Galantamin - Galantamine
 | |
 | |
| Klinik veriler | |
|---|---|
| Ticari isimler | Razadyne, Reminyl, diğerleri |
| AHFS / Drugs.com | Monografi |
| MedlinePlus | a699058 |
| Lisans verileri | |
| Hamilelik kategorisi |
|
Yönetim yolları |
Ağızla |
| ATC kodu | |
| Hukuki durum | |
| Hukuki durum | |
| Farmakokinetik veriler | |
| biyoyararlanım | %80-100 |
| Protein bağlama | %18 |
| Metabolizma | Karaciğer kısmen CYP450 : CYP2D6 / 3A4 substratı |
| Eliminasyon yarı ömrü | 7 saat |
| Boşaltım | Böbrek (%95, %32'si değişmemiş), dışkı (%5) |
| tanımlayıcılar | |
| |
| CAS numarası | |
| PubChem Müşteri Kimliği | |
| IUPHAR/BPS | |
| İlaç Bankası | |
| Kimyasal Örümcek | |
| ÜNİİ | |
| fıçı | |
| chebi | |
| CHEMBL | |
| PDB ligandı | |
| CompTox Panosu ( EPA ) | |
| ECHA Bilgi Kartı |
100.118.289 
|
| Kimyasal ve fiziksel veriler | |
| formül | C 17 H 21 N O 3 |
| Molar kütle | 287.359 g·mol -1 |
| 3B model ( JSmol ) | |
| Erime noktası | 126,5 °C (259,7 °F) |
| |
| |
| (Doğrulayın) | |
Galantamin ( Razadyne ve GalantaMind™ markası altında satılır ), hafif ila orta dereceli Alzheimer hastalığında ve diğer çeşitli hafıza bozukluklarında bilişsel gerilemenin tedavisinde kullanılır . Galanthus nivalis (Ortak kardelen), Galanthus caucasicus (Kafkas kardelen ), Galanthus woronowii ( Voronov'un kardelen) ve Amaryllidaceae familyasının Narcissus ( nergis ) gibi diğer bazı üyelerinin soğan ve çiçeklerinden izole edilmiş bir alkaloiddir . , göl soğanı (kar tanesi) ve Lycoris dahil Lycoris radiata (zambak kırmızı örümcek). Sentetik olarak da üretilebilir .
Modern tıpta kullanım çalışmaları 1950'lerde Sovyetler Birliği'nde başladı . Galantamin ilk kez 1956 yılında Bulgar kimyager D. Paskov ve ekibi tarafından Galanthus nivalis (ortak kardelen) soğanlarından izole edildi. Aktif bileşen, özellikle asetilkolinesteraz (AChE) ile ilgili olarak ekstrakte edildi, tanımlandı ve incelendi. - engelleyici özellikler. İlk endüstriyel süreç 1959'da geliştirildi. Ancak, tam ölçekli sentezin ölçeklendirildiği ve optimize edildiği 1990'lara kadar değildi.
Alkaloid botanik bir kaynaktan izole edildiğinden, içeriği yalnızca %0,1 civarındaydı ve bu da verimin de son derece düşük olmasına neden oldu - tek hanelerde.
Mitolojide kullanır
In Homer 'in Odyssey tanrısı Hermes ODYSSEUS Hermes iddialar büyücü için Odysseus bağışıklık yapacak 'moly' olarak adlandırılan 'kara kökü, ancak milklike çiçek', bir ot verir Circe ler ilaçlar'. Moly'nin bir galantamin kaynağı olan kardelen Galanthus nivalis olduğuna inanılmaktadır . Yunan doktor ve bitki uzmanı Dioscorides tarafından verilen moli tanımları, moly'nin Galanthus nivalis olarak kimliğini desteklemektedir . Circe'nin kullandığı ilaçların , hafıza kaybına ve deliryuma neden olan Datura stramonium'dan (jimsonweed olarak da bilinir) bir özü olduğu öne sürülmüştür . Gibi bu bir panzehir olarak kardelen kullanımı için bir temel verecekti dozdaki olan antikolinerjik Galantamin bir iken, asetilkolinesteraz inhibitörü.
