HIPK2 - HIPK2

HIPK2
tanımlayıcılar
takma adlar	HIPK2 , PRO0593, homeodomain etkileşimli protein kinaz 2
Harici kimlikler	OMIM : 606868 MGI : 1314872 HomoloGene : 68766 GeneCards : HIPK2
Gen konumu ( İnsan )
Chr.	Kromozom 7 (insan)
Son	139.777.998 baz puan
Gen konumu ( Fare )
Chr.	Kromozom 6 (fare)
Son	38.876.165 baz puan
Gen ontolojisi
moleküler fonksiyon	• nükleotid bağlanması ; • GO:0001105 transkripsiyon koaktivatör aktivitesi ; • SMAD bağlanması ; • transferaz aktivitesi ; • kinaz aktivitesi ; • viryon bağlanması ; • ATP bağlanması ; • GO:0001948 protein bağlanması ; • protein kinaz aktivitesi ; • GO:0001106 transkripsiyon koruyucu aktivite ; • protein serin/treonin kinaz aktivitesi;
Hücresel bileşen	• sitoplazma ; • PML gövdesi ; • RNA polimeraz II transkripsiyon düzenleyici kompleksi ; • nükleer gövde ; • çekirdek ; • nükleoplazma;
biyolojik süreç	• ön/arka model spesifikasyonu ; • düzleştirilmiş sinyal yolu ; • hücre döngüsünün düzenlenmesi ; • dönüştürücü büyüme faktörü beta reseptörü sinyal yolu ; • DNA bağlanmasının pozitif düzenlenmesi ; • içsel apoptotik sinyal yolu ; • transkripsiyon, DNA şablonlu ; • kamera tipi gözde lens indüksiyonu ; • peptidil -serin fosforilasyonu ; • embriyonik kamera tipi göz morfogenezi ; • peptidil-treonin fosforilasyonu ; • göz gelişimi ; • transforme edici büyüme faktörü beta reseptör sinyal yolunun pozitif regülasyonu ; • DNA-bağlayıcı transkripsiyon faktörü aktivitesinin pozitif regülasyonu ; • DNA hasar yanıtı, p53 sınıfı aracı ile sinyal transdüksiyonu p21 sınıfı aracının transkripsiyonu ile sonuçlanır ; • gönüllü kas-iskelet hareketi ; • SMAD protein sinyal iletimi ; • p53 sınıfı aracı tarafından DNA hasarına yanıt olarak içsel apoptotik sinyal yolu ; • yetişkin yürüme davranışı ; • apoptotik süreç ; • yetişkin hareket davranışı ; • protein fosforilasyonu ; • transkripsiyonun negatif düzenlenmesi RNA polimeraz II tarafından ; • iris morfogenezi ; • hücre popülasyonu proliferasyonunun pozitif regülasyonu ; • transkripsiyonun pozitif regülasyonu, DNA-kalıplı ; • DNA hasar uyarısına hücresel yanıt ; • JNK kaskadının pozitif regülasyonu ; • PML vücut organizasyonu ; • nöron apoptotik sürecin negatif regülasyonu ; • pozitif regüle anjiyogenez ; • transkripsiyonun regülasyonu, DNA şablonlu ; • kamera tipi gözde embriyonik retina morfogenezi ; • konak işlemin virüsü tarafından modülasyon ; • retina tabakası oluşumu ; • RNA polimeraz II ile transkripsiyonun pozitif regülasyonu ; • nöron farklılaşması ; • protein bağlanmasının pozitif regülasyonu ; • hücresel hipoksiye yanıt ; • protein fosforilasyonunun pozitif regülasyonu ; • eritrosit farklılaşması ; • BMP sinyal yolağının negatif regülasyonu ; • fosforilasyon ; • p53 sınıfı mediatör tarafından sinyal transdüksiyonunun regülasyonu ; • RNA polimeraz II tarafından transkripsiyon ; • ubikuitine bağımlı protein katabolik prosesin negatif regülasyonu;
	Kaynaklar: Amigo / QuickGO
ortologlar
	28996
	15258
	ENSG00000064393
	ENSMUSG00000061436
	Q9H2X6
	Q9QZR5
	NM_001113239 ; NM_022740
	NM_001136065 ; NM_001294143 ; NM_001294144 ; NM_010433
	NP_001106710 ; NP_073577
	NP_001129537 ; NP_001281072 ; NP_001281073 ; NP_034563
	Vikiveri
İnsan Görüntüle/Düzenle	Fareyi Görüntüle/Düzenle

