Herpes simpleks araştırması - Herpes simplex research
Herpes simpleks araştırma doğası hakkında tüm tıbbi girişimleri önlemek için araştırma, tedavi veya kür uçuk, hem de temel araştırmaları içeren herpes . Belirli herpes araştırmalarının örnekleri arasında ilaç geliştirme, aşılar ve genom düzenleme yer alır. HSV-1 ve HSV-2 yaygın olarak sırasıyla oral ve genital herpes olarak düşünülür, ancak herpes ailesindeki diğer üyeler arasında su çiçeği (varicella/zoster), sitomegalovirüs ve Epstein-Barr virüsü bulunur . Bazıları evcil hayvanlarda (kediler, köpekler, atlar) hastalığa neden olan veya tarım endüstrisinde (domuz, inek, koyun, tavuk, istiridye ) ekonomik etkileri olan, insan dışındaki hayvanları enfekte eden daha birçok virüs üyesi vardır .
aşı araştırması
İlki 1920'lerde olmak üzere çeşitli aşı adayları geliştirildi, ancak hiçbiri bugüne kadar başarılı olmadı.
Her iki herpes simpleks virüs tipinin (HSV-1 ve HSV-2) genetik benzerliği nedeniyle, bir virüs tipine karşı etkili olduğu kanıtlanan bir profilaktik-terapötik aşının geliştirilmesi, muhtemelen diğer virüs tipi için veya en azından gerekli temellerin çoğunu sağlar. 2020 itibariyle, birkaç aşı adayı klinik denemelerin farklı aşamalarındadır, aşağıdaki listeye bakın.
İdeal bir herpes aşısı, enfeksiyonu önlemek için yeterli bağışıklık tepkilerini indüklemelidir. Bu idealin dışında, aday bir aşı (a) birincil klinik atakları hafifletiyorsa, (b) gangliyonların kolonizasyonunu engelliyorsa , (c) nükslerin sıklığını veya şiddetini azaltmaya yardımcı oluyorsa ve (d) viral bulaşmayı azaltıyorsa başarılı olarak kabul edilebilir. aktif olarak enfekte veya asemptomatik bireylerde. Canlı zayıflatılmış bir aşının HSV enfeksiyonu ve semptomlarına karşı daha iyi koruma sağladığı gerçeği yeni değil, çünkü canlı zayıflatılmış aşılar günümüzde kullanılan başarılı aşıların çoğundan sorumludur. Bununla birlikte, hükümet ve şirket organları, glikoprotein ve DNA bazlı aşılar gibi daha yeni ve daha güvenli ancak muhtemelen daha az etkili yaklaşımları destekliyor gibi görünmektedir.
aşı tasarımı
HSV'ye karşı aşıyla tetiklenen korumanın elde edilmesi, herpes virüslerinin memeli bağışıklık tepkisinin birçok yönünden kaçma yeteneği nedeniyle zordur. Genel bir ilke olarak, bir HSV aşı tasarımının etkinliği, genellikle güvenliği ile ters orantılıdır. Bireysel veya küçük viral antijen gruplarından oluşan alt birim aşılar, aşı ile ilişkili enfeksiyöz viral partiküllerin üretiminden kaynaklanan tüm komplikasyon riskini ortadan kaldırır, ancak aşılanmış bireylerde üretilebilecek bağışıklığın derecesi ve kapsamı sınırlıdır. Bozulmamış viral partiküllerden oluşan inaktive aşılar, bağışıklık tepkisini oluşturan viral antijenlerin repertuarını önemli ölçüde artırır, ancak alt birim aşılar gibi genellikle hümoral bağışıklık üretmekle sınırlıdır. İnaktive aşılar gibi, replikasyon kusurlu aşılar, bağışıklık sistemini çeşitli HSV antijenleri alanına maruz bırakır, ancak HSV ile indüklenen membran füzyonu ile hücrelere girme yeteneklerini korudukları için hem hücresel hem de hümoral bağışıklık üretebilir. Bununla birlikte, replikasyon-kusurlu HSV aşılarının ölçekte üretilmesi zordur ve aşı amplifikasyonunun olmaması nedeniyle sınırlı bağışıklama sunar. Canlı-zayıflatılmış aşılar oldukça etkilidir, potansiyel olarak yapısal ve yapısal olmayan viral proteinlere karşı hem hücre aracılı hem de hümoral bağışıklığı ortaya çıkarır, ancak çoğalma yetenekleri, özellikle bağışıklığı baskılanmış bireylerde aşıyla ilişkili hastalığa neden olabilir. Alt birim aşıların bazı virüslere karşı etkili olduğu kanıtlanmış olsa da, alt birim HSV aşıları (örn. Herpevac ) tarafından üretilen bağışıklık , çeşitli klinik deneylerde insanları genital herpes almaktan koruyamadı. Buna karşılık, canlı zayıflatılmış su çiçeği aşısının başarısı, insan hastalığını güvenli bir şekilde kontrol etmek için uygun şekilde canlı zayıflatılmış bir a-herpes virüsünün kullanılabileceğini göstermektedir. Hem güvenli hem de etkili aşıları elde etme zorluğu, HSV aşı geliştirmede iki karşıt yaklaşıma yol açmıştır: alt birim aşıların etkinliğini artırmak (öncelikle adjuvan formülasyonlarını geliştirerek ) ve canlı zayıflatılmış aşıların güvenliğini artırmak (bunun geliştirilmesi dahil). "invaziv olmayan" aşılar).
aşı adayları
Aşağıdaki çizelge, bilinen tüm önerilen HSV ve varicella zoster aşılarını ve özelliklerini listeleme girişimidir. Lütfen yalnızca aşılarla ilgili eksik bilgilerle güncelleyin.