Tıbbi kullanımlar
| kullanır | |
|---|---|
| tedavisi demans neden olduğu Alzheimer hastalığı | |
| kim alabilir | |
| Mini mental durum muayenesinin gösterdiği gibi hafif ila orta derecede Alzheimer hastalığı olan yetişkinler | |
| Önlemler | |
| |
| Diğer seçenekler | |
|
Galantamin, hafif ila orta derecede vasküler demans ve Alzheimer tedavisi için endikedir . Amerika Birleşik Devletleri'nde, Gıda ve İlaç İdaresi tarafından hafif ila orta derecede demansın tedavisi için güvenli ve etkili olduğu onaylanmıştır . Diğer kolinesteraz inhibitörlerinde olduğu gibi, galantamin hafif bilişsel bozukluğun tedavisinde etkili olmayabilir.
FDA, galantaminin reçeteli ilaç ve OTC diyet takviyesi olarak ikili statüye sahip olduğunu düşünmektedir.
Alzheimer hastalığı
Alzheimer hastalığı, kolinerjik fonksiyonun bozulması ile karakterizedir . Bir hipotez, bu bozukluğun hastalığın neden olduğu bilişsel eksikliklere katkıda bulunduğudur. Bu hipotez, Alzheimer tedavisinde kolinerjik güçlendirici olarak galantaminin kullanılmasının temelini oluşturur. Galantamin, asetilkolini hidrolize eden bir enzim olan asetilkolinesterazı inhibe eder . Asetilkolinesteraz inhibisyonunun bir sonucu olarak, galantamin, sinaptik iletim için asetilkolinin kullanılabilirliğini arttırır. Ek olarak, galantamin , konformasyonel bir değişikliğe neden olan nikotinik reseptörlerin allosterik bölgelerine bağlanır . Bu allosterik modülasyon, nikotinik reseptörün asetilkoline tepkisini arttırır. Presinaptik nikotinik reseptörlerin aktivasyonu, asetilkolin salınımını artırarak, asetilkolinin kullanılabilirliğini daha da artırır. Galantaminin asetilkolinesteraz ve allosterik nikotinik modülasyonun yarışmalı inhibisyonu, ikili bir etki mekanizması olarak hizmet eder.
Bulantı ve kusma gibi galantamin ile ilişkili olumsuz yan etkilerin yaygınlığını azaltmak için bir doz yükseltme şeması kullanılabilir. Galantaminin kullanıldığı ülkelerde bir doz yükseltme şemasının kullanımı iyi kabul görmüştür. Alzheimer tedavisi için bir doz yükseltme şeması, günde iki kez (8 mg/gün) verilen 4 mg galantamin tabletlerinin önerilen bir başlangıç dozajını içerir. Minimum 4 hafta sonra, dozaj günde iki kez (16 mg/gün) verilen 8 mg'a yükseltilebilir. 16 mg/gün dozunda minimum 4 hafta sonra, tedavi günde iki kez (24 mg/gün) verilen 12 mg'a yükseltilebilir. Doz artışları, önceki dozajın tolere edilebilirliğinin yanı sıra klinik yararın değerlendirilmesine dayanmaktadır. Tedaviye üç günden fazla ara verilirse, süreç genellikle başlangıç dozundan başlayarak ve mevcut doza yükseltilerek yeniden başlatılır. 16-24 mg/gün arasında bir dozajın optimal dozaj olduğu bulunmuştur.
Mevcut formlar
Ürün sadece günde iki kez tabletlerde, günde bir kez uzatılmış salımlı kapsüllerde ve oral solüsyonda reçete şeklinde sağlanır.
