Hiyalüronik asit - Hyaluronic acid

hyaluronan.svg
hyaluronan.svg'nin Haworth projeksiyonu
Haworth projeksiyonu
İsimler
IUPAC adı
Poli{[(2 S , 3R , 4R ,5 S , 6R )-3-asetamido-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)oksan-2,4-diil]oksi[( 2R , 3R , 4 R , 5S , 6S )-6-karboksi-3,4-dihidroksioksan-2,5-diil]oksi}
tanımlayıcılar
chebi
Kimyasal Örümcek
ECHA Bilgi Kartı 100.029.695 Bunu Vikiveri'de düzenleyin
AT Numarası
ÜNİİ
Özellikler
(Cı- 14 , H 21 NO 11 ) , n
Çözünür (sodyum tuzu)
Farmakoloji
D03AX05 ( WHO ) M09AX01 ( WHO ), R01AX09 ( WHO ), S01KA01 ( WHO )
Tehlikeler
Ölümcül doz veya konsantrasyon (LD, LC):
LD 50 ( ortalama doz )
> 2400 mg/kg (fare, oral, sodyum tuzu)
4000 mg/kg (fare, deri altı, sodyum tuzu)
1500 mg/kg (fare, intraperitoneal, sodyum tuzu)
Bağıntılı bileşikler
Bağıntılı bileşikler
D -Glukuronik asit ve N -asetil- D -glukozamin (monomerler)
Aksi belirtilmedikçe, veriler standart durumdaki malzemeler için verilmiştir (25 °C [77 °F], 100 kPa'da).
☒n doğrulamak  ( nedir   ?) KontrolY☒n
Bilgi kutusu referansları

Hyaluronik asit ( / ˌ saat . Ə l j ʊər ɒ n ɪ k / kısaltılmış HA , konjüge baz hyaluronat ) olarak da adlandırılan, hiyalüronik asit , bir bir anyonik , sülfatlanmamış glikosaminoglikan boyunca yaygın olarak dağıtılan bağ , epitelyal ve nöral dokuların . Sülfatlanmadığı, Golgi aygıtı yerine plazma zarında oluştuğu ve çok büyük olabileceği için glikozaminoglikanlar arasında benzersizdir : insan sinovyal HA ortalamaları molekül başına yaklaşık 7 milyon Da veya diğer kaynaklarda yaklaşık 20.000 disakkarit monomeri bulunurken 3-4 milyon Da.

Hücre dışı matrisin başlıca bileşenlerinden biri olarak hücre çoğalmasına ve göçüne önemli ölçüde katkıda bulunur ve ayrıca bazı kötü huylu tümörlerin ilerlemesinde rol oynayabilir . Ortalama 70 kg'lık (150 lb) bir kişinin vücudunda kabaca 15 gram hyaluronan bulunur ve bunların üçte biri her gün tersine çevrilir (yani, bozunur ve sentezlenir). Hyaluronik asit ayrıca A grubu streptokok hücre dışı kapsülünün bir bileşenidir ve virülansta bir rol oynadığına inanılmaktadır .

fizyolojik fonksiyon

1970'lerin sonlarına kadar, hyaluronik asit, hücre dışı matrisin bir parçası olan her yerde bulunan bir karbonhidrat polimeri olan " goo " bir molekül olarak tanımlandı . Örneğin, hyaluronik asit, eklem sıvısının ana bileşenidir ve sıvının viskozitesini arttırdığı bulunmuştur. İle birlikte Hiyalüronan librusin , bu sıvının ana yağlama bileşenlerinden biridir.

Hyaluronik asit, her hücrenin ( kondrosit ) etrafında bir kat olarak bulunduğu eklem kıkırdağının önemli bir bileşenidir . Tüm agrekan monomerler bağlanan varlığında hyaluronan için HAPLN1 (hyaluronanic asit ve proteoglikan bağlantı protein 1), geniş, yüksek negatif yüklü gruplar oluştururlar. Bu agregalar suyu emer ve kıkırdağın esnekliğinden (baskıya karşı direncinden) sorumludur . Kıkırdaktaki hyaluronanın moleküler ağırlığı (boyutu) yaşla birlikte azalır, ancak miktarı artar.

