GSK-3 - GSK-3

glikojen sentaz kinaz 3 beta
Fosfoaminofosfonik asit-adenilat estere (küreler) bağlı insan GSK-3β'nin (gökkuşağı renkli, N-ucu = mavi, C-ucu = kırmızı) kristalografik yapısı .
tanımlayıcılar
Sembol	GSK3B
NCBI geni	2932
HGNC	4617
OMIM	605004
PDB	1Ç3W Daha fazla yapı
Referans Sırası	NM_002093
UniProt	P49841
Diğer veri
EC numarası	2.7.11.26
yer	Chr. 3 q13.33
Aramak Yapılar İsviçre modeli Etki Alanları InterPro

Glikojen sentaz kinaz 3 ( GSK-3 ), fosfat moleküllerinin serin ve treonin amino asit kalıntılarına eklenmesine aracılık eden bir serin/treonin protein kinazdır . İlk olarak 1980 yılında adaşı olan glikojen sentaz (GS) için düzenleyici bir kinaz olarak keşfedilen GSK-3, o zamandan beri çeşitli farklı yollarda 100'den fazla farklı protein için bir protein kinaz olarak tanımlanmıştır . Memelilerde, insanlar da dahil olarak, GSK-3, iki bulunmaktadır izoformları iki tarafından kodlanan paralog genler, GSK-3a ( GSK3A ) ve GSK-3P ( GSK3B ). GSK-3, tip 2 diyabet , Alzheimer hastalığı , iltihaplanma , kanser ve bipolar bozukluk dahil olmak üzere bir dizi hastalıkla ilişkilendirildiği için birçok araştırmanın konusu olmuştur .

GSK-3, bir serin / treonin protein kinaz bu olduğu fosforile ya treonin veya serin ve bu fosforilasyon kontrolleri gibi biyolojik aktiviteleri, çeşitli glikojen metabolizması, hücre sinyal iletimi , hücre taşınması , ve diğerleri. GSK-3β tarafından GS inhibisyonu, artan kan şekeri veya hiperglisemi ile birlikte karaciğer ve kaslarda glikojen sentezinde bir azalmaya yol açar. Bu nedenle GSK-3β, diyabet , obezite , kanser ve Alzheimer hastalığı gibi birçok hastalığın patogenezi ve ilerlemesi ile ilişkilidir . Dinlenme hücrelerinde aktiftir ve insülin , endotelyal büyüme faktörü ve trombosit kaynaklı büyüme faktörü gibi çeşitli hormonlar tarafından inhibe edilir . İnsülin, sırasıyla GSK-3 izoformları α ve β'daki spesifik serin tortuları Ser21 ve Ser9'un fosforilasyonu ile onu inaktive eder. Fosfatidilinositol 3-kinaza bağımlı bir şekilde.

2019 itibariyle GSK-3, adlandırılmış ve tanınan tek glikojen sentaz kinaz türüdür . Gen sembolleri GSK1 ve GSK2 için tarafından geri çekilmiştir HUGO Gen Nomenklatür Komitesi bu "genler" için (HGNC) ve hiçbir yeni adlar ne de yerleri belirtilmiştir.

mekanizma

GSK-3'ün aktif sitesi. Mavi renkteki üç kalıntı, ligand tarafından gösterildiği gibi, substrat üzerindeki astar fosfatı bağlar. Kalıntılar D181, D200, K85 ve E97.

GSK-3 , hedef substratı üzerinde bir serin veya treonin kalıntısını fosforile ederek işlev görür . Aktif bölgeye bitişik pozitif yüklü bir cep, hedef fosforilasyon bölgesinin bir serin veya treonin dört tortusu C-terminaline bağlı bir "hazırlayıcı" fosfat grubunu bağlar. 181, 200, 97 ve 85. artıklardaki aktif bölge, ATP'nin terminal fosfatını bağlar ve onu substrat üzerindeki hedef konuma aktarır (bakınız şekil 1).

glikojen sentaz

Glikojen sentaz , glikojen sentezindensorumlu olanbir enzimdir . Glikoz 6-fosfat (G6P)tarafından aktive edilirve glikojen sentaz kinazlar ( GSK3 )tarafından inhibe edilir. Bu iki mekanizma glikojen metabolizmasında önemli bir rol oynar.

İşlev

Bir proteinin GSK-3 tarafından fosforilasyonu, genellikle, aşağı akış hedefinin aktivitesini inhibe eder. GSK-3, hücresel proliferasyon, migrasyon, glukoz regülasyonu ve apoptoz dahil olmak üzere bir dizi merkezi hücre içi sinyal yolunda aktiftir.

