Hurler sendromu - Hurler syndrome

Hurler sendromu
Dermatan sülfat.PNG
Hurler sendromlu hastaların lizozomlarında biriken moleküllerden biri olan dermatan sülfatın yapısı
nedenler Alfa-L iduronidaz enziminin eksikliği
Ayırıcı tanı Hurler-Scheie sendromu ; Scheie sendromu ; Avcı sendromu ; diğer mukopolisakkaridozlar
prognoz Ölüm genellikle 12 yaşından önce gerçekleşir.
Sıklık 100.000'de 1

Hurler sendromu olarak da bilinir, mukopolisakkaridosis Tip IH ( MPS-H ), Hurler hastalığı ve eski gargoilızm , a, genetik bozukluk olduğu denilen büyük şeker molekülleri oluşumu ile sonuçlanır glikosaminoglikanlar olarak (GAG) lizozomlara . Bu moleküllerin parçalanamaması , sinir sistemi , iskelet sistemi , gözler ve kalp dahil ancak bunlarla sınırlı olmamak üzere birçok farklı organ sistemine verilen hasarın neden olduğu çok çeşitli semptomlara neden olur .

Altta yatan mekanizma, GAG'ları parçalamaktan sorumlu bir enzim olan alfa-L iduronidaz eksikliğidir . Bu enzim olmadan, vücutta dermatan sülfat ve heparan sülfat birikimi meydana gelir. Semptomlar çocukluk döneminde ortaya çıkar ve genellikle erken ölüm meydana gelir. Diğer, daha az şiddetli MPS Tip I formları arasında Hurler-Scheie Sendromu (MPS-IHS) ve Scheie Sendromu (MPS-IS) bulunur.

Hurler sendromu, bir lizozomal depo hastalığı olarak sınıflandırılır . Klinik olarak Hunter sendromu (MPS II) ile ilişkilidir ; bununla birlikte, Hunter sendromu X'e bağlıdır , Hurler sendromu ise otozomal resesiftir .

Belirti ve bulgular

MPS VI'lı 30 yaşındaki bir erkekte kornea bulanıklığı. Hurler sendromu ve diğer MPS bozuklukları da kornea bulanıklığı ile ortaya çıkabilir.

Hurler sendromlu çocuklar doğumda normal görünebilir ve yaşamın ilk yıllarında semptomlar geliştirebilir. Semptomlar hastalar arasında farklılık gösterir.

Tespit edilebilecek ilk anormalliklerden biri yüz hatlarının kabalaşmasıdır; bu semptomlar 3-6 aylıkken başlayabilir. Kafa büyük olabilir ile belirgin frontal kemiklerin . Kafatası uzatılabilir . Burun, sürekli burun akıntısı ile düzleştirilmiş bir burun köprüsüne sahip olabilir. Göz yuvaları geniş aralıklı olabilir ve gözler kafatasından dışarı çıkabilir. Dudaklar büyük olabilir ve etkilenen çocuklar çenelerini sürekli açık tutabilir. İskelet anormallikleri yaklaşık 6 aylıkken ortaya çıkar, ancak 10-14 aya kadar klinik olarak belirgin olmayabilir. Hastalar zayıflatıcı omurga ve kalça deformiteleri, karpal tünel sendromu ve eklem sertliği yaşayabilir. Hastalar bebeklik döneminde normal boyda olabilir, ancak 2 yaşında büyümeyi durdurur. 4 fitten daha yüksek bir yüksekliğe ulaşamazlar.

Diğer erken belirtiler kasık ve göbek fıtıkları içerebilir . Bunlar doğumda mevcut olabilir veya yaşamın ilk aylarında gelişebilir. Korneada bulutlanma ve retina dejenerasyonu yaşamın ilk yılında ortaya çıkarak körlüğe neden olabilir. Büyümüş karaciğer ve dalak yaygındır. Organ disfonksiyonu yoktur, ancak bu organlarda GAG birikmesi boyutta büyük bir artışa neden olabilir. Hastalarda ishal de olabilir . Aort kapak hastalığı oluşabilir.

Hava yolu obstrüksiyonu sıktır, genellikle anormal servikal vertebralara sekonderdir. Üst ve alt solunum yolu enfeksiyonları sık olabilir.