Homeodomain-etkileşimli protein kinaz 2 , insanlarda HIPK2 geni tarafından kodlanan bir enzimdir . HIPK2, bir Serin / Treonin Protein kinazı , özellikle de homeo alan transkripsiyon faktörleri ile etkileşime giren biri olarak kategorize edilebilir . DYRK kinazlar olarak bilinen bir protein kinaz ailesine aittir. Bu aile içinde HIPK2, HIPK1 ve HIPK3 dahil olmak üzere bir grup homeo alan etkileşimli protein kinaza (HIPK'ler) aittir . HIPK2 çok çeşitli türlerde bulunabilir ve gen ekspresyonu ve apoptozdaki işlevleri birkaç farklı mekanizma tarafından düzenlenir.

keşif

HIPK2, 1998'de HIPK 1 ve 3 ile aynı anda keşfedildi. HIPK'ler, eksprese edildiklerinde NK homeodomain ile ilgili transkripsiyon faktörleri ile etkileşime giren ürünler veren genleri tanımlamaya çalışan bir deney sırasında keşfedildi . HIPK'ler, İki hibrit tarama adı verilen bir teknik kullanılarak keşfedildi . İki melez tarama, homeo alan transkripsiyon faktörleriyle ilgili genleri bulmak için fare homeoproteini Nkx-1.2 ile embriyonik fare cDNA kitaplıklarının kullanıldığı cDNA klonlama ile bağlantılıdır . Araştırmacılar, protein diziliminde benzer olan, homeoprotein ile güçlü bir etkileşim ve protein kinazların karakteristik aktif bir bölgesini gösteren iki klon buldular . Bu özellikler "HIPK" adının ortaya çıkmasına neden oldu. 2000 yılında, HIPK2 geninin yerinin insan genomundaki Kromozom 7'nin (insan) uzun kolunda olduğu keşfedildi . Farelerde, HIPK2'nin Kromozom 6'da olduğu keşfedildi.

homoloji

HIPK2 dahil HIPK'lerin çok çeşitli türlerde evrimsel olarak korunmuş proteinler olduğunu gösteren kanıtlar vardır. İnsan dizisi, Caenorhabditis elegans genomundan bir diziyle yakın bir benzerliği paylaşır . HIPK'ler ayrıca mayada YAK1 ile yakın bir benzerliği paylaşır ve Dictyostelium'dan bir kinaz ile aynı ailedendir . Ayrıca, HIPK'ler, Drosophila'daki NK-1 ve NK-3 gibi diğer türlerden homeoproteinlerin yanı sıra farelerde Nkx-2.5 ile etkileşime girebilir. HIPK2, diğer birçok türde olduğu gibi köpeklerde , kedilerde , koyunlarda ve zebra balıklarında da bulunabilir .

yerelleştirme

Dokularda ifade

HIPK2 hemen hemen tüm doku tiplerinde eksprese edilir, ancak kalp, kas ve böbreklerde yüksek oranda eksprese edilir. HIPK2'nin beyin ve nöronal dokularda en yüksek seviyelerde ifade edildiği gösterilmiştir. Yetişkin dokularına ek olarak, HIPK2 ayrıca İnsan embriyosunun gelişiminde , özellikle retinada, kaslarda ve nöral dokularda geç eksprese edilir .

Hücre altı yerelleştirme

HIPK2, çekirdekte , nükleer benekler adı verilen yapılarda bulunur. Aynı zamanda çekirdekte bulunan yapılar olan PML gövdeleriyle de ilişkilidir. Ağırlıklı olarak çekirdekte bulunmasına rağmen, HIPK2 Sitoplazmik de olabilir .