GSK-3 başlangıçta glikojen sentazın düzenlenmesine katılımı bağlamında keşfedildi . Kazein kinaz 2 (CK2) ile hazırlandıktan sonra , glikojen sentaz, aktivitesini azaltan üç C-terminal serin tortusu kümesinde fosforile olur. Glikojen sentazın düzenlenmesindeki rolüne ek olarak, GSK-3, insülin reseptörü IRS1'in fosforilasyonu ve glukoneojenik enzimler fosfoenolpiruvat karboksikinaz ve glukoz 6 fosfataz dahil olmak üzere glukoz homeostazının diğer yönleriyle ilişkilendirilmiştir . Bununla birlikte, bu yollar, GSK-3'ün yukarı regülasyonu olmadan inhibe edilebildiğinden, bu etkileşimler doğrulanmamıştır.

GSK-3'ün ayrıca bağışıklık ve göç süreçlerini düzenlediği gösterilmiştir. GSK-3, proinflamatuar sitokin ve interlökin üretimi dahil olmak üzere, doğuştan gelen bağışıklık tepkisinde bir dizi sinyal yolağına katılır. GSK3B'nin çeşitli protein kinazlar tarafından etkisizleştirilmesi, aynı zamanda, naif ve hafıza CD4+ T hücrelerinde sitokin üretimini ve proliferasyonunu indükleyerek adaptif bağışıklık tepkisini de etkiler. Enflamatuar tepkilerin ayrılmaz bir yönü olan hücresel göçte, büyüme konilerindeki lokal inhibisyonun hareketliliği desteklediği, hücresel GSK-3'ün global inhibisyonunun inhibe ettiği gösterildiğinden, GSK-3 inhibisyonunun çelişkili roller oynadığı rapor edilmiştir. Hücre yayılması ve göçü.

GSK-3 ayrıca hücre proliferasyonu ve apoptoz yollarına bütünsel olarak bağlıdır. GSK-3'ün Beta-katenin'i fosforile ettiği ve böylece onu yıkım için hedeflediği gösterilmiştir . Bu nedenle GSK-3, hücreye bölünme ve çoğalma sinyali veren kanonik Beta-katenin / Wnt yolunun bir parçasıdır . GSK-3 ayrıca apoptozu düzenleyen transkripsiyon faktörlerini fosforile ederek bir dizi apoptotik sinyal yolağına katılır . GSK-3, hem p53 gibi proapoptotik faktörleri aktive ederek hem de fosforilasyon yoluyla hayatta kalmayı teşvik eden faktörleri inaktive ederek apoptozu teşvik edebilir . GSK-3'ün apoptozu düzenlemedeki rolü tartışmalıdır, ancak bazı çalışmalar GSK-3β nakavt farelerin apoptoza aşırı duyarlı olduğunu ve embriyonik aşamada öldüğünü gösterirken, diğerleri GSK-3'ün aşırı ekspresyonunun apoptozu indükleyebileceğini göstermiştir. . Genel olarak, GSK-3 apoptozu hem teşvik ediyor hem de engelliyor gibi görünmektedir ve bu düzenleme spesifik moleküler ve hücresel bağlama bağlı olarak değişmektedir.

Düzenleme

Çok sayıda hücresel fonksiyondaki önemi nedeniyle, GSK-3 aktivitesi sıkı düzenlemelere tabidir.

GSK-3 fosforilasyonunun hızı ve etkinliği bir dizi faktör tarafından düzenlenir. Belirli GSK-3 kalıntılarının fosforilasyonu, substratı bağlama yeteneğini artırabilir veya azaltabilir. GSK-3β'de tirozin-216'da veya GSK-3α'da tirozin-279'da fosforilasyon, GSK-3'ün enzimatik aktivitesini arttırırken, GSK-3β'de serin-9 veya GSK-3α'da serin-21'in fosforilasyonu, aktif site kullanılabilirliğini önemli ölçüde azaltır ( bkz. Şekil 1). Ayrıca, GSK-3, bir substratı ilk olarak fosforile etmek için genellikle bir "priming kinase" gerektirmesi bakımından kinazlar arasında olağandışıdır. Fosforilasyonun hedef bölgesine dört amino asit C-terminalinde yer alan fosforile edilmiş bir serin veya treonin tortusu, substratın arginin ve lizin tortuları tarafından oluşturulan bir pozitif yük cebine bağlanmasına izin verir.