Gelişimsel gecikme, maksimum fonksiyonel yaş 2-4 yıl olmak üzere 1-2 yaşlarında belirgin hale gelebilir. Bunu aşamalı bozulma izler. Çoğu çocuk sınırlı dil yetenekleri geliştirir. Ölüm genellikle 10 yaşına kadar gerçekleşir.

mekanizmalar

Heparan sülfat, Hurler Sendromlu kişilerin lizozomlarında biriken GAG'lardan biridir.

IDUA geni, alfa-L-iduronidaz adı verilen bir enzimi kodlamaktan sorumludur. İle hidroliz , alfa-L-iduronidaz adı verilen bir molekül parçalamaktan sorumlu olan sülfatlanmamış alfa-L-iduronik asit . Bu, GAG dermatan sülfat ve heparan sülfatta bulunan bir üronik asittir . Alfa-L-iduronidaz enzimi lizozomlarda bulunur. Yeterli enzimatik fonksiyon olmadan, bu GAG'lar düzgün bir şekilde sindirilemez.

Genetik

Hurler sendromu, otozomal resesif bir kalıtım modeline sahiptir.

Hurler Sendromlu çocuklar , kromozom 4 üzerindeki 4p16.3 bölgesine eşlenen IDUA geninin iki kusurlu kopyasını taşırlar . Bu, iduronidaz proteinini kodlayan gendir. 2018 itibariyle, IDUA genindeki 201'den fazla farklı mutasyonun MPS I'e neden olduğu gösterilmiştir.

Hurler sendromu otozomal resesif bir bozukluk olduğundan, etkilenen kişilerde genin çalışmayan iki kopyası bulunur. Bir normal kopya ve bir kusurlu kopya ile doğan kişiye taşıyıcı denir . Genin iki normal kopyasına sahip bir bireyden daha az α-L-iduronidaz üreteceklerdir. Bununla birlikte, taşıyıcılarda enzimin azaltılmış üretimi, normal işlev için yeterli kalır; kişi hastalığın herhangi bir belirtisini göstermemelidir.

Teşhis

Tanı genellikle (fazla klinik muayene ve idrar testleri ile yapılabilir mukopolisakaritler atılır idrar ). Enzim tahlilleri (enzim eksikliği için kültürde çeşitli hücrelerin veya vücut sıvılarının test edilmesi) ayrıca mukopolisakkaridozlardan birinin kesin tanısını sağlamak için kullanılır. Amniyosentez ve koryon villus örneklemesi kullanılarak yapılan doğum öncesi tanı , bir fetüsün kusurlu genin bir kopyasını taşıyıp taşımadığını veya hastalıktan etkilenip etkilenmediğini doğrulayabilir . Genetik danışmanlık , ailede mukopolisakkaridoz öyküsü olan ebeveynlerin, hastalıklara neden olan mutasyona uğramış geni taşıyıp taşımadıklarını belirlemelerine yardımcı olabilir.

sınıflandırma

Mukopolisakkaridoz ailesinin tüm üyeleri aynı zamanda lizozomal depo hastalıklarıdır . Mukopolisakkaridoz tip I (MPS I), semptomların şiddetine göre üç alt tipe ayrılır. Her üç tip de aynı enzimin yokluğu veya azalmış işleyişi ile sonuçlanır. MPS-IH (Hurler sendromu), MPS I alt tiplerinin en şiddetlisidir. Diğer iki tip MPS-IS ( Scheie sendromu ) ve MPS-IHS'dir ( Hurler-Scheie sendromu ).

Hurler sendromu, Hurler-Scheie sendromu ve Scheie sendromu arasındaki önemli örtüşme nedeniyle, bazı kaynaklar bu terimlerin modası geçmiş olduğunu düşünmektedir. Bunun yerine, MPS I "şiddetli" ve "zayıflatılmış" formlara ayrılabilir.

Tedavi

Şu anda Hurler Sendromunun tedavisi yoktur. İduronidaz (Aldurazyme) ile enzim replasman tedavisi, pulmoner fonksiyonu ve hareketliliği iyileştirebilir. Organlarda uygun olmayan şekilde depolanan karbonhidrat miktarını azaltabilir. El ve ayak deformitelerinin cerrahi olarak düzeltilmesi gerekebilir. Kornea cerrahisi görme problemlerini hafifletmeye yardımcı olabilir.

