sınıflandırılır.

Tedavi yanıtı

İMCD'li hastalar semptomlardaki değişikliklere, ilgili lenf düğümlerinin boyutlarına ve laboratuvar testlerine dayalı olarak tedavi yanıtı açısından değerlendirilir. Her kategori tam bir yanıt, kısmi yanıt, stabil hastalık veya ilerleyen hastalık olarak derecelendirilir. Genel tedavi yanıtı, en düşük kategori derecesine göre belirlenir. Örneğin, tam bir laboratuvar yanıtı, bir kısmi semptom yanıtı ve tam bir lenf düğümü yanıtı olan bir hastaya, kısmi yanıtın genel bir tedavi yanıtı verilecektir . Kriterlerin açıklamaları ve yanıtların derecelendirilmesi için aşağıya bakın.

Laboratuvar testi

Laboratuvar testleri aşağıdakilerin tümünü içerir: C-reaktif protein, Hemoglobin, Albümin ve eGFR.

  • Tam yanıt - Normal aralıklardaki tüm laboratuvar değerleri
  • Kısmi yanıt - tüm laboratuvar değerlerinde>% 50
  • Stabil hastalık - <% 50 iyileşme ve <% 25 kötüleşme arasındaki tüm laboratuvar değerleri
  • Progresif hastalık - herhangi bir laboratuvar değerinde>% 25 kötüleşme
Semptomlar

Ulusal Kanser Enstitüsü Olumsuz Olaylara İlişkin Ortak Terminoloji Kriterleri (sürüm 4) kullanılarak dört semptom değerlendirilir: Yorgunluk, anoreksi, ateş ve vücut ağırlığı

  • Tam yanıt - Hastalık öncesi taban çizgisine normalleştirme
  • Kısmi yanıt - 4 semptomun tamamında iyileşme, ancak hastalık öncesi temelde değil
  • Stabil hastalık - En az 1 (ancak hepsinde değil) semptomda iyileşme
  • Progresif hastalık - 2 veya daha fazla değerlendirmede en az 1 semptomun kötüleşmesi
Lenf Düğümü

Lenf düğümleri için tedavi yanıtı, radyolojik görüntüleme kullanılarak değerlendirilir ve modifiye Cheson kriterlerine göre tam yanıt, kısmi yanıt, stabil hastalık ve ilerleyici hastalık olarak derecelendirilir.

Tedavi Algoritması

İMCD için tedavi algoritması, öncelikle hastalığın ciddiyetine ve tedaviye yanıta dayanmaktadır. Tedavinin kesilmesiyle birlikte nüks oranının yüksek olması nedeniyle, iMCD'li hastaların çoğu süresiz olarak ilaçlarla tedavi edilir.

Ciddi olmayan hastalık

Bir IL-6 bloker olan Siltuximab, ölçülen IL-6 seviyelerine bakılmaksızın şiddetli olmayan iMCD'li tüm hastalar için önerilen tedavidir. Tosilizumab , aynı zamanda IL-6 yolu hedefleyen bir ilaç, genel olarak siltuximab kullanılamıyorken siltuximab alternatif olarak kullanılır. Kortikosteroidler, klinik görünüme bağlı olarak anti-IL-6 tedavisine eklenebilir. B hücrelerini hedefleyen bir ilaç olan Rituximab , öncelikle siltuximab veya tocilizumaba yanıt vermeyen, ancak uygun hastalarda birinci basamak ajan olarak kullanılabilen hastalar için ikinci basamak tedavi olarak önerilmektedir.

Siltuximab, tocilizumab ve rituximaba yanıt vermeyen şiddetli olmayan hastalığı olan hastalar için tedavi önerileri iyi tanımlanmamıştır. Sitotoksik kemoterapilerin şiddetli olmayan iMCD'li hastalarda remisyona neden olduğu bildirilmiştir; ancak sitotoksik kemoterapilerin kullanımı, yüksek nüks olasılığı ve ciddi yan etki profilleri nedeniyle ciddi olmayan iMCD için şu anda önerilmemektedir. Alternatif olarak talidomid, siklosporin A, sirolimus, bortezomib ve anakinra gibi immünomodülatörler, benzer yanıt oranları ve daha uygun uzun vadeli yan etki profilleri nedeniyle önerilmektedir.