Yapı

Gen

HIPK2 geni , tüm 59.1 Kilo-baz çifti dizisi içinde 13 ekzon ve 13 intron içerir . Diğer HIPK'lerle birlikte üç korunmuş dizi içerir: bir protein kinaz alanı, bir etkileşim alanı, bir PEST dizisi ve bir YH alanı. Alternatif ekleme , üç farklı haberci RNA üretir , bu da daha sonra üç Protein izoformunun üretilmesine yol açar .

Protein

HIPK2 proteini, 1198 amino asit uzunluğunda ve 130.97 kilodalton moleküler ağırlığa sahiptir . Proteinde en bol bulunan amino asitler, proteinlerin toplam amino asit sayısının yaklaşık yüzde 30'unu oluşturan serin, treonin ve alanindir. Proteinin doğal formundaki yapısı kararsızdır. Protein, işlevi, düzenlenmesi ve lokalizasyonu ile doğrudan ilgili olan birkaç bölgeden oluşur. Protein kinaz alanı 330 amino asit uzunluğundadır ve proteinin N-terminalinin yakınında bulunur . Kinaz alanına ek olarak, HIPK2 iki nükleer lokalizasyon sinyaline, bir SUMO etkileşim motifine, bir oto-inhibitör etki alanına, bir transkripsiyonel ortak bastırma alanına ve p53 için bir tane dahil olmak üzere çeşitli etkileşim alanlarına sahiptir . HIPK2'yi nükleer beneklere hedefleyen sinyaller olsa da, HIPK2'nin nükleer beneklerde kalmasına neden olan bir benek tutma dizisi de vardır. K1182 tortusunda bir ubiquitylation sitesi içeren oto-inhibitör alanı, C-terminalinde bulunur .

İşlev

HIPK2'nin iki ana işlevi vardır. NK homeodomain transkripsiyon faktörleri için bir ortak baskılayıcı görevi görür, DNA bağlanma afinitelerini ve transkripsiyon üzerindeki baskılayıcı etkilerini arttırır. HIPK2, homeobox genlerinin düzenlenmesine katkısıyla gen ekspresyonunun düzenlenmesine katılır . Bu genler, hedef genleri düzenlemek için hareket eden transkripsiyon faktörlerini kodlar. HIPK2 ayrıca sinyal iletiminde , özellikle programlanmış hücre ölümüne (apoptoz) yol açan yola da etki eder . HIPK2, ya p53 ile birlikte ya da ayrı bir mekanizma ile apoptozu teşvik edebilir. HIPK2 , p53'ün S 46 tortusunu fosforile ederek aktivasyonuna yol açar, bu da apoptozu indükleyen faktörlerin transkripsiyonuna yol açar . HIPK2 p53 fosforilasyonu, negatif bir düzenleyicisi olan bir birleşmenin oluşmasını önleyecek MDM2 p53 ve asetillenmesi için gerekli olan K de bir işlevsel olarak önemli bir değişiklik olarak hizmet eder p53 382 kalıntı,. p53 işlevi için p53'ün uygun şekilde katlanması esastır. p53'ün katlanması çinkonun varlığına bağlıdır ve HIPK2 çinko düzenlemesinde rol oynar. Sonuç olarak, HIPK2'nin yokluğu, p53'ün yanlış katlanmasına yol açar. HIPK2, CtBP 1 ve Mdm2 gibi p53'ün negatif düzenleyicilerini fosforile ederek p53 aktivitesini dolaylı olarak arttırır ve proteazom tarafından bozulmalarına yol açar . HIPK2 ayrıca hücresel yanıt düzenleme yeteneğine sahip , reaktif oksijen türlerinin her ikisinin de ifadesinin düzenlenmesi ile oksidan ve antioksidan gen.

Düzenleme

HIPK2, diğer proteinlerin yanı sıra hücresel koşullar ve translasyon sonrası modifikasyonlar tarafından düzenlenir.

