Tarihsel uyumluluk - Histocompatibility
Histouyumluluk veya doku uyumluluğu , insan lökosit antijenleri (HLA) veya majör doku uyumluluk kompleksi (MHC) olarak adlandırılan bir dizi genin aynı veya yeterince benzer alellerine sahip olma özelliğidir . Her birey, hücrelerinin yüzeyinde, bir hücrenin benliğin bir parçası mı yoksa istilacı bir organizma mı olduğunu bağışıklık sistemine işaret eden birçok benzersiz HLA proteini eksprese eder. T hücreleri , yabancı HLA moleküllerini tanır ve yabancı hücreleri yok etmek için bir bağışıklık tepkisini tetikler. Histouyumluluk testi, donörün HLA allelleri ile alıcının HLA allelleri arasındaki benzerlik veya farklılığın bağışıklık sistemini nakli reddetmesi için tetiklediği tüm organ, doku veya kök hücre nakilleriyle ilgili konular için en uygunudur . Çok çeşitli potansiyel HLA alelleri, bireylerde benzersiz kombinasyonlara yol açar ve eşleşmeyi zorlaştırır.
keşif
MHC'nin keşfi ve doku uyumluluğunun transplantasyondaki rolü, 20. yüzyılda birçok bilim adamının ortak çabasıydı. Nakil reddi için genetik bir temel, CC Little ve Ernest Tyyzer tarafından 1914 yılında yayınlanan Nature makalesinde önerildi ve bu, genetik olarak özdeş fareler arasında nakledilen tümörlerin normal şekilde büyüdüğünü, ancak aynı olmayan fareler arasında nakledilen tümörlerin reddedildiğini ve büyümediğini gösterdi. Bağışıklık sisteminin nakil reddindeki rolü, iki dünya savaşı kurbanındaki deri grefti nakillerinin, bireyler arasında yapılan cilt nakillerinin, bir kişinin kendi kendine naklinden çok daha yüksek reddetme oranlarına sahip olduğunu ve bağışıklık sisteminin baskılanmasının geciktiğini gösteren Peter Medawar tarafından önerildi. cilt nakli reddi. Medawar, bu çalışma için kısmen 1960 Nobel Ödülü'nü paylaştı.
1930'larda ve 1940'larda, George Snell ve Peter Gorer , benzer olduklarında fare suşları arasında transplantasyona izin veren genetik faktörleri ayrı ayrı izole ederek sırasıyla H ve antijen II olarak adlandırdılar. Bu faktörler aslında bir ve aynıydı ve lokusa H-2 adı verildi. Snell, H-2 hücre yüzeyi proteinleri ile transplant kabulü arasındaki ilişkiyi tanımlamak için "histo-uyumluluk" terimini kullandı. Histouyumluluk kompleksinin insan versiyonu , 1950'lerde Jean Dausset tarafından , kan transfüzyonu alıcılarının sadece donör hücrelere yönelik antikorlar ürettiğini fark ettiğinde bulundu. Bu antikorların veya insan lökosit antijenlerinin (HLA) hedefinin, Snell ve Gorer'in fare MHC'sinin insan homologu olduğu keşfedildi. Snell, Dausset ve Baruj Benacerraf , MHC ve HLA'nın keşfi için 1980 Nobel Ödülü'nü paylaştılar.
Başlıca doku uyumluluk kompleksi (MHC)
Ana doku uyumluluk kompleksinin (MHC) insan formu olan HLA, 6p21.3'te kromozom 6 üzerinde bulunur. Bireyler , her biri, bağışıklık sisteminin yabancı istilacıları tanımasına yardımcı olmakla ilgili 200'den fazla gen içeren, her bir ebeveynden bir tane olmak üzere iki farklı HLA haplotipini miras alır . Bu genler, MHC sınıf I ve sınıf II hücre yüzeyi proteinlerini içerir. MHC Sınıf I molekülleri , HLA-A , HLA-B , HLA-C , tüm çekirdekli hücrelerde bulunur ve bir bağışıklık hücresine, bir antijenin hücre içinde olduğu sinyalini vermekten sorumludur . MHC Sınıf II molekülleri, HLA-DR ve HLA-DQ ve HLA-DP , yalnızca antijen sunan hücrelerde bulunur ve istilacı organizmalardan bağışıklık sisteminin hücrelerine moleküllerin sunulmasından sorumludur.
MHC genleri , popülasyondaki MHC reseptörlerinin binlerce versiyonuyla yüksek oranda polimorfiktir , ancak herhangi bir birey, herhangi bir lokus için ikiden fazla versiyona sahip olamaz. MHC reseptörleri eş baskın olarak ifade edilir, yani tüm kalıtsal aleller birey tarafından ifade edilir. HLA'daki çok çeşitli potansiyel aleller ve çoklu lokus, bireylerde birçok benzersiz kombinasyona izin verir.