Bitişik doku katmanları arasındaki kaymayı arttırmak için hyaluronanın kas bağ dokularında kayganlaştırıcı bir rolü olduğu öne sürülmüştür. Yoğun fasyal dokulara gömülü özel bir fibroblast türü , hyaluronan bakımından zengin matrisin biyosentezi için uzmanlaşmış hücreler olarak önerilmiştir. İlgili aktiviteleri, bitişik kas bağ dokuları arasındaki kayma yeteneğinin düzenlenmesinde rol oynayabilir.

Hyaluronik asit aynı zamanda cildin önemli bir bileşenidir ve doku onarımında rol oynar. Cilt aşırı UVB ışınlarına maruz kaldığında iltihaplanır ( güneş yanığı ) ve dermisteki hücreler çok fazla hyaluronan üretmeyi durdurur ve bozulma oranını arttırır. Hyaluronan bozunma ürünleri daha sonra UV'ye maruz kaldıktan sonra ciltte birikir.

Hücre dışı matrislerde bol miktarda bulunurken, hyaluronan ayrıca doku hidrodinamiğine, hücrelerin hareketine ve çoğalmasına katkıda bulunur ve özellikle birincil reseptörleri, CD44 ve RHAMM dahil olmak üzere bir dizi hücre yüzeyi reseptörü etkileşimine katılır . CD44'ün kendisinin upregülasyonu , lenfositlerde hücre aktivasyonunun bir belirteci olarak yaygın olarak kabul edilmektedir . Hyaluronan'ın tümör büyümesine katkısı, CD44 ile etkileşiminden kaynaklanıyor olabilir. Reseptör CD44 , tümör hücrelerinin gerektirdiği hücre yapışma etkileşimlerine katılır .

Hyaluronan CD44 reseptörüne bağlanmasına rağmen, hyaluronan bozunma ürünlerinin inflamatuar sinyallerini ücretli benzeri reseptör 2 ( TLR2 ), TLR4 veya makrofajlar ve dendritik hücrelerde hem TLR2 hem de TLR4 yoluyla ilettiğine dair kanıtlar vardır . TLR ve hyaluronan doğuştan gelen bağışıklıkta rol oynar .

Etki süresini sınırlayan bu bileşiğin in vivo kaybı dahil sınırlamalar vardır .

Hyaluronik asit kullanan bir ortak hidrasyon takviyesi

yara tamiri

Hücre dışı matrisin önemli bir bileşeni olan hyaluronik asit, cilt yara onarımının aşamaları olan doku rejenerasyonu , iltihaplanma tepkisi ve anjiyogenezde kilit bir role sahiptir . 2016 itibariyle ise üzerindeki etkisi yorum yara iyileşmesinde de yanıklar , diyabetik ayak ülserleri veya cerrahi cilt onarım yalnızca pozitif sınırlı göstermek klinik araştırma kanıtları. Hyaluronik asit suyla birleşir ve bir jel oluşturmak üzere şişer , bu da onu yüz kırışıklıkları için dermal dolgu maddesi olarak cilt tedavilerinde faydalı hale getirir ; etkisi yaklaşık 6 ila 12 ay sürer ve tedavi ABD Gıda ve İlaç İdaresi'nden düzenleyici onaya sahiptir .

Granülasyon

Granülasyon dokusu , iyileşen yaralarda bir fibrin pıhtısının yerini alan perfüze , fibröz bağ dokusudur . Tipik olarak bir yaranın tabanından büyür ve iyileştirdiği hemen hemen her boyuttaki yaraları doldurabilir. HA granülasyon dokusu matriksinde bol miktarda bulunur. Doku onarımı için gerekli olan çeşitli hücre fonksiyonları, bu HA açısından zengin ağa bağlanabilir. Bu işlevler, geçici yara matrisine hücre göçünün kolaylaştırılması, hücre çoğalması ve granülasyon doku matrisinin organizasyonunu içerir. Enflamasyonun başlaması granülasyon dokusunun oluşumu için çok önemlidir; bu nedenle, yukarıda tartışıldığı gibi HA'nın proinflamatuar rolü de yara iyileşmesinin bu aşamasına katkıda bulunur.