- Faz 2 çalışması, UB-621'in HSV üzerindeki güvenliğini ve etkinliğini değerlendirecektir.
| Aşı | Şirket ve Baş Araştırmacı | Aşı Türü | Deneme Durumu ve Sonuçları |
|---|---|---|---|
|
Admedus
HSV-2 terapötik aşı |
Admedus | DNA aşısı | Faz IIa |
| Monoklonal Antikor Tedavisi / HDIT101 |
Heidelberg ImmunoTheraputics GmbH
Claudia Kunz, Doktora |
monoklonal antikorlar |
Aşama II karşı HDIT101 Çalışması Valasiklovir . Kasım 2019 – Eylül 2021 |
| UB-621 |
Birleşik BioPharma
(ABD'de şubesi olan Tayvanlı Şirket.) Yok |
anti-HSV antikoru |
Faz II , Tekrarlayan Genital Herpes Hastalarında UB-621 Faz 2 Denemesi için ABD FDA Onayı Aldı (2019-06/11). Haz 2020 – Haz 2021 |
| dl5-29 / ACAM-529 / HSV-529 |
Sanofi Pastör
David Knipe |
UL5 ve UL29 silinmiş HSV-2 replikasyon kusurlu aşı |
Faz I-II HSV529 aşısı güvenliydi ve HSV-seronegatif aşılarda nötralize edici antikor ve mütevazı CD4+ T-hücre yanıtları ortaya çıkardı. Aralık 2019 – Mayıs 2023 |
| VC2 |
Louisiana Eyalet Üniversitesi
Gus Kousoulas |
UL20 ve UL53'te küçük delesyonlara sahip canlı zayıflatılmış HSV aşısı |
Klinik öncesi VC2 aşısı, nöronal aksonların HSV enfeksiyonunu ve fare, kobay ve al yanaklı maymunlar gibi hayvan modellerinde gecikme oluşmasını önler. |
| R2 | thyreos Inc
Gregory Smith, Gary Pickard, Ekaterina Heldwein |
UL37'nin R2 kodlama bölgesinde mutasyona uğramış canlı zayıflatılmış HSV aşısı |
Preklinik HSV dahil olmak üzere birden fazla nöroinvaziv herpes virüsüne karşı farelerde ve sıçanlarda etkili tek doz aşı. |
| HSV-2 ΔgD-2 |
Albert Einstein Tıp Fakültesi / X-Vax Teknolojisi (klinik öncesi)
William Jacobs Jr ve Betsy Harold |
US6 (gD) silinmiş canlı zayıflatılmış HSV-2 aşısı |
Farelerde Klinik Öncesi Savaşlar HSV-1 ve HSV-2. HSV-1 pozitif olan fareler, HSV-2'den güçlü koruma gösterdi. |
| HSV-2 mRNA Üç Değerlikli Aşı |
Pensilvanya Üniversitesi Perelman Tıp Fakültesi
Kevin P. Egan, Harvey Friedman, Sita Awasthi |
HSV-2 mRNA üç değerlikli aşı (gC2, gD2, gE2 içeren) |
Preklinik mRNA aşısı, HSV-1 ile enfekte 54/54 (%100) farede ve 20/20 (%100) HSV-2 ile enfekte olmuş farelerde ölümü ve genital hastalığı önledi ve 29/30'da (97) dorsal kök ganglionlarının enfeksiyonunu önledi. %) HSV-1 ile enfekte olmuş fareler ve 10/10 (%100) HSV-2 ile (27 Temmuz 2020 güncellemesi) |
| G103 | Sanofi Pasteur , Bağışıklık Tasarımı | HSV-2 alt birim üç değerlikli aşı (gD, pUL19, pUL25 içerir) |
Faz I-II Profilaktik bağışıklama, farelerde ölümcül intravajinal HSV-2 enfeksiyonuna karşı tamamen korunmuştur. |
| GV2207 | GenVec | ? |
klinik öncesi |
| NE-HSV2 | NanoBio | ? |
klinik öncesi |
| TBA | Profectus Biyobilimler | DNA aşısı |
Küçük hayvanlarda Keşif İmmünojenisite. |
| HSV-2 ICP0‾ HSV-2 0ΔNLS / Theravax |
Akılcı Aşılar RVx
William Halford |
Canlı zayıflatılmış aşı |
Kapatılan Şirket, FDA tarafından cezai soruşturma altında ve duruşma katılımcıları tarafından dava ediliyor. Küçük bir klinik çalışmada (17/20) çoğu hasta için etkilidir, ancak bazılarında (3/20) ciddi yan etkileri vardır. |
| Vitaherpavac ve Herpovax | Vitafarma, Rusya | İnaktive edilmiş HSV-1 ve HSV-2 aşısı |
Faz IV , mevcut hastaların tedavisi için görünüyor. |
Canlı zayıflatılmış invaziv olmayan aşılar
Canlı zayıflatılmış HSV aşı tasarımındaki yeni bir gelişme, sinir sistemi enfeksiyonu için ablasyona tabi tutulan replikatif aşıların üretilmesidir. Bu aşılar, replikasyonlarının ve lokalize yayılmalarının güçlü bir bağışıklık tepkisine neden olduğu solunum mukozasını enfekte eder. Bu aşıların güvenliği, genel bir zayıflamanın aksine, sinir sistemini istila edememelerine ve yaşam boyu gizli enfeksiyonlar oluşturmamalarına dayanmaktadır. Diğer canlı zayıflatılmış tasarımların aksine, bu aşılar, aşılamadan kaynaklanan bağışıklık tepkisi olgunlaştığında vücuttan temizlenir. Prensipte, invaziv olmayan aşılar, sinir sistemini enfekte etme kapasitesini ortadan kaldırırken mukozada HSV replikasyonunun zayıflamasını önleyerek, yüksek derecede güvenlik sağlarken mümkün olan en güçlü bağışıklık tepkisini üreterek güvenlik-etkinlik ikilemini kırma potansiyeline sahiptir. .