Yan etkiler
Galantaminin yan etki profili, diğer kolinesteraz inhibitörlerininkine benzerdi , gastrointestinal semptomlar en belirgin ve en yaygın olarak gözlendi. Bir çalışma, plasebo grubunun aksine, galantamin ile tedavi edilen mide bulantısı ve kusma yaşayan hastaların daha yüksek oranlarını bildirmektedir. Doz yükseltme tedavisi kullanan başka bir çalışma, uygulanan dozajdaki her artıştan hemen sonra bulantı vakalarının başlangıç seviyelerine düşeceğini bulmuştur. Pratikte, diğer bazı kolinesteraz inhibitörleri daha iyi tolere edilebilir; bununla birlikte, üç aydan fazla süren dikkatli ve kademeli bir titrasyon, eşdeğer uzun vadeli tolere edilebilirliğe yol açabilir.
ABD Gıda ve İlaç Dairesi (FDA) ve uluslararası sağlık yetkilileri, hafif bilişsel bozukluk (MCI) tedavisi sırasında iki çalışmadan elde edilen verilere dayanarak bir galantamin uyarısı yayınladı ; ilaçla tedavi edilen hastalarda daha yüksek ölüm oranları görüldü. Bununla birlikte, Alzheimer hastalarında mortaliteyi azalttı. 27 Nisan 2006'da FDA , özellikle yatkın kişilerde bradikardi (yavaş istirahat kalp hızı) ve bazen atriyoventriküler blok riskine karşı uyarı veren tüm galantamin preparatları (sıvı, normal tabletler ve uzatılmış salımlı tabletler) ile ilgili etiketleme değişikliklerini onayladı . Aynı zamanda, senkop (bayılma) riski plaseboya göre artmış görünüyor. "Rastgele kontrollü çalışmalarda, bradikardi galantamin ile tedavi edilen hastalarda plasebo ile tedavi edilen hastalardan daha sık rapor edildi, ancak nadiren şiddetliydi ve nadiren tedavinin kesilmesine neden oldu" Bu yan etkiler Alzheimer Hastalığı ile ilgili çalışmalarda rapor edilmemiştir.
Farmakoloji
Galantamin'in kimyasal yapısı bir üçüncül amin içerir. Nötr bir pH'ta, bu üçüncül amin genellikle bir hidrojene bağlanır ve çoğunlukla bir amonyum iyonu olarak görünür.
Galantamin kuvvetli bir allosterik güçlendirici ligandı İnsan nikotinik asetilkolin reseptörleri (nAChR'ler) α 4 β 2 , α 3 β 4 ve α 6 β 4 ve tavuk / fare nAChR'ler a 7 / 5-HT 3 beynin belirli alanlarda. nAChR'lerin allosterik bölgesine bağlanarak, reseptörlerin asetilkolin tepkisini artıran bir konformasyonel değişiklik meydana gelir. Kolinerjik nöronlar üzerindeki nikotinik kolinerjik reseptörlerin bu modülasyonu, salınan asetilkolin miktarında bir artışa neden olur. Ancak son yıllarda yapılan çalışmalar, insan nAChR'ler de Galantamin işlevsel hareket etmediğini göstermektedir a 4 β 2 veya a 7 , bir pozitif allosterik modülatörü olarak.
Galantamin ayrıca vücudun tüm bölgelerinde zayıf bir rekabetçi ve geri dönüşümlü kolinesteraz inhibitörü olarak çalışır . Asetilkolinesterazı inhibe ederek , beynin belirli bölümlerinde asetilkolinin konsantrasyonunu ve dolayısıyla etkisini arttırır . Galantaminin nAChR'ler üzerindeki etkileri ve tamamlayıcı asetilkolinesteraz inhibisyonu, ikili bir etki mekanizması oluşturur. Bu eylemin Alzheimer'ın bazı semptomlarını hafifletebileceği varsayılmaktadır.