hücre göçü

Granülasyon dokusunun oluşumu için hücre göçü esastır. Granülasyon dokusunun erken aşamasına, hücrelerin bu geçici yara matrisine göçü için elverişli bir ortam olarak kabul edilen HA bakımından zengin bir hücre dışı matris hakimdir. HA, hücre göçünü kolaylaştıran açık hidratlı bir matris sağlarken, ikinci senaryoda, yönlendirilmiş göç ve ilgili hücre mekanizmalarının kontrolüne HA ve hücre yüzeyi HA reseptörleri arasındaki spesifik hücre etkileşimi aracılığıyla aracılık edilir. Hücre hareketi ile ilişkili çeşitli protein kinazlarla , örneğin hücre dışı sinyalle düzenlenen kinaz , fokal yapışma kinaz ve diğer reseptör olmayan tirozin kinazlar ile bağlantılar oluşturur . Fetal gelişim sırasında, nöral krest hücrelerinin göç ettiği göç yolu HA açısından zengindir. HA, granülasyon doku matrisindeki hücre göçü süreci ile yakından ilişkilidir ve çalışmalar, hücre hareketinin, en azından kısmen, HA bozunması veya HA reseptörünün işgalini bloke ederek inhibe edilebileceğini göstermektedir.

Hücreye dinamik kuvvet sağlayarak, HA sentezinin hücre göçü ile ilişkili olduğu da gösterilmiştir. Temel olarak HA, plazma zarında sentezlenir ve doğrudan hücre dışı ortama salınır. Bu, sentez bölgelerindeki hidratlı mikro çevreye katkıda bulunabilir ve hücre ayrılmasını kolaylaştırarak hücre göçü için gereklidir.

Cilt iyileşmesi

HA normal epidermiste önemli bir rol oynar . HA aynı zamanda birçok özelliğinden dolayı yeniden epitelizasyon sürecinde çok önemli işlevlere sahiptir. Bunlar , epidermisin ana bileşenleri olan bazal keratinositlerin hücre dışı matrisinin ayrılmaz bir parçası olmayı içerir ; onun serbest radikal temizleme fonksiyonu ve keratinosit proliferasyonu ve göçünde rolü.

Normal deride HA, çoğalan keratinositlerin bulunduğu epidermisin bazal tabakasında nispeten yüksek konsantrasyonlarda bulunur. CD44, epidermisin bazal tabakasında HA ile yan yana yerleştirilmiştir, burada ek olarak, HA açısından zengin matris keselerine bakan plazma membranında tercihen eksprese edildiği gösterilmiştir. Hücre dışı boşluğu korumak ve besinlerin geçişi için hem açık hem de hidratlı bir yapı sağlamak HA'nın epidermisteki ana işlevleridir. Bir rapor, retinoik asit (A vitamini) varlığında HA içeriğinin arttığını buldu . Retinoik asidin cilt foto-hasarı ve foto yaşlanmaya karşı önerilen etkileri , en azından kısmen, artan doku hidrasyonuna yol açan cilt HA içeriğinin artmasıyla ilişkilendirilebilir. HA'nın serbest radikal süpürücü özelliğinin, epidermiste bir HA reseptörü olarak hareket eden CD44'ün rolünü destekleyerek güneş radyasyonuna karşı korumaya katkıda bulunduğu öne sürülmüştür.

Epidermal HA ayrıca normal epidermal fonksiyon için gerekli olan keratinosit proliferasyonu sürecinde ve ayrıca doku onarımında reepitelizasyon sırasında bir manipülatör olarak işlev görür. Yara iyileşme sürecinde HA, yara kenarında, bağ dokusu matriksinde eksprese edilir ve göç eden keratinositlerde CD44 ekspresyonu ile birlikte yer alır.

Tıbbi kullanımlar

Hyaluronik asit, eklem içi enjeksiyon yoluyla diz osteoartritini tedavi etmek için FDA onaylıdır . 2012'de yapılan bir inceleme, bu kullanımı destekleyen çalışmaların kalitesinin çoğunlukla kötü olduğunu, genel olarak önemli yararların bulunmadığını ve eklem içi HA enjeksiyonunun muhtemelen olumsuz etkilere neden olabileceğini gösterdi . Bir 2020 meta-analizi , yüksek moleküler ağırlıklı HA'nın eklem içi enjeksiyonunun diz osteoartriti olan kişilerde hem ağrıyı hem de işlevi iyileştirdiğini buldu.