VC2 non-invaziv aşı, Louisiana Eyalet Üniversitesi'nde Dr. Gus Kousoulas tarafından geliştirildi . VC2, birlikte nöronlara HSV girişini azaltan iki zayıflatıcı mutasyonu kodlar. Fare, kobay ve rhesus maymunları gibi hayvan modellerinde gecikme oluşması engellenir.
R2 non-invaziv aşısı Dr. Gregory Smith ( Northwestern Üniversitesi Feinberg Tıp Okulu ), Patricia Sollars & Gary Pickard ( Nebraska Üniversitesi-Lincoln ) ve Ekaterina Heldwein ( Tufts Üniversitesi Tıp Fakültesi ). R2 aşıları, epitel hücrelerinde doğal replikasyonu korur, ancak retrograd aksonal taşıma ve sinir sistemini istila edemez. Mukozal dokulara pasif olarak uygulanan tek bir R2 aşısı dozu, sinir sistemini gelecekteki enfeksiyonlardan korur ve farelerde ve sıçanlarda ölümcül ensefalitik enfeksiyonlara karşı koruma sağlar. Bu aşı stratejisi, hem veterinerlik hem de klinik nöroinvaziv herpes virüslerine karşı etkinliği ile dikkat çekmektedir . Thyreos Inc, insan sağlığı, refakatçi hayvan sağlığı ve hayvancılık verimliliğinde hedeflenen uygulamalarla R2 tasarımına dayalı bir herpes virüsü aşı platformu geliştirmek için kuruldu .
Canlı zayıflatılmış HSV-2 aşısı
Southern Illinois Üniversitesi (SIU) Tıp Fakültesi'nden Dr. William Halford, Haziran 2017'deki ölümünden önce 2016'da canlı zayıflatılmış bir HSV-2 ICP0∆NLS aşısını test etti. Aşı zayıflaması, ICP0'daki (ICP0∆) bir mutasyonla sağlanır. NLS), aşı suşunun interferon yanıtlarına duyarlılığını arttırır ve replikasyonunu sınırlar. Kemirgenlerde güvenli ve etkili olduğu zaten kanıtlanmış ve genital uçuklara karşı bir glikoprotein D alt birim aşısına göre 10 ila 100 kat daha fazla koruma sağlayan Halford'un aşısı, Amerika Birleşik Devletleri dışında St. Kitts'te 20 gönüllü insanda test edildi. Katılımcıların 20'si de semptomlarda bir iyileşme bildirdi, ancak yalnızca 17'si üç dozun hepsini aldı ve tamamladı. Blot testleri, bir plasebo etkisi ile başlatılamayan açık bir antikor yanıtı gösterdi. Bununla birlikte, insan denemesi FDA'dan veya SIU Kurumsal İnceleme Kurulu'ndan onay alınmadan yürütülmüştür. [1]
Çoğaltma kusurlu HSV-2 aşısı
Harvard Tıp Okulu Profesörü David M. Knipe dl 5-29'u geliştirdi . Dl 5-29 aşı ayrıca adı ACAM-529 veya HSV-529 altında bilinir, replikasyon kusurlu aşı hem HSV-2 ve HSV-1 enfeksiyonları önlemede ve zaten, enfekte virüs mücadelede başarılı kanıtlamıştır , hayvan modellerinde. HSV-529, çok sayıda araştırma yayınında araştırılmış ve bu alandaki birçok araştırmacı (örneğin Lynda A. Morrison ve Jeffrey Cohen) tarafından onaylanan lider bir aşı adayıdır. Aşı, güçlü HSV-2'ye özgü antikor ve T-hücre yanıtlarını indükler , vahşi tipte bir HSV-2 virüsü ile tehdide karşı korur, tekrarlayan hastalığın şiddetini azaltır ve HSV-1'e karşı çapraz koruma sağlar. Devam eden denemeler, insanlarda kalıcı bir bağışıklık tepkisinin başarılı bir şekilde elde edilip edilmeyeceğini veya aşının aynı şeyi yapamayacak kadar fazla zayıflatıldığını kanıtlayacaktır. Aşı şu anda Sanofi Pasteur tarafından araştırılmakta ve geliştirilmektedir .
DNA bazlı aşı
Profesör Ian Frazer bir geliştirilen deneysel aşı yaptığı takımla Coridon , o 2000 yılında şimdi adı altında bilinen şirket, kurduğu biyoteknoloji şirketi Admedus Aşılar profilaktik ve terapötik potansiyeli olan aşılar için DNA teknolojisi araştırmaktadır. Bu aşıyla ilgili farklı olan şey, yanıtın oluşturulma şeklidir. Bu aşı, herpes virüsünün veya protein alt biriminin zayıflamış bir versiyonunu kullanmak yerine, T-hücreleri üretmek ve bağışıklık tepkisini uyarmak için küçük bir DNA bölümü kullanır. Yeni aşı adayı, yeni enfeksiyonları önlemek ve zaten enfeksiyona sahip olanları tedavi etmek için tasarlandı. Şubat 2014'te, Frazer'in genital uçuklara karşı aşısının, 20 Avustralyalının katıldığı bir denemede insan güvenliği denemelerinden geçtiği açıklandı. Ekim 2014'te Admedus, katılımcıların %95'inde pozitif T-hücre yanıtı oluşturma başarısını duyurdu. Aşının bulaşmayı önleyip önleyemeyeceğini belirlemek için daha fazla araştırmaya ihtiyaç vardır. Temmuz 2014'te Admedus, Frazer'ın aşılarındaki hissesini %16,2 oranında artırdı. Ek olarak, Faz II aşı testi ve araştırmaları için toplanan fonlar olarak 18,4 milyon dolar gönderildi.