Galantamin saf haliyle beyaz bir tozdur. Galantamin kompleksinin atomik çözünürlük 3D yapısı ve hedefi asetilkolinesteraz, 1999'da X-ışını kristalografisi ile belirlendi (PDB kodu: 1DX6 ; bkz. kompleks ). Galantaminin altta yatan demans sürecinin gidişatını değiştirdiğine dair bir kanıt yoktur.
farmakokinetik
Galantamin emilimi hızlı ve eksiksizdir ve lineer farmakokinetik gösterir. %80 ila %100 arasında mutlak oral biyoyararlanımı ile iyi emilir . Yedi saatlik bir terminal eliminasyon yarı ömrüne sahiptir. Asetilkolinesterazın inhibe edilmesinin zirve etkisi, bazı sağlıklı gönüllülerde 8 mg'lık tek bir oral dozdan yaklaşık bir saat sonra elde edilmiştir.
Besinlerin birlikte uygulanması, galantamin emilim hızını geciktirir, ancak emilim derecesini etkilemez.
Galantaminin plazma proteinlerine bağlanması , nispeten düşük olan yaklaşık %18'dir.
Metabolizma
Bir galantamin dozunun yaklaşık %75'i karaciğerde metabolize edilir. In vitro çalışmalar, Hepatik CYP2D6 ve CYP3A4'ün galantamin metabolizmasına dahil olduğunu göstermiştir . İntravenöz veya oral uygulamadan sonraki 24 saat içinde, bir galantamin dozunun yaklaşık %20'si reaksiyona girmeden idrarla atılacaktır.
İnsanlarda, galantamin için birkaç metabolik yol mevcuttur. Bu yollar, bir dizi farklı metabolitin oluşumuna yol açar. Oluşabilecek metabolitlerden biri, galantaminin glukuronidasyonu yoluyla oluşturulabilir . Ek olarak, galantamin nitrojen atomunda oksidasyon veya demetilasyona uğrayarak diğer iki olası metaboliti oluşturabilir. Galantamin, oksijen atomunda demetilasyona uğrayabilir ve daha sonra glukuronidasyona veya sülfat konjugasyonuna girebilen bir ara ürün oluşturabilir. Son olarak, galantamin oksitlenebilir ve daha sonra nitrojen atomunda nihai olarak demetilasyona veya oksidasyona veya oksijen atomunda demetilasyona ve ardından glukuronidasyona uğramadan önce indirgenebilir.
Günde bir kez formülasyon olan Razadyne ER için, CYP2D6 zayıf metabolize ediciler, hızlı metabolize edicilere göre yaklaşık %50 daha yüksek ilaç maruziyetine sahipti. Nüfusun yaklaşık %7'si bu genetik mutasyona sahiptir; bununla birlikte, ilaç bireysel olarak tolere edilebilirliğe göre titre edildiğinden, bu popülasyon için spesifik bir doz ayarlaması gerekli değildir.
İlaç etkileşimleri
Galantamin, CYP2D6 ve CYP3A4 tarafından metabolize edildiğinden, bu izoenzimlerden herhangi birinin inhibe edilmesi , galantaminin kolinerjik etkilerini artıracaktır. Bu enzimlerin inhibe edilmesi olumsuz etkilere neden olabilir. Bir CYP2D6 inhibitörü olan paroksetinin , galantaminin biyoyararlanımını %40 oranında arttırdığı bulundu . CYP3A4 inhibitörleri ketokonazol ve eritromisin , galantaminin biyoyararlanımını sırasıyla %30 ve %12 artırmıştır .
sentez
Galantamin doğal kaynaklardan üretilir, ancak aynı zamanda birçok endüstriyel senteze sahiptir. Janssen, Ortho-McNeil Pharmaceutical, Sanochemia Pharmazeutika, Shire ve Takeda Pharmaceutical Company gibi şirketler Galantamin sentezlemek için endüstriyel süreçlere sahiptir.