Atopik dermatitin neden olduğu gibi kuru, pullu cilt , losyon veya aktif bileşeni sodyum hyaluronat içeren başka bir cilt ürünü ile tedavi edilebilir . Hyaluronik asit, kuru gözü tedavi etmek için yapay gözyaşı oluşturmak için çeşitli formülasyonlarda kullanılmıştır .

Hyaluronik asit, cilt bakım ürünlerinde yaygın bir bileşendir . Hyaluronik asit, kozmetik cerrahide dermal dolgu maddesi olarak kullanılır . Tipik olarak ya klasik bir keskin hipodermik iğne ya da bir mikro kanül kullanılarak enjekte edilir . Bazı çalışmalar, mikro kanüllerin kullanımının enjeksiyonlar sırasında damar embolilerini önemli ölçüde azaltabileceğini öne sürmüştür. Hyaluronik asit, biyouyumluluğu ve tersine çevrilebilirliği nedeniyle günümüzde yumuşak doku dolgusu olarak sıklıkla kullanılmaktadır. Komplikasyonlar arasında sinirlerin ve mikrodamarların kesilmesi , ağrı ve morarma yer alır . Bazı yan etkiler eritem, kaşıntı ve damar tıkanıklığı şeklinde de ortaya çıkabilir; vasküler tıkanıklık, bir hastada cilt nekrozu ve hatta körlük olasılığı nedeniyle en endişe verici yan etkidir. Bazı durumlarda hyaluronik asit dolgu maddeleri granülomatöz yabancı cisim reaksiyonuna neden olabilir .

Yapı

Hyaluronik asit olan bir polimer ve disakkaritler oluşur, D -glucuronic asit ve N -asetil- D -glucosamine alternatif β- (1 → 4) ve (3 → 1) β- ile bağlantılı glikosidik bağlar . Hyaluronik asit uzunluğu 25.000 disakkarit tekrarı olabilir. Hyaluronik asit polimerleri, in vivo olarak 5.000 ila 20.000.000 Da arasında değişebilir . İnsan eklem sıvısındaki ortalama moleküler ağırlık 3-4 milyon Da'dır ve insan göbek kordonundan saflaştırılan hyaluronik asit 3.140.000 Da'dır; diğer kaynaklar, eklem sıvısı için 7 milyon Da'lık ortalama moleküler ağırlıktan bahseder. Hyaluronik asit ayrıca organizmadaki yerine bağlı olarak 350–1,900 μg/g arasında değişen silikon içerir  .

Hyaluronik asit, kısmen bileşen disakkaritlerinin stereokimyası nedeniyle enerjik olarak kararlıdır . Her şeker molekülündeki hacimli gruplar sterik olarak tercih edilen konumlardayken, daha küçük hidrojenler daha az uygun eksenel konumları alır.

biyolojik sentez

Hyaluronik asit, omurgalıların üç tipi olan, hyaluronan sentaz adı verilen bir integral membran proteinleri sınıfı tarafından sentezlenir : HAS1 , HAS2 ve HAS3 . Bu enzimler , hücre zarından hücre zarından hücre dışı boşluğa ABC taşıyıcısı yoluyla ekstrüde edilirken yeni oluşan polisakarite tekrar tekrar D- glukuronik asit ve N- asetil- D- glukozamin ekleyerek hyaluronan'ı uzatır . Fasyasit terimi, HA sentezleyen fibroblast benzeri hücreleri tanımlamak için kullanılmıştır.

Hyaluronik asit sentezinin , bir 7-hidroksi-4-metilkumarin türevi olan 4-metilumbelliferon ( hymekromon ) tarafından inhibe edildiği gösterilmiştir . Bu seçici inhibisyon (diğer glikozaminoglikanları inhibe etmeden ) , habis tümör hücrelerinin metastazını önlemede faydalı olabilir . Yüksek konsantrasyonlarda düşük moleküler ağırlıklı hyaluronan (<500 kDa) tarafından hyaluronan sentezinin geri besleme inhibisyonu vardır, ancak kültürlenmiş insan sinovyal fibroblastlarında test edildiğinde, yüksek moleküler ağırlıklı hyaluronan (>500 kDa) ile uyarım vardır.