HSV-2 Faz II çalışması Nisan 2015'te başladı. Ara sonuçlar 4 Mart 2016'da yayınlandı ve randomize aşılamada en az üç aşı alan ilk 20 hastadan alınan verilerin planlanmış, körleştirilmiş, havuzlanmış analizinin sonuçlarına dayanıyordu. , aşağıdaki sonuçlarla plasebo kontrollü Faz II çalışması:
- Bu hasta kohortunda herhangi bir güvenlik sorunu kaydedilmemiştir. Araştırmanın bütünlüğünü korumak için veriler kör olarak kalır.
- Çalışma katılımcılarının viral lezyonlarda (salgınlar) belirgin bir düşüşü vardı ve taban çizgisine kıyasla aylık oranda %90'ın üzerinde bir düşüş oldu.
- Hastalarda HSV-2'nin tespit edildiği ortalama gün sayısı, başlangıca göre azalmıştır.
19 Ekim 2016'da Admedus, devam eden HSV-2 Faz IIa çalışmasının ara sonuçlarını yayınladı. Körlenmemiş veriler, başlangıca kıyasla viral yayılmada %58'lik bir azalma ve aşılama sonrası salgınlarda %52'lik bir azalma ve güçlendirici sonrası genel olarak %81'lik bir azalma gösterdi.
Diğer aşı araştırması
Vitaherpavac - Monoton olarak tekrarlayan genital herpes enfeksiyonu olan ve standart aşılamada başarısızlık öyküsü olan hastalarda, Vitaherpavac aşısının nüks önleyici etkinliği, alergometriye dayalı kişiye özel aşı uygulama rejimi seçiminden sonra kanıtlanmıştır. Kullanılan yaklaşım, daha düşük antijenik yük ve duyarlılık, tedavi edilen hastaların %85'inde nükssüz dönemde üç kattan fazla artış ve Th1'e bağlı bağışıklığın iyileşmesi ile ilişkilendirildi. Rus aşısı Vitagerpavak — kronik gerpesvirüs enfeksiyonu (CGI) І ve ІІ türlerinin tedavisi için dünyadaki tek polivalan aşı. Rusya Tıp Bilimleri Akademisi'nden DI Ivanovsky'nin viroloji bilimsel araştırma enstitüsünde geliştirilmiştir. Rusya Federasyonu'nda 15 yıldan fazla uygulanmaktadır.
Herpes hücresinden glikoprotein D'nin (gD-2) silindiği Albert Einstein Tıp Fakültesi'nden yapılan bir araştırma, farelerde test edildiğinde pozitif sonuçlar gösterdi. Araştırmacılar, herpes mikroplarının hücrelere girip çıkmasından sorumlu olan herpes virüsünden gD-2'yi sildiler. Aşı hala geliştirmenin erken aşamalarında ve klinik deneyler için FDA onayı almadan önce daha fazla araştırma yapılması gerekiyor.
NanoBio Corporation tarafından yürütülen araştırmalar , HSV-2'ye karşı geliştirilmiş bir korumanın, intranazal nanoemülsiyon aşıları tarafından ortaya çıkarılabilen mukozal bağışıklığın bir sonucu olduğunu göstermektedir. NanoBio, hem profilaktik hem de terapötik kobay modelinde yürütülen çalışmalarda verimliliği gösteren sonuçlar yayınladı. Bu, aşılanan hayvanların %92'sinde enfeksiyon ve viral gecikmenin önlenmesini ve tekrarlayan lejyonlarda %64 ve viral bulaşmada %53 azalmayı içeriyordu. NanoBio, 2016 yılında Faz I klinik testlerine girmek için fon toplamayı umuyor.
Profectus BioSciences , HSV-2 için bir aşı tasarlamak için PBS Vax terapötik aşı teknolojisini kullanmayı planlıyor. Aşı erken geliştirme aşamasındadır ve uygulanabilirliği hakkında pek çok şey bilinmemektedir.
Worcester merkezli bir biyofarmasötik şirketi olan Biomedical Research Models , HSV-2 gibi mukoza yoluyla bulaşan patojenlerle savaşmak için yeni bir aşı platformunun geliştirilmesi için bir fon aldı.
Tomegavax şirketi (yakın zamanda Vir Biotechnology tarafından satın alındı ), genital herpesin etken maddesi olan herpes simpleks virüsü 2'ye (HSV-2) karşı terapötik bir aşının geliştirilmesinde sitomegalovirüs vektörlerini kullanmayı araştırıyor . Bu amaçla NIH tarafından bir hibe verilmiştir.
ETH Zürih'in bir yan ürünü olarak Zürih merkezli özel bir İsviçre biyofarmasötik şirketi olan Redbiotec , HSV-2'ye karşı terapötik bir aşı geliştirmeye odaklanıyor. Redbiotec'in klinik öncesi aşısı, erken bulgularda lezyon skorunun %90'ından fazlasını (Genocea GEN-003 için yaklaşık %50'ye karşılık) gösterir.
Sanofi Pasteur ve klinik aşamadaki immünoterapi şirketi Immune Design , rekombinant olarak eksprese edilen viral proteinlerden oluşan adjuvanlanmış üç değerlikli aşı adayı G103 dahil olmak üzere HSV-2'ye karşı çeşitli ajan kombinasyonlarının potansiyelini keşfedecek geniş bir işbirliğine girdi.