Pozitif

DNA hasarı koşulları altında, HIPK2 stabilize edilir ve pozitif düzenlemeye tabidir. HIPK2'nin aktivitesi, kaspaz 6'nın etkisiyle arttırılır . Kaspaz 6, HIPK2'yi kalıntı D 916 ve D977'de parçalar. Sonuç olarak, oto-inhibitör etki alanı kaldırılır ve HIPK2'nin etkinliği artar. HIPK2 aktivitesi, kontrol noktası kinazlarının etkisiyle de arttırılabilir . Bu kinazlar, HIPK2 ile ilişkili ubikuitin ligazlarını fosforile eder ve bunların HIPK2'ye bağlanmasını önler. Sonuç olarak, ubikuitin proteazom yolu yoluyla HIPK2'nin bozunması engellenir. Oksidatif stres koşullarında HIPK2'nin toplanması asetilasyonu önler ve sonuç olarak apoptozu kolaylaştırma işlevini sürdürür. Ancak normal fizyolojik koşullar altında, HIPK2'nin p300 adı verilen bir protein tarafından asetilasyonu yine HIPK2'yi stabilize eder, ancak apoptozu indükleme yeteneğini arttırır. Fosforilasyon kalıntılarında HIPK2 arasında T 880 ve G bir kinaz ile veya otomatik fosforilasyon yoluyla 882, alınmasına yol açar PIN1 HIPK2 ve stabilizasyonu. Bu, HIPK2'nin artan apoptotik fonksiyonu ile sonuçlanır.

Olumsuz

Normal koşullar altında HIPK2 kararsızdır ve olumsuz düzenlemeye tabidir. HIPK2, ubikuitin ligazlarının HIPK2'ye bağlandığı, K1182 tortusunda poliübikleşmeye, proteazomda lokalizasyona ve ardından proteinin bozulmasına yol açan ubikuitin proteazom yolu tarafından düzenlemeye tabidir. protein bozulmasına yol açar. HIPK2'de bulunan PEST sekansı da protein bozulmasıyla bağlantılıdır. HIPK2 aktivitesi, onu sitoplazmaya geri taşıyan HMGA1 proteini tarafından da düzenlenebilir . Oksidatif stres koşullarında HIPK2'nin toplanması önerilmez ve asetilasyon teşvik edilir, bunun sonucunda stabilizasyonu ve apoptozu kolaylaştırma kabiliyetinin inhibisyonu sağlanır.

p53

p53 , hem pozitif hem de negatif mekanizmalar kullanarak HIPK2'yi düzenler. p53, kaspaz 6 geninin üçüncü intronuna bağlanır ve genin aktivasyonunu destekler. Kaspaz 6 sırayla HIPK2'yi etkinleştirir. Tersine, p53 down, ubiquitin ligaz mdm2'yi aktive ederek HIPK2'yi düzenler. mdm2 ve HIPK2'nin etkileşimi, HIPK2'nin yaygınlaşmasına ve nihai olarak bozulmasına yol açar.

mutasyonlar

Benek tutma dizisinde, her ikisi de yanlış anlamlı olan iki mutasyon keşfedilmiştir . Bunlardan biri R868W olarak adlandırılmıştır, yani vahşi tip amino asit dizisinin bir arginin kalıntısı içereceği kalıntı 868'de artık bir triptofan kalıntısı içerir . Diğer mutasyona N958I adı verildi, yani vahşi tip amino asit dizisinin bir asparagin kalıntısı içereceği kalıntı 958'de, şimdi bir izolösin kalıntısı içeriyor . R868W mutasyonu, sitozin ila timin noktası mutasyonunun bir sonucudur ve N985I mutasyonu, bir adenin ila timin noktası mutasyonunun sonucudur . R868W mutasyonu ekson 12'de ve N985I mutasyonu ekson 13'te bulundu. Bu mutasyonlar, daha az aktif olan ve nükleer beneklerde tiksindirici lokalizasyon gösteren HIPK2 formlarına yol açar. Benek tutma dizisi, bu dizinin silinmesi işlevi engellediğinden, transkripsiyon aktivasyonunda HIPK2 işlevi için gereklidir.