Bacillus subtilis son zamanlarda, insan kalitesinde ürün üreten patentli bir süreçte hyaluronanlar elde etmek için özel bir formül kültürü yapmak üzere genetik olarak modifiye edilmiştir.

fasyasit

Bir fasyasit, hyaluronan açısından zengin hücre dışı matris üreten ve kas fasyalarının kaymasını modüle eden bir biyolojik hücre türüdür .

Fasyasit, fasyada bulunan fibroblast benzeri hücrelerdir. Daha yuvarlak çekirdekli yuvarlak şekillidirler ve fibroblastlarla karşılaştırıldığında daha az uzamış hücresel süreçlere sahiptirler. Fasyasit, bir fasyal tabakanın üst ve alt yüzeyleri boyunca kümelenmiştir.

Fassiyositler, fasyal kaymayı düzenleyen hyaluronan üretir.

bozulma

Hyaluronik asit, hiyalüronidaz adı verilen bir enzim ailesi tarafından parçalanabilir . İnsanlarda, birçoğu tümör baskılayıcı olan en az yedi tip hiyalüronidaz benzeri enzim vardır . Hyaluronan'ın bozunma ürünleri, oligosakkaritler ve çok düşük moleküler ağırlıklı hyaluronan, proanjiyogenik özellikler sergiler . Ek olarak, son çalışmalar, doğal yüksek moleküler ağırlıklı molekülün değil, hyaluronan fragmanlarının, doku yaralanmasında ve deri naklinde makrofajlarda ve dendritik hücrelerde inflamatuar yanıtları indükleyebileceğini gösterdi.

Hyaluronik asit, enzimatik olmayan reaksiyonlar yoluyla da parçalanabilir. Bunlar asidik ve alkali hidroliz , ultrasonik parçalanma , termal bozunma ve oksidanlar tarafından bozunmayı içerir .

etimoloji

Hyaluronik asit elde edilir hyalos ve ( 'gibi cam-' anlamına camsı Yunanca) üronik asit ilk izole edilmiştir, çünkü vitreus ve yüksek üronik asit içeriğine sahip olan. Terimi hyaluronat belirtir konjuge baz hiyalüronik asit. Molekül genellikle var olduğu için in vivo olarak içinde polianyonik formu, en sık olarak da adlandırılır hiyaluronan .

Tarih

Hyaluronik asit ilk olarak 1934 yılında Karl Meyer ve John Palmer tarafından bir ineğin gözündeki camsı cisimden elde edilmiştir. İlk hyaluronan biyomedikal ürünü olan Healon, 1970'lerde ve 1980'lerde Pharmacia tarafından geliştirildi ve göz cerrahisinde (yani kornea nakli , katarakt cerrahisi, glokom cerrahisi ve retina dekolmanı onarımı cerrahisi ) kullanım için onaylandı . Diğer biyomedikal şirketleri de oftalmik cerrahi için hyaluronan markaları üretmektedir .

Doğal hyaluronik asit nispeten kısa bir yarı ömre sahiptir (tavşanlarda gösterilmiştir), bu nedenle zincirin uzunluğunu uzatmak ve molekülü tıbbi uygulamalarda kullanımı için stabilize etmek için çeşitli üretim teknikleri uygulanmıştır. Protein bazlı çapraz bağların tanıtılması, sorbitol gibi serbest radikal süpürücü moleküllerin tanıtılması ve HA zincirlerinin NASHA (hayvansal olarak stabilize edilmemiş hyaluronik asit) gibi kimyasal maddeler aracılığıyla minimum düzeyde dengelenmesi, kullanılan tekniklerdir. raf ömrünü korumak için.

1970'lerin sonlarında, intraoküler lens implantasyonunu, ameliyat sırasında endotel hücre hasarına bağlı olarak sıklıkla ciddi kornea ödemi izledi . Endotel hücrelerinin bu şekilde kazınmasını önlemek için viskoz, berrak, fizyolojik bir kayganlaştırıcıya ihtiyaç olduğu açıktı.

"Hyaluronan" adı da bir tuz için kullanılır.