Durdurulan aşılar
Aşağıda, artık takip edilmeyen aşıların bir listesi bulunmaktadır.
| Aşı | organizasyon | Aşı Türü | Sebep | Nihai sonuçlar |
|---|---|---|---|---|
| Herpevac, Simplirix | GlaxoSmithKline | Profilaktik, Alt Ünite gD2t, şap/MPL adjuvan AS04 ile | Faz III klinik denemede başarısız oldu | İstatistiksel olarak anlamlı sonuç bulunamadı HSV-2 ile ilgili herhangi bir etki elde edilmedi, HSV-1'e karşı kısmi koruma doğrulandı |
| isimsiz | PaxVax | Rekombinant Vektör Aşısı | Klinik öncesi aşamada durdurulan, artık şirketin boru hattında görünmüyor | Yok |
| ImmunoVEX HSV2 aşısı | Amgen , BioVex | Canlı, Zayıflatılmış, bağışıklık kaçırmada kusurlu | Aşama I aşamasında durdurulan, artık şirketin boru hattında görünmüyor | Yok |
| Gen-003 | Ceneviz | Matrix M2 adjuvanlı Alt Ünite gD2/ICP4 | Faz II aşamasından sonra durdurulan | Virüs Yayılımında %58, Salgınlarda %69 Azalma. Aşı harcamaları durduruldu. |
| AuRx Herpes Aşısı | AuRx | Rekombinant Vektör Aşısı | etkin değil | Yok |
| disk aşısı | Cantab İlaç | gH silinmiş canlı, Atenüe HSV aşısı | Faz I aşamasında durdurulan | Klinik veya virolojik fayda gösterilmedi |
| isimsiz | mimetikler | ? | Klinik öncesi aşamada durdurulan, artık şirketin boru hattında görünmüyor | Yok |
| HerpV | Ajans | Peptid aşısı/ QS-21 adjuvanı | Faz II aşamasından sonra durdurulan | Yok |
| VCL-HB01 | Vikal | DNA aşısı: gD2+UL46/Vaxfectin adjuvanı | Faz II aşamasından sonra durdurulan | Deneme olumlu sonuç vermedi. |
Durdurulan aşılar hakkında detaylı bilgi
Deneme aşamasında olan bir aşı, HSV-2'ye karşı bir aşı olan Herpevac idi . Ulusal Sağlık Enstitüleri de (NIH) ABD'de yürütülen faz III çalışmaları Herpevac arasında. 2010 yılında, Amerika Birleşik Devletleri ve Kanada'da 8.000'den fazla kadında yapılan 8 yıllık çalışmanın ardından, HSV-2'nin neden olduğu cinsel yolla bulaşan hastalığa karşı hiçbir olumlu sonuç belirtisi olmadığı bildirildi (ve bu, daha önceki olumlu ara raporlara rağmen). ).
Özel bir aşı şirketi olan PaxVax , genital herpes viral vektör aşısının geliştirilmesiyle ilgili olarak UC San Diego Hücresel ve Moleküler Tıp Departmanındaki Spector Lab ile ortaklık kurdu . Aşı klinik öncesi aşamadaydı. Aşı artık web sitelerinde mevcut bir çaba olarak listelenmiyor ve muhtemelen durduruldu.
BioVex adlı özel bir şirket , önerilen başka bir aşı olan ImmunoVEX için Faz I klinik denemelerine Mart 2010'da başladı. Şirket, genital herpesin önlenmesi ve potansiyel olarak tedavisi için aşı adayı ile Birleşik Krallık'ta klinik testlere başlamıştı. Biyofarmasötik şirketi Amgen , BioVex'i satın aldı ve önerilen ImmunoVEX aşısının üretimi durdurulmuş gibi görünüyor, ayrıca şirketin araştırma boru hattından kaldırıldı.
AuRx şirketi tarafından canlı, zayıflatılmış bir aşı (Meksika'daki klinik deneylerde çok etkili olduğu kanıtlanmıştır) , mali nedenlerden dolayı 2006 yılında bir Faz III denemesine geçemedi. AuRx tedavisinin güvenli olduğu ve lezyon oluşumunu bir yıl sonra %86 oranında azalttığı gösterildi.
Mymetics , virozom teknolojisini kullanarak HSV 1 ve 2 için klinik öncesi önleyici bir aşı geliştiriyor. Şirketin araştırma ürünü boru hattından çıkarılmış gibi görünen aşılarıyla ilgili şirket tarafından yakın zamanda herhangi bir açıklama yapılmadı.
Agenus şirketi tarafından üretilen bir genital herpes aşısı adayı olan HerpV , Haziran 2014'te Faz II klinik deneme sonuçlarını açıkladı. Sonuçlar viral yükte %75'e varan bir azalma ve viral bulaşmada %14'e varan zayıf bir azalma gösterdi. Bu sonuçlar, bir dizi aşılamadan ve altı ay sonra bir takviye dozundan sonra elde edildi, bu da aşının etkili hale gelmesinin zaman alabileceğini gösteriyor. Daha ileri test sonuçları, aşının genital herpes için uygun bir aday olup olmadığını gösterecek. Agenus tarafından, şirketin araştırma ürünü boru hattından çıkarılmış gibi görünen aşı HerpV ile ilgili yakın zamanda herhangi bir açıklama yapılmadı.