Kullanıldığı yola bağlı olarak GSK-3, hücresel lokalizasyon veya protein komplekslerinin oluşumu ile daha da düzenlenebilir. GSK-3'ün aktivitesi çekirdekte ve mitokondride kortikal nöronlardaki sitozolde olduğundan çok daha fazladır, GSK-3 tarafından Beta-katenin fosforilasyonuna her iki proteinin bir iskele proteini olan Axin'e bağlanması aracılık eder ve Beta'ya izin verir. -catenin GSK-3'ün aktif sitesine erişmek için.

hastalık alaka

Çok sayıda sinyal yolunda yer alması nedeniyle GSK-3, bir dizi yüksek profilli hastalık ile ilişkilendirilmiştir. GSK-3 inhibitörleri şu anda Alzheimer hastalığı , tip 2 diabetes mellitus (T2DM), bazı kanser türleri ve bipolar bozuklukta terapötik etkiler açısından test edilmektedir .

Bipolar bozukluk için tedavi olarak kullanılan lityumun GSK-3'ü seçici olarak inhibe ederek duygudurum düzenleyicisi olarak işlev gördüğü artık gösterilmiştir . GSK-3 inhibisyonunun ruh halini stabilize ettiği mekanizma bilinmemektedir, ancak GSK-3'ün inflamasyonu teşvik etme kabiliyetinin inhibisyonunun terapötik etkiye katkıda bulunduğundan şüphelenilmektedir. GSK-3'ün inhibisyonu, sirkadiyen saatte önemli bir rolü olan Rev-ErbA alfa transkripsiyonel baskılayıcıyı da dengesizleştirir. Sirkadiyen saatin unsurları, bipolar duygudurum bozukluğuna yatkınlıkla bağlantılı olabilir.

GSK-3 aktivitesi, Alzheimer hastalığının hem patolojik özellikleri, yani amiloid-β (Aβ) birikintilerinin birikmesi hem de nörofibriler yumakların oluşumu ile ilişkilendirilmiştir . GSK-3, doğrudan Ap üretimini teşvik etmek ve sürecine bağlı olduğu düşünülmektedir hiperfosforilasyon bir Tau proteinlerinin , potansiyel yumaklar için. GSK-3'ün Alzheimer hastalığını teşvik etmedeki bu rolleri nedeniyle, GSK-3 inhibitörleri Alzheimer hastaları üzerinde olumlu terapötik etkilere sahip olabilir ve şu anda testlerin erken aşamalarındadır.

Benzer bir şekilde, GSK-3'ün hedeflenen inhibisyonu, belirli kanser türleri üzerinde terapötik etkilere sahip olabilir. GSK-3'ün bazı durumlarda apoptozu desteklediği gösterilmiş olsa da , bazı kanserlerde tümör oluşumunda anahtar bir faktör olduğu da bildirilmiştir . Bu iddiayı destekleyen GSK-3 inhibitörlerinin, glioma ve pankreas kanseri hücrelerinde apoptozu indüklediği gösterilmiştir.

GSK-3 inhibitörleri, T2DM tedavisinde de umut vaat etmiştir. Diyabetik koşullar altında GSK-3 aktivitesi, farklı doku tipleri arasında kökten farklılık gösterebilse de, çalışmalar, rekabetçi GSK-3 inhibitörlerinin verilmesinin diyabetik farelerde glikoz toleransını artırabileceğini göstermiştir. GSK-3 inhibitörleri ayrıca akut iskemik inme sonrası hemorajik transformasyon üzerinde terapötik etkilere sahip olabilir. GSK-3, serin-332'nin fosforilasyonu yoluyla IRS1'i inhibe ederek, insülin reseptörünü IRS1'i etkinleştiremez hale getirerek ve ayrıca kanonik PI3K/Akt yolunu başlatarak insülin sinyal yolunu negatif olarak düzenleyebilir. GSK-3'ün inhibisyonunun diğer sinyalleşme rollerinde oynayabileceği rol henüz tam olarak anlaşılmamıştır.