Diğer hayvanlar

Hyaluronan, özellikle yarışma veya ağır işlerde çalışan atlarda eklem bozukluklarının tedavisinde kullanılır . Karpal ve fetlock eklem disfonksiyonları için endikedir , ancak eklem sepsisi veya kırığından şüphelenildiğinde değil. Özellikle at osteoartriti ile ilişkili sinovit için kullanılır . Doğrudan etkilenen bir ekleme veya daha az lokalize bozukluklar için intravenöz olarak enjekte edilebilir. Doğrudan enjekte edilirse eklemde hafif ısınmaya neden olabilir, ancak bu klinik sonucu etkilemez. Eklem içi uygulanan ilaç bir haftadan daha kısa sürede tamamen metabolize olur.

Kanada yönetmeliğine göre at eti için kesilecek hayvanlara HY-50 preparasyonundaki hyaluronan verilmemesi gerektiğini unutmayın . Ancak Avrupa'da aynı müstahzarın böyle bir etkiye sahip olduğu düşünülmemektedir ve at etinin yenilebilirliği etkilenmemektedir.

Çıplak köstebek fareleri , kansere karşı direnç kazandırdığı gösterilen çok yüksek moleküler ağırlıklı hyaluronana (6-12 MDa) sahiptir. Bu büyük HA, hem farklı sıralanmış HAS2'den hem de daha düşük HA bozunma mekanizmalarından kaynaklanmaktadır.

Araştırma

Nedeniyle yüksekten biyouyumluluk ve dokuların hücre dışı matris içinde adi varlığında, hiyalüronik asit, bir şekilde popülerlik kazanmaktadır biyomateryal iskele olarak doku mühendisliği araştırma. Özellikle, bir dizi araştırma grubu, hyaluronan'ın doku mühendisliği ve rejeneratif tıp için özelliklerinin çapraz bağlama ile önemli ölçüde iyileştiğini ve bir hidrojel oluşturduğunu bulmuştur . Çapraz bağlı hyaluronan türevleri üzerindeki öncü çalışma, 1980'lerin sonlarında Prof. Aurelio Romeo başkanlığındaki küçük bir araştırma grubu tarafından başlatıldı . Çapraz bağlama, bir araştırmacının istenen bir şekli oluşturmasının yanı sıra terapötik molekülleri bir konakçıya teslim etmesini sağlar. Hiyalüronik asit takılarak çapraz bağlanabilir tiyoller , (ekstrasellüler, HyStem ticari adları) metakrilat , hekzadesilamidler (ticari adı: Hymovis) ve tyramines (ticari isim: Corgel). Hyaluronan ayrıca doğrudan formaldehit (ticari adı: Hylan-A) veya divinilsülfon (ticari adı: Hylan-B) ile çapraz bağlanabilir .

Endotel hücrelerini çoğalmaya teşvik ederek anjiyogenezi düzenleme yeteneği nedeniyle , hyaluronan vasküler morfogenezi incelemek için hidrojeller oluşturmak için kullanılabilir. Bu hidrojeller, insan yumuşak dokusuna benzer özelliklere sahiptir, ancak aynı zamanda kolayca kontrol edilebilir ve değiştirilebilir, bu da HA'yı doku mühendisliği çalışmaları için çok uygun hale getirir. Örneğin, HA hidrojelleri, proliferasyonu ve vasküler ağ oluşumunu teşvik etmek için VEGF ve Ang-1 gibi uygun büyüme faktörlerini kullanarak endotelyal progenitör hücrelerden vaskülatür mühendisliği için çekicidir . Bu jellerde vakuol ve lümen oluşumu gözlemlenmiş, ardından hidrojelin bozunması yoluyla dallanma ve filizlenme ve son olarak karmaşık ağ oluşumu gözlenmiştir. HA hidrojelleri kullanarak vasküler ağlar oluşturma yeteneği , in vivo ve klinik uygulamalar için fırsatlara yol açar . Endotelyal koloni oluşturan hücrelere sahip HA hidrojellerinin, hidrojel oluşumundan üç gün sonra farelere implante edildiği bir in vivo çalışma, konakçı ve tasarlanmış damarların implantasyonun 2 hafta içinde birleştiğine dair kanıtlar gördü ve bu, tasarlanmış damar sisteminin canlılığını ve işlevselliğini gösterdi.

Hyaluronik asit aracılı ilaç dağıtım sistemi, enflamatuar cilt hastalıkları durumunu hedef almak için faydalı kabul edildi.

Ayrıca bakınız

Referanslar

Dış bağlantılar