Genocea Biosciences , orta-şiddetli HSV-2 ile ilişkili klinik semptomların süresini ve şiddetini azaltmak ve kontrol etmek için tasarlanmış, sınıfında birinci sınıf bir protein alt birimi T hücresi etkin terapötik aşı veya immünoterapi olan GEN- 003'ü geliştirmiştir. enfeksiyonun bulaşması. GEN-003, ICP4 ve gD2 antijenlerinin yanı sıra tescilli adjuvan Matrix-M'yi içerir. GEN-003, Faz IIa klinik deneylerini tamamlamıştı . Aralık 2015'te Genocea, viral bulaşmada %58'lik bir düşüş ve genital lezyonlarda %69'luk bir düşüş gösteren ara verileri açıkladı . Ayrıca, en az 6 ay boyunca salgınları durduran dozlardan birini gösterdiler. GEN-003, Amerika Birleşik Devletleri'nde bir Faz IIb klinik denemesinden geçiyordu . Genocea, stratejik çabalarını kanser aşılarına kaydıracağını ve aynı zamanda genital uçuklara karşı GEN-003 aşısının araştırma ve geliştirmesini büyük ölçüde azaltacağını duyurdu. Finansman sağlayamayan veya başka bir şirketle ortaklık kuramayan Ceneviz'in daha fazla aşı geliştirmesi henüz belirlenmemiştir.
Vical , herpes simpleks virüsü tip 2 (HSV-2) ile latent olarak enfekte olmuş hastalarda tekrarlayan lezyonları inhibe etmek için plazmid DNA bazlı bir aşı geliştirmek için NIH'nin Ulusal Alerji ve Enfeksiyon Hastalıkları bölümünden hibe fonu aldı . HSV-2 antijenlerini kodlayan plazmit DNA , Vical'in tescilli katyonik lipid adjuvanı olan Vaxfectin ile formüle edildi . Vical, aşı adayının birincil son noktayı karşılayamadığını gösteren verileri rapor ederken, Faz I klinik denemelerini tamamlıyor . San Diego merkezli şirket, aşılarının bir plasebo kadar iyi performans göstermemesi nedeniyle uçuk stratejilerinin başarısız olduğunu kabul etmek zorunda kaldı. Ancak, bu Vical de faz I / II sonuçlarını açıkladı 20 Haziran 2016, beri, değişmiş olabilir gibiydi ASM . Aşıları (VCL-HB01 olarak adlandırılır) bir Faz II klinik denemesinde yer almıştır . Son deneme, geçmişteki bir denemeye benzer şekilde, yine birincil son noktayı kaçırdı ve bu nedenle şirket aşıyı kesiyor ve diğer boru hattı ürünlerine geçiyor.
genom düzenleme
HSV tedavisi veya potansiyel bir tedavi için başka bir araştırma alanı, genom düzenlemenin kullanılmasıdır . Nöronları enfekte eden HSV DNA'sını parçalayarak, dolayısıyla HSV DNA'sının yıkımına veya mutasyonel inaktivasyonuna neden olarak, virüsün büyük ölçüde tedavi edilebileceği ve hatta iyileştirilebileceği düşünülmektedir.
Önemli araştırma
Jerome Lab Dr. Keith Jerome tarafından işletilen Fred Hutchinson Kanser Araştırma Merkezi'nde kullanarak bakmışsa çinko parmak nukleazı sıra sıra endonükleaz çoğaltılmasını HSV önlemek için. Yakın zamanda Dr. Jerome ve laboratuvarı, canlı bir organizmada virüsü etkisiz hale getirmek için hayati önem taşıyan gizli HSV bölünmesini gösterebildi. 18 Ağustos 2020'de Jerome ve Martine Aubert liderliğindeki ekip, Nature Communications'da orijinal yöntemlerinde bir dizi aşamalı iyileştirmeler yoluyla, farelerin belirli sinir kümelerinde gizlenen herpes virüsünün %95'e kadarını yok ettiklerini gösteren bir makale yayınladı. , klinik araştırmalardan önce beklenen 3 yıllık çalışma ile kabul edilir.
Daha önce Cullen Lab ile işbirliği yapan Editas Medicine , Herpes Simplex Keratitis'te kullanımı için CRISPR-Cas9'u araştırıyor .
Araştırmacıları Temple Üniversitesi'nden sonunda bir çare yol açabileceği konusunda çoğaltılmasını HSV bozmaya nasıl araştıran edilmiştir. Temple Üniversitesi'ndeki araştırma ekibinin bazı üyeleri de Excision BioTherapeutics'i oluşturmak için güçlerini birleştirdi. Şirket, 2022'de klinik deneylere başlamayı planlıyor.
Utrecht Üniversitesi Tıp Merkezi'ndeki araştırmacılar , CRISPR-Cas9 sistemini kullanarak, aynı anda birden fazla hayati geni in vitro hedefleyerek HSV-1 enfeksiyonunu temizlemede umut verici sonuçlar gösterdiler. Araştırmacılar şimdi gizli HSV-1 genomlarını hedeflemeye bakıyorlar ve potansiyel terapötik uygulamayı değerlendirmek için in vivo model sistemleri araştırıyorlar.
2021'de Çin'deki bilim adamları, kornea stromasında HSV-1'i tedavi etmek için kullanılabilecek bir CRISPR-Cas9 genom düzenleme yaklaşımını tanımladılar : hedef dışı düzenlemelere neden olmadan geçici düzenleme için tasarlanmış lentivirüslerin etkilenen anatomik bölgelere enjeksiyonu .
Herpes simpleks farmasötik ilaçlar
Nispeten yeni araştırma durumuna genel bir bakış sağlayan bir araştırma makalesi bu sayfada bulunabilir .
Farmasötik ilaçlar
Docosanol , oral kabarcıkların ortaya çıkma süresini azaltmak için FDA tarafından onaylanmış topikal bir kremdir.