Etkileşimler

HIPK2, diğer birkaç proteinle etkileşime girer:

Klinik önemi

Uygun olmayan HIPK2 işlevi, benek tutma dizisindeki mutasyonlar yoluyla akut miyeloid lösemi , miyelodisplastik sendrom ve HIPK2'nin hiperdegradasyonu yoluyla Alzheimer hastalığı gibi hastalıkların patolojisine dahil edilmiştir. Doku ekspresyon paternleri ile uyumlu olarak, HIPK2 fonksiyonunun kaybı da böbrek fibrozu ve kardiyovasküler hastalık ile ilişkilendirilmiştir .

Referanslar

daha fazla okuma

Möller A, Schmitz ML (2004). "PML nükleer cisimlerinin korsanları olarak Virüsler". Archivum Immunologiae ve Therapiae Experimentalis . 51 (5): 295–300. PMID 14626429 .
Calzado MA, Renner F, Roscic A, Schmitz ML (Ocak 2007). "HIPK2: transkripsiyon makinesini ve hücre ölümünü düzenleyen çok yönlü bir santral" . Hücre Döngüsü . 6 (2): 139-43. doi : 10.4161/cc.6.2.3788 . PMID 17245128 .
Kim YH, Choi CY, Lee SJ, Conti MA, Kim Y (Ekim 1998). "Homeodomain-etkileşimli protein kinazlar, homeodomain transkripsiyon faktörleri için yeni bir ortak baskılayıcı ailesi" . Biyolojik Kimya Dergisi . 273 (40): 25875–9. doi : 10.1074/jbc.273.40.25875 . PMID 9748262 .
Kim YH, Choi CY, Kim Y (Ekim 1999). "Ubikuitin benzeri protein SUMO-1 tarafından homeodomain etkileşimli protein kinaz 2'nin (HIPK2) kovalent modifikasyonu" . Amerika Birleşik Devletleri Ulusal Bilimler Akademisi Bildirileri . 96 (22): 12350–5. Bibcode : 1999PNAS...9612350K . doi : 10.1073/pnas.96.22.12350 . PMC 22920 . PMID 10535925 .
Choi CY, Kim YH, Kwon HJ, Kim Y (Kasım 1999). "Homeodomain proteini NK-3, Groucho'yu ve transkripsiyonu bastırmak için bir histon deasetilaz kompleksini işe alır" . Biyolojik Kimya Dergisi . 274 (47): 33194–7. doi : 10.1074/jbc.274.47.33194 . PMID 10559189 .
Li X, Wang Y, Debatin KM, Hug H (Ekim 2000). "Serin/treonin kinaz HIPK2, TRADD ile etkileşime girer, ancak 293T hücrelerinde CD95 veya TNF-R1 ile etkileşime girmez". Biyokimyasal ve Biyofiziksel Araştırma İletişimi . 277 (2): 513–7. doi : 10.1006/bbrc.2000.3700 . PMID 11032752 .
Wang Y, Hofmann TG, Runkel L, Haaf T, Schaller H, Debatin K, Hug H (Mart 2001). "Protein kinaz HIPK2 için cDNA'ların izolasyonu ve karakterizasyonu". Biochimica et Biophysica Açta (BBA) - Gen Yapısı ve İfadesi . 1518 (1–2): 168–72. doi : 10.1016/S0167-4781(00)00308-0 . PMID 11267674 .
Missero C, Pirro MT, Simeone S, Pischetola M, Di Lauro R (Eylül 2001). "DNA glikosilaz T:G uyuşmazlığına özgü timin DNA glikosilaz, tiroid transkripsiyon faktörü-1 ile aktive edilmiş transkripsiyonu baskılar" . Biyolojik Kimya Dergisi . 276 (36): 33569-75. doi : 10.1074/jbc.M104963200 . PMID 11438542 .
Wang Y, Debatin KM, Hug H (2003). "HIPK2 aşırı ekspresyonu, Mdm2 protein seviyelerini azaltarak p53 proteininin stabilizasyonuna ve p53 transkripsiyonel aktivitesinin artmasına yol açar" . BMC Moleküler Biyoloji . 2 : 8. doi : 10.1186/1471-2199-2-8 . PMC 48146 . PMID 11532197 .