Şiddetli hastalık

Şiddetli iMCD'li tüm hastalar için önerilen başlangıç ​​tedavisi, ölçülen IL-6 seviyelerine bakılmaksızın, siltuximab veya tocilizumab gibi bir anti-IL-6 ajanı ile kombine edilmiş yüksek doz steroidlerdir. Bu rejimle hemen iyileşen hastalar için steroidler yavaşça azaltılabilir, ancak anti-IL-6 ajanı, tedavinin kesilmesiyle birlikte yüksek nüks oranı nedeniyle süresiz olarak sürdürülmelidir. Şiddetli iMCD ile ilişkili yüksek komplikasyon riski nedeniyle, hastalar yüksek doz steroidler ve anti-IL-6 tedavileri ile kötüleşir veya iyileşmezse, sitotoksik kemoterapi rejimleri önerilir. Hayatı tehdit eden hastalığı olan hastalar, özellikle TAFRO Sendromu olan hastalar , mekanik ventilatörle solunum desteği veya böbrek yetmezliği için diyaliz tedavisi gibi gelişmiş önlemlere ihtiyaç duyabilir .

Hastalık durumunda iyileşmenin ardından, bir anti-IL-6 ajanı veya bir immünosupresan ilaçla idame tedavisi tipik olarak süresiz olarak sürdürülür, çünkü bu tür ilaçların geri çekilmesi nüksetmeye neden olabilir.

Takip et

İMCD'li hastalar, tedavi yanıtının ve hastalığın ilerlemesinin rutin değerlendirmesini gerektirir. Takip ziyaretlerinin semptomların değerlendirilmesi, fizik muayene, laboratuvar testleri ve radyolojik görüntülemeyi içermesi önerilir.

Prognoz

iMCD, bazı hastalarda akut yaşamı tehdit eden bir hastalık veya diğerlerinde kronik bir hastalık olarak ortaya çıkabilir. Bazı hastalarda uzun süredir devam eden stabil hastalık varken, diğerleri tedavi ile düzelebilen şiddetli hastalık alevlenmesinden muzdariptir. Başarılı tedavi, iMCD ile ilişkili semptomları ve organ işlev bozukluğunu kontrol eder, hastalık alevlenmeleri sırasında semptomları ve organ işlev bozukluğunu iyileştirir ve gelecekteki hastalık alevlenmelerini önler.

Yakın zamanda iMCD hastalarında yapılan bir çalışmada gözlemlenen sağkalım, 2 yılda% 92, 5 yılda% 76 ve 10 yılda% 59 idi.

Epidemiyoloji

Amerika Birleşik Devletleri'nde her yıl teşhis edilen yaklaşık 1500-1800 yeni iMCD vakası vardır. iMCD her yaşta ortaya çıkabilir, ancak başvuru sırasındaki medyan yaş yaklaşık 50'dir. Kadınlarda biraz artan iMCD insidansı vardır.

Amerika Birleşik Devletleri dışında Castleman hastalığına ilişkin yayınlanmış hiçbir epidemiyolojik çalışma bulunmamaktadır; ancak, belirli bölgelerde veya etnik kökenlerde Castleman hastalığı insidansının arttığını veya azaldığını gösteren yayınlanmış hiçbir veri yoktur.

Tarih

Castleman hastalığı ilk olarak 1956 yılında Dr. Benjamin Castleman tarafından tanımlanmıştır. Dünya Castleman Hastalık Günü 2018'de kurulmuştur ve her yıl 23 Temmuz'da düzenlenmektedir.

Kültür

Castleman Hastalığı İşbirlikçi Ağı 2012 yılında kurulan ve Castleman hastalığı odaklanmış büyük organizasyonudur. Araştırma, farkındalık ve hasta desteğiyle ilgili küresel bir işbirliği ağıdır.

Referanslar

Sınıflandırma