Onlarca yıl önce nükleosid analoglarının piyasaya sürülmesinden bu yana, herpes simpleks virüsü (HSV) enfeksiyonlarının tedavisi, ilgili ön ilaçlarının (Aciclovir, Famciclovir, Valacilovir..) geliştirilmesi dışında pek bir yenilik görmedi. Bu ilaçların zayıf biyoyararlanımı veya sınırlı etkinliği gibi dezavantajlar, herpes simpleks hastalığına karşı yeni farmasötik ilaçların daha fazla araştırılmasını gerektirir. HSV'nin Helikaz primaz kompleksinin inhibitörleri , herpes virüsü hastalığının tedavisine yönelik çok yenilikçi bir yaklaşımı temsil eder.
| Farmasötik İlaç | Şirket | Baş araştırmacı | Tip | Durum | |
|---|---|---|---|---|---|
| asiklovir | patentlerin süresi doldu | Schaeffer & B. Elion | nükleik asit analogu | Üretimde | |
| valasiklovir | patentlerin süresi doldu | ? | nükleik asit analogu | Üretimde | |
| famsiklovir | patentlerin süresi doldu | ? | nükleik asit analogu | Üretimde | |
| Pritelivir | AICuris | ? | sarmal primaz inhibitörü | Faz III | |
| Amenamevir | Astellas İlaç A.Ş. | Kiyomitsu Katsumata | sarmal primaz inhibitörü | Üretimde | |
| BX795 | ? | Deepak Şukla | kinaz inhibitörü | klinik öncesi | |
| SADBE | Squarex, LLC | Hugh McTavish, Doktora, JD | Topikal çözüm; immünolojik adjuvan | Aşama II | |
Kayda değer ilerleme
Araştırmacılar, HSV-1'deki temel genlerin mRNA'sını hedef alan ve parçalayan bir Çekiç başlı ribozim yaptılar . UL20 geninin mRNA'sını hedefleyen çekiç başı, tavşanlarda HSV-1 oküler enfeksiyon seviyesini büyük ölçüde azalttı ve in vivo viral verimi düşürdü. Gen hedefleme yaklaşımı, herpes simpleks virüsünün suşlarını inhibe etmek için özel olarak tasarlanmış bir RNA enzimi kullanır. Enzim, enfekte bir hücrede viral partiküllerin olgunlaşması ve salınmasıyla ilgili bir proteinin üretilmesinden sorumlu bir geni devre dışı bırakır. Teknik, fareler ve tavşanlarla yapılan deneylerde etkili görünüyor, ancak uçuk bulaşmış kişilerde denenmeden önce daha fazla araştırma yapılması gerekiyor.
2016 yılında araştırmacılar, CRISPR /Cas olarak bilinen genom düzenleme teknolojisinin , birden fazla herpes virüsü türünde viral replikasyonu sınırlamak için kullanılabileceğini, hatta bazı durumlarda enfeksiyonu tamamen ortadan kaldırabileceğini gösterdi. Araştırmacılar, üç farklı herpes virüsü suşunu test etti: Epstein-Barr virüsü , mononükleozun ve bazı kanserlerin nedeni ; sırasıyla uçuklara ve genital uçuklara neden olan herpes simpleks virüsleri (HSV-1) ve (HSV-2); ve doğuştan uçuklara neden olan insan sitomegalovirüsü . Sonuçlar, CRISPR'nin virüsün üç türünde de replikasyonu ortadan kaldırmak için kullanılabileceğini, ancak teknolojinin şimdiye kadar yalnızca Epstein-Barr virüsünü fiilen ortadan kaldırmada başarılı olduğunu gösterdi. Yazarlar bunun, Epstein-Barr virüs genomunun, CRISPR tarafından kolayca erişilebilen bölünen hücrelerde bulunmasından kaynaklanabileceğini düşünüyor. Nispeten, CRISPR tarafından hedeflenen HSV-1 genomu, kapalı, kopyalanmayan nöronlarda bulunur ve bu da genoma ulaşmayı çok daha zor hale getirir.
HSV-1 varyantını ortadan kaldırmak için başka bir olasılık, Duke Üniversitesi'ndeki bir ekip tarafından takip ediliyor . Virüs kopyalarının normalde aktivite aşamalarını kademelendirmesi ve bazılarını her zaman bir yerde uykuda bırakması yerine, konaktaki virüsün tüm kopyalarının aynı anda gecikmeden aktif aşamaya nasıl geçirileceğini bularak, bunun düşünüldüğü düşünülüyor. bağışıklık sistemi, artık sinir hücrelerinde saklanamadıkları için tüm enfekte hücre popülasyonunu öldürebilir. Bu, özellikle yaygın enfeksiyonları olan hastalar için potansiyel olarak riskli bir yaklaşımdır, çünkü immün yanıttan önemli doku hasarı olasılığı vardır. Antagomir adı verilen bir ilaç sınıfı, yeniden aktivasyonu tetikleyebilir. Bunlar, hedef genetik materyallerini, yani herpes mikroRNA'larını yansıtmak için yapılabilen, kimyasal olarak tasarlanmış oligonükleotitler veya kısa RNA segmentleridir. MikroRNA'yı bağlayacak ve böylece 'sessizleştirecek', böylece virüsü konakçılarında gizli kalamaz hale getirecek şekilde tasarlanabilirler. Profesör Cullen, işi HSV-1'i gecikmeye bastırmak olan mikroRNA'yı bloke etmek için bir ilacın geliştirilebileceğine inanıyor.
Herpes, habis tümörlerin tedavisine yardımcı olma yeteneğini belirlemek için HeLa hücreleriyle yapılan araştırmalarda kullanılmıştır . Sitotoksik bir yaklaşımla intihar gen transferi kullanılarak yürütülen bir çalışma, kötü huylu tümörleri yok etmenin bir yolunu inceledi. Gen tedavisi, gen ekspresyonundan bağımsız olarak tümör hücrelerini doğrudan veya dolaylı olarak öldüren sitotoksik genlere dayanır. Bu durumda çalışma, sitotoksik gen olarak Herpes simpleks virüsü tip I timidin kinazın (HSVtk) transferini kullanır. Hela hücreleri bu çalışmalarda kullanıldı çünkü boşluk bağlantılarıyla iletişim kurma yetenekleri çok azdı . İlgili Hela hücreleri, tek katmanlı bir kültürde büyütüldü ve daha sonra HSV virüsü ile enfekte edildi. Normal ökaryotik mRNA ile özellikleri paylaştığı bilindiği için HSV mRNA seçilmiştir.