Pierantoni GM, Fedele M, Pentimalli F, Benvenuto G, Pero R, Viglietto G, Santoro M, Chiariotti L, Fusco A (Eylül 2001). "Yüksek hareketlilik grubu I (Y) proteinleri, hücre büyümesini engelleyen bir serin-treonin kinaz proteini olan HIPK2'yi bağlar" . onkogen . 20 (43): 6132–41. doi : 10.1038/sj.onc.1204635 . PMID 11593421 .
Hofmann TG, Möller A, Sirma H, Zentgraf H, Taya Y, Dröge W, Will H, Schmitz ML (Ocak 2002). "Homeodomain-etkileşimli protein kinaz-2 ile etkileşimi ile p53 aktivitesinin düzenlenmesi". Doğa Hücre Biyolojisi . 4 (1): 1–10. doi : 10.1038/ncb715 . PMID 11740489 . S2CID 37789883 .
D'Orazi G, Cecchinelli B, Bruno T, Manni I, Higashimoto Y, Saito S, Gostissa M, Coen S, Marchetti A, Del Sal G, Piaggio G, Fanciulli M, Appella E, Soddu S (Ocak 2002). "Ev alan-etkileşimli protein kinaz-2, Ser 46'da p53'ü fosforile eder ve apoptoza aracılık eder". Doğa Hücre Biyolojisi . 4 (1): 11–9. doi : 10.1038/ncb714 . PMID 11780126 . S2CID 2542537 .
Pierantoni GM, Bulfone A, Pentimalli F, Fedele M, Iuliano R, Santoro M, Chiariotti L, Ballabio A, Fusco A (Ocak 2002). "Homeodomain-etkileşimli protein kinaz 2 geni, embriyogenezde geç ve tercihen retina, kas ve sinir dokularında eksprese edilir". Biyokimyasal ve Biyofiziksel Araştırma İletişimi . 290 (3): 942–7. doi : 10.1006/bbrc.2001.6310 . PMID 11798164 .
Kim EJ, Park JS, Um SJ (Ağustos 2002). "P73 ile etkileşime giren HIPK2'nin tanımlanması ve karakterizasyonu ve p53 ailesinin in vivo modüle edici işlevleri" . Biyolojik Kimya Dergisi . 277 (35): 32020–8. doi : 10.1074/jbc.M200153200 . PMID 11925430 .
Wang Y, Marion Schneider E, Li X, Duttenhöfer I, Debatin K, Hug H (Eylül 2002). "RanBPM ile HIPK2 ortakları". Biyokimyasal ve Biyofiziksel Araştırma İletişimi . 297 (1): 148–53. doi : 10.1016/S0006-291X(02)02020-X . PMID 12220523 .
Tomasini R, Samir AA, Carrier A, Isnardon D, Cecchinelli B, Soddu S, Malissen B, Dagorn JC, Iovanna JL, Dusetti NJ (Eylül 2003). "TP53INP1'ler ve homeo alan etkileşimli protein kinaz-2 (HIPK2), p53 aktivitesinin düzenlenmesinde ortaklardır" . Biyolojik Kimya Dergisi . 278 (39): 37722-9. doi : 10.1074/jbc.M301979200 . PMID 12851404 .
Harada J, Kokura K, Kanei-Ishii C, Nomura T, Khan MM, Kim Y, Ishii S (Ekim 2003). "Kemik morfogenetik protein kaynaklı transkripsiyonel aktivasyonun kayak aracılı inhibisyonu için ortak baskılayıcı homeo alan etkileşimli protein kinaz 2'nin gerekliliği" . Biyolojik Kimya Dergisi . 278 (40): 38998–9005. doi : 10.1074/jbc.M307112200 . PMID 12874272 .

Dış bağlantılar

https://www.proteinatlas.org/ENSG00000064393-HIPK2/tissue#gene_information
Bulunan tüm yapısal bilgi genel PDB için Uniprot : Q9H2X6 de (protein 2 kinaz homeodomain etkileşen) PDBe-KB .

Languages

In other projects