GSK-3 inhibisyonu ayrıca Tbet transkripsiyon faktörü (Tbx21) transkripsiyonunda bir artışa ve T hücreleri üzerinde inhibitör ko-reseptör programlanmış hücre ölümü-1 (PD-1) transkripsiyonunun inhibisyonuna aracılık eder. GSK-3 inhibitörleri, immünoterapide in vivo CD8(+) OT-I CTL fonksiyonunu ve murin gama-herpes virüsü 68 ve lenfositik koriomenenjit klonu 13 ile viral enfeksiyonların temizlenmesini ve ayrıca anti-PD-1'i arttırdı.

inhibitörleri

Glikojen sentaz kinaz inhibitörleri farklı kemotiplerdir ve değişken etki mekanizmalarına sahiptir; bunlar olabilir katyonları , doğal kaynaklardan, sentetik ATP ve olmayan ATP rekabetçi inhibitörleri ve alt-tabaka rekabetçi önleyiciler arasından. GSK3, N-terminali ve C-terminali olan bi-lobar bir mimaridir, N-terminali ATP bağlanmasından sorumludur ve aktivasyon döngüsü olarak adlandırılan C-terminali kinaz aktivitesine aracılık eder, Tirozin, C-terminalinde bulunur ve bunun için gereklidir. tam GSK3 etkinliği.

GSK-3β inhibitörlerinin faydaları

Diyabette GSK-3β inhibitörleri iskelet kaslarında insülin duyarlılığını, glikojen sentezini ve glukoz metabolizmasını arttırır ve adipogenez sürecini etkileyerek obeziteyi azaltır . GSK-3β ayrıca kolorektal , yumurtalık ve prostat kanseri gibi çeşitli kanser türlerinde aşırı ifade edilir . GSK-3β inhibitörleri aynı zamanda tedavisinde yardımcı Alzheimer hastalığı , inme , ve duygudurum bozuklukları da dahil olmak üzere, iki kutuplu bozukluk .

Spesifik ajanlar

GSK-3 inhibitörleri şunları içerir:

Lityum

Bipolar bozukluğun tedavisinde kullanılan lityum, keşfedilen ilk doğal GSK-3 inhibitörüydü. Magnezyum iyonlarıyla rekabet ederek doğrudan ve serinin fosforilasyonu ve oto-regülasyonu yoluyla dolaylı olarak GSK-3'ü inhibe eder. Lityum, yağ hücrelerinde, deride ve kaslarda glikojen sentezinin uyarılması, glikoz alımının arttırılması ve GS aktivitesinin aktivasyonu dahil olmak üzere glikoz metabolizması üzerinde insülin benzeri etkilere sahip olduğu bulunmuştur. GSK-3'ün inhibisyonuna ek olarak, miyo-inositol-1-monofosfataz ve 1,6 bisfosfataz gibi glikoz metabolizmasının düzenlenmesinde yer alan diğer enzimleri de inhibe eder. Ayrıca Alzheimer ve epileptik nörodejenerasyon gibi diğer nörodejeneratif hastalıklarda terapötik fayda göstermiştir.

Naproksen ve Cromolyn

Naproksen, steroid olmayan bir anti-enflamatuar ilaçtır , kromolin ise mast hücre stabilizatörü olarak işlev gören bir anti-alerjik ajandır . Her iki ilaç da, glikojen sentaz kinaz-3β (GSK-3β) inhibisyonu nedeniyle hipoglisemik etkiye ek olarak antikanser etki göstermiştir.

Naproksen ve kromolin anti-GSK-3β hipotezini doğrulamak için, iki yapının GSK-3β bağlama cebine karşı kenetlenmesi ve bunların bilinen GSK-3β inhibitörü ARA014418 ile uyumlarının karşılaştırılması, serum glukozu, serum insülini, in vitro hipoglisemik etkilerini değerlendirmek için normal ve diyabetik aç hayvan modelleri için serum C-peptidi, ağırlık değişimi ve hepatik glikojen seviyeleri.

Naproksen ve kromolin, GSK-3β'nin bağlanma bölgesine başarılı bir şekilde yerleştirildi (her ikisi de bağlama cebine yerleştirildi). AR-A014418'e (bilinen inhibitör) benzer bağlanma etkileşim profilleri ile bağlama cebi içindeki anahtar amino asitlerle elektrostatik, hidrofobik ve hidrojen bağlama etkileşimleri sergilediler . Her iki ilaçtaki karboksilik asit gruplarının negatif yükleri, pozitif yüklü guanidin grubu Arg141 ile elektrostatik olarak etkileşime girer. Ayrıca, kromolin karboksilik asit grupları ile Lys183 ve Lys60'ın amonyum grupları arasındaki hidrojen bağı etkileşimleri, ayrıca naproksenin naftalin halka sisteminin Tyr134'ün fenolik halkası ile π