HSVtk ekspresyonu , ilaç nükleozid analoglarının fosforilasyonu ile sonuçlanır ; bu durumda, sitomegalovirüsleri tedavi etmek ve önlemek için kullanılan bir antiviral ilaç olan gansiklovir ilacı, onu nükleozid analog trifosfatlara dönüştürür. Gransiklovir, HSV-tk yoluyla fosforile edildikten sonra, kanser hücreleri çoğalırken DNA zincirlerini içerir. Gansiklovirden gelen nükleotid, DNA polimerizasyonunu ve replikasyon sürecini engelleyen şeydir. Bu, hücrenin apoptoz yoluyla ölmesine neden olur .
Apoptoz, gen ekspresyonunu negatif olarak düzenleyen kodlayıcı olmayan küçük RNA'lar olan miRNA'ların yardımıyla düzenlenir. Bu miRNA'lar zamanlama, farklılaşma ve hücre ölümünü geliştirmede kritik bir rol oynar. Apoptoz üzerindeki miRNA'ların etkisi, hücre proliferasyonunun yanı sıra hücre transformasyonunu düzenleyerek kanser gelişimini etkilemiştir. Apoptozdan kaçınmak, kötü huylu tümörlerin başarısı için kritik öneme sahiptir ve miRNA'ların kanser gelişimini muhtemelen etkilemesinin bir yolu, apoptozu düzenlemektir. Bu iddiayı desteklemek için, tartışılan deney için Hela hücreleri kullanıldı.
Kullanılan sitotoksik ilaç, gansiklovir, apoptoz ile dönüştürülmüş hücreleri ve dönüştürülmemiş hücreleri hücresel boşluk bağlantısından yok etme yeteneğine sahiptir. Bu teknik, bilim adamlarına, bazı terapötik ajanların etkisinin, boşluklu hücreler arası iletişim (GJIC) veya hücre eşleşmesi yoluyla difüzyon yoluyla artırılabileceğini öne süren "seyirci etkisi" olarak bilinir . GJIC, doku homeostazının korunmasında önemli bir fonksiyondur ve ölen ve hayatta kalan hücrelerin dengesinde kritik bir faktördür.
Hela hücreleri HSV-tk geni ile transfekte edildiğinde ve daha sonra transfekte edilmemiş hücrelerle bir kültüre konduğunda, sadece HSV-tk ile transfekte edilmiş Hela hücreleri gransiklovir tarafından öldürülmüş ve viral olmayan hücreler zarar görmemiştir. Hela hücreleri, iyonların ve diğer moleküllerin komşu hücreler arasında hareket etmesine izin veren bir kanal sağlamak için boşluk bağlantı proteini connexin 43 (Cx43) için kodlama ile transfekte edildi . Hem HSV-tk'li hem de HSV-tk'siz Hela hücreleri yok edildi. Bu sonuç, HSV-tk gen terapisindeki seyirci etkisinin muhtemelen Cx aracılı GJIC'den kaynaklandığını belirtmek için gereken kanıtlara yol açmıştır.
Diğer araştırma
Amino asitler (Arginin, Lizin) - Uçuklar
1964'ten insan hücrelerinde herpes simpleks virüsünün amino asit gereksinimlerine ilişkin araştırma, "... arginin veya histidin eksikliğinin ve muhtemelen lizinin varlığının virüs sentezine belirgin bir şekilde müdahale edeceğini" gösterdi, ancak "hazır bir açıklamanın olmadığı sonucuna varıyor". Bu gözlemlerden herhangi biri için kullanılabilir".
Daha fazla tıbbi kanıt, "daha fazla arginin emmenin, vücudun arginin ve lizin adı verilen başka bir amino asit dengesini bozarak dolaylı olarak uçuklara neden olabileceğini" göstermektedir.
Daha ileri incelemeler, "lizinin herpes labialis için etkinliğinin tedaviden çok önlemede yatabileceği " sonucuna varmıştır . ve "salgınların ciddiyetini veya süresini azaltmak için lizin kullanımının" desteklenmediği, ancak daha fazla araştırmaya ihtiyaç duyulduğu.
Uçucu yağlar
HSV'nin birçok uçucu yağa ve bileşenlerine duyarlı olduğu bulunmuştur, ancak uçucu yağların kutanöz kullanımıyla ilgili endişeler, cilt ve mukoza zarı tahrişinin derecesidir.
daha fazla okuma
- Diefenbach, RJ ve Fraefel, C. (Ed.). (2019). Herpes simpleks virüsü: Yöntemler ve protokoller (2. baskı). New York, NY: Humana Basın.
- Merten, O.-W. ve Al-Rubeai, M. (Ed.). (2016). Gen tedavisi için viral vektörler: Yöntemler ve protokoller . New York, NY: Humana Basın.
- Mindel, A. (2011). Herpes Simpleks Virüsü . Londra, İngiltere: Springer.
- Brown, P. (1997). Herpes Simplex Virüs Protokolleri (1998. baskı; SM Brown & AR MacLean, Eds.). New York, NY: Humana Basın.
- Studahl, M., Cinque, P. ve Bergstrom, T. (Ed.). (2005). Herpes Simpleks Virüsleri . Boca Raton, FL: CRC Basın.