Araştırma
Organofosfat zehirlenmesi
Organofosfatların toksisitesi , asetilkolinesterazın geri dönüşümsüz inhibitörleri olarak hareketlerinden kaynaklanmaktadır. Asetilkolinesterazın inhibe edilmesi, enzim artık yıkımını katalize etmek için mevcut olmadığı için asetilkolinde bir artışa neden olur. Periferik sinir sisteminde asetilkolin birikimi, muskarinik reseptörlerin aşırı uyarılmasına ve ardından nikotinik reseptörlerin duyarsızlaşmasına neden olabilir. Bu, ciddi iskelet kası fasikülasyonlarına (istemsiz kasılmalar) yol açar. Merkezi sinir sistemi üzerindeki etkileri arasında kaygı , huzursuzluk, kafa karışıklığı , ataksi , titreme , nöbet , kardiyorespiratuar felç ve koma yer alır . Tersinir bir asetilkolinesteraz inhibitörü olarak galantamin, geri dönüşümsüz asetilkolinesteraz inhibisyonunu önleyerek etkili bir organofosfat zehirlenmesi tedavisi olarak hizmet etme potansiyeline sahiptir. Ek olarak, galantamin, onu bir panzehir olarak daha da arzu edilir hale getirebilecek antikonvülsan özelliklere sahiptir.
Kısmen ABD Ordusu tarafından desteklenen araştırmalar , organofosfat zehirlenmesinin tedavisi için galantamin ve/veya türevlerinin kullanımı için bir ABD patent başvurusuna yol açmıştır . Patent başvurusunda galantaminin kullanım endikasyonları ile zehirlenmesi sinir ajanları "da dahil olmak üzere ancak bunlarla sınırlı değildir soman , sarin ve VX , tabun ve Novichok maddeler ". Galantamin, iyi bilinen sinir ajanı antidot atropin ile birlikte kullanım için patent başvurusunda belirtilen araştırmada incelenmiştir . Araştırmacılara göre, 6 mg/kg veya daha yüksek bir miktarda galantamin ve atropin arasında beklenmeyen bir sinerjistik etkileşim meydana geldi. Galantamin dozunun 5 mg/kg'dan 8 mg/kg'a yükseltilmesi, deney hayvanlarını somanın toksisitesinden korumak için gereken atropin dozunu, deney hayvanlarının yarısını öldürmek için genellikle gereken dozun 1.5 katı dozlarda azaltmıştır.
Otizm
Otistik çocuklara risperidona ek olarak verilen galantaminin , sinirlilik, uyuşukluk ve sosyal geri çekilme gibi bazı otizm semptomlarını iyileştirdiği gösterilmiştir. Ayrıca kolinerjik ve nikotinik reseptörlerin dikkat süreçlerinde rol oynadığına inanılmaktadır. Bazı araştırmalar, kolinerjik ve nikotinik tedavilerin otistik çocuklarda dikkati geliştirdiğini kaydetti. Bu nedenle, galantaminin ikili etki mekanizmasının otistik çocukların ve ergenlerin tedavisinde benzer bir etkiye sahip olabileceği varsayılmaktadır.
Anestezi
Galantamin, anestezik ketamin ve diazepamın yan etkilerini azaltmada sınırlı bir kullanıma sahip olabilir . Bir çalışmada, bir kontrol grubuna ketamin ve diazepam verildi ve anestezi ve ameliyat uygulandı . Deney grubuna ketamin , diazepam ve nivalin (etkin bileşeni galantamin olan) verildi. Ameliyattan 5, 10, 15, 30 ve 60 dakika sonra iki grubun uyuşukluk ve oryantasyon bozukluğu derecesi değerlendirildi. Nivalin alan grubun ameliyattan 5, 10 ve 15 dakika sonra daha uyanık olduğu görüldü.
Berrak rüya
FDA tarafından onaylanmamasına rağmen, lusid rüyayı tetiklediği iddia edilen yeteneği nedeniyle galantaminin eğlence amaçlı kullanımına ilgi vardır . Yazarlarının Lucidity Enstitüsü ile mali bağları olması dikkate değer olmasına rağmen, bir çalışma bu uygulama için bazı sınırlı kanıtlar sağlamıştır .
Ayrıca bakınız
Referanslar
Dış bağlantılar
- "Galantamin" . İlaç Bilgi Portalı . ABD Ulusal Tıp Kütüphanesi.