Kemik iliği nakli (BMT) ve göbek kordonu kanı nakli (UCBT) MPS I tedavisi olarak kullanılabilir. Aynı HLA genlerine sahip kardeşlerden ve benzer HLA genlerine sahip akrabalardan alınan BMT, hayatta kalma, bilişsel işlev ve fiziksel semptomları önemli ölçüde iyileştirebilir. Hastalar graft versus host hastalığı geliştirebilir ; Bu, kardeş olmayan bağışçılarda daha olasıdır. 1998'de yapılan bir çalışmada, HLA-özdeş kardeş donörleri olan çocukların 5 yıllık sağkalımları %75'tir; kardeşi olmayan donörleri olan çocukların 5 yıllık sağkalımları %53'tür.

Çocuklar genellikle uygun bir kemik iliği donörüne erişemezler. Bu durumlarda, akraba olmayan donörlerden alınan UCBT, sağkalımı artırabilir, hastalığın fiziksel belirtilerini azaltabilir ve bilişi iyileştirebilir. Bu tedavinin komplikasyonları, graft versus host hastalığını içerebilir .

prognoz

2008'de yapılan bir İngiliz araştırması, Hurler sendromlu hastalar için medyan tahmini yaşam beklentisinin 8,7 yıl olduğunu buldu. Buna karşılık, tüm MPS tip I formları için ortalama yaşam beklentisi 11,6 yıldı. Başarılı kemik iliği nakli yapılan hastaların 2 yıllık sağkalım oranı %68 ve 10 yıllık sağkalım oranı %64 ​​idi. Kemik iliği nakli almayan hastaların ortalama yaşı 6,8 yıl olan önemli ölçüde kısalmış bir yaşam süresine sahipti.

epidemiyoloji

Hurler sendromunun genel sıklığı 100.000'de birdir. Kombine olarak, tüm mukopolisakkaridozların Amerika Birleşik Devletleri'nde yaklaşık her 25.000 doğumda bir sıklığı vardır.

Araştırma

Gen tedavisi

MPS I'in gen tedavisi ile tedavisine büyük ilgi vardır . Hayvan modellerinde, iduronidaz geninin verilmesi, retrovirüs , adenovirüs , adeno-ilişkili virüs ve plazmit vektörleri ile gerçekleştirilmiştir. MPS'li fareler ve köpekler gen tedavisi ile başarılı bir şekilde tedavi edildim. Çoğu vektör karaciğer ve dalaktaki hastalığı düzeltebilir ve yüksek dozda beyin etkilerini düzeltebilir. Gen tedavisi, hayatta kalma, nörolojik ve fiziksel semptomları iyileştirdi; bununla birlikte, bazı hayvanlarda açıklanamayan karaciğer tümörleri gelişmiştir. Güvenlik sorunları çözülebilirse, gen tedavisi gelecekte MPS bozuklukları için alternatif bir insan tedavisi sağlayabilir.

Merkezi Richmond, California'da bulunan Sangamo Therapeutics , şu anda MPS I tedavisi için Çinko Parmak Nükleazı (ZFN) kullanarak gen düzenlemeyi içeren bir klinik deney yürütüyor .

Tarih

1919'da Alman bir çocuk doktoru olan Gertrud Hurler , kornea bulanıklığı, iskelet anormallikleri ve zeka geriliği içeren bir sendromu tanımladı. Benzer bir "gargoylism" hastalığı 1917'de Charles A. Hunter tarafından tarif edilmişti. Hurler, Hunter'ın makalesinden bahsetmedi. Birinci Dünya Savaşı'nın neden olduğu iletişim kesintileri nedeniyle , onun çalışmasından habersiz olması muhtemeldir. Hurler sendromu artık MPS IH'yi ifade ederken, Hunter sendromu MPS II'yi ifade eder. 1962'de, Scheie tarafından daha hafif bir MPS I formu tanımlandı ve bu da Scheie sendromunun belirlenmesine yol açtı.

Ayrıca bakınız

Referanslar

Dış bağlantılar

sınıflandırma
Dış kaynaklar