Transplantasyondaki Rolü
Bir nakil aldıktan sonra, alıcının T hücreleri, donör dokusu üzerindeki yabancı MHC molekülleri tarafından aktive edilecek ve bağışıklık sistemini bağışlanan dokuya saldırması için tetikleyecektir. konak bağışıklık sisteminin tanıması ve saldırması için. İki bireyin histo-uyumlu olup olmadığını belirlerken dikkate alınacak MHC moleküllerinin sayısı ve seçimi uygulamaya bağlı olarak dalgalanma gösterir, ancak HLA-A, HLA-B ve HLA-DR'yi eşleştirmenin hasta sonuçlarını iyileştirdiği gösterilmiştir. Histouyumluluk, tüm organ nakli üzerinde ölçülebilir bir etkiye sahiptir, hem hastanın hem de organın yaşam beklentisini arttırır. HLA benzerliği bu nedenle doku veya organ nakli için donör seçerken önemli bir faktördür. Bu özellikle pankreas ve böbrek nakli için önemlidir.
HLA genlerinin kalıtsal yapısı nedeniyle, aile üyelerinin doku uyumlu olma olasılığı daha yüksektir. Bir kardeşin her iki ebeveynden de aynı haplotipleri alma olasılığı %25 iken, kardeşin sadece bir haplotipi paylaşma olasılığı %50 ve hiçbirini paylaşmama olasılığı %25'tir. Bununla birlikte, çapraz geçiş nedeniyle değişkenlik , haplotipler nesiller arasında yeniden düzenlenebilir ve kardeşler ara eşleşmeler olabilir.
Gerekli doku uyumluluğu derecesi, doku veya organ tipi ve alıcının tıbbi durumu dahil olmak üzere bireysel faktörlere bağlıdır. Eşsiz bireyler arasında tüm organ nakli başarılı olabilirken, artan doku uyumluluğu reddedilme oranlarını düşürür, daha uzun yaşam süreleri ve genel olarak daha düşük hastane maliyetleri ile sonuçlanır. HLA eşleşmesinin etkisi, tüm organ nakilleri arasında bile farklılık gösterir; bazı çalışmalar, karaciğer nakillerinin kalp, akciğer ve diğer organlara kıyasla daha az önem taşıdığını bildirmektedir. Buna karşılık, hematopoietik kök hücre nakilleri , bağışçının bağışıklık sisteminin alıcının MHC moleküllerini yabancı olarak tanıdığı ve bir bağışıklık tepkisi oluşturduğu Graft-versus-Host hastalığı riskinin artması nedeniyle genellikle daha yüksek derecede eşleşme gerektirir . Bazı nakledilen dokular , kornea gibi yabancı MHC moleküllerini saptayabilecek T hücrelerine maruz kalmaz ve bu nedenle doku uyumluluğu transplantasyonda bir faktör değildir. Yaşlı transplant hastalarının MHC proteinlerine karşı bağışıklık tepkisi daha yavaş olduğundan ve bu nedenle pozitif sonuçlar için daha az uyumluluk gerektiğinden, yaş gibi bireysel faktörler bazen eşleştirme protokolünü etkiler. Ameliyat sonrası immünosupresan tedavi genellikle bağışıklık tepkisini azaltmak ve bağışıklık sisteminin yabancı HLA moleküllerine tepkisini azaltarak doku reddini önlemek için kullanılır ve aynı olmayan nakillerde başarılı nakil olasılığını artırabilir.
Test yapmak
Doku nakillerinde doku uyumluluğunun klinik önemi nedeniyle, HLA alel ekspresyonunu kontrol etmek için birkaç tipleme yöntemi kullanılır.
Serolojik Tipleme
Serolojik tiplendirme, alıcıdan alınan lenfositlerin, değişen HLA alellerine karşı bilinen antikorları içeren serumla inkübe edilmesini içerir. Serum, alıcının lenfositinde mevcut olan bir HLA aleline özgü bir antikor içeriyorsa, antikorlar hücreye bağlanacak ve hücre lizisine yol açan bir kompleman sinyal kaskadını aktive edecektir . Parçalanmış bir hücre, tanımlamaya izin veren tripan mavisi gibi ilave bir boya alacaktır . Hangi serumların hücre lizizini tetiklediğini karşılaştırmak, alıcı hücrelerin hücre yüzeyinde bulunan HLA alellerinin tanımlanmasını sağlar.
Serolojik tipleme, eksprese edilen HLA alellerini hızlı bir şekilde tanımlama avantajına sahiptir ve çok az immünolojik öneme sahip olabilecek eksprese edilmemiş alelleri yok sayar. Ancak, bazen eşleştirme için gerekli olan alellerin alt sınıflarını tanımaz.
Moleküler Tipleme
HLA alelleri, kromozom 6 üzerindeki HLA lokuslarının doğrudan analiz edilmesiyle belirlenebilir. Diziye özel oligonükleotid probları, diziye özgü primer PCR amplifikasyonu ve doğrudan dizilemenin tümü, genellikle amino asit seviyesi çözünürlüğü sağlayarak HLA alellerini tanımlamak için kullanılabilir. Moleküler yöntemler, nadir ve benzersiz alelleri daha doğru bir şekilde tanımlayabilir, ancak ifade seviyeleri hakkında bilgi sağlamaz.
Ayrıca bakınız
Referanslar
Dış bağlantılar
- ABD Ulusal Tıp Kütüphanesi Tıbbi Konu Başlıklarında (MeSH) doku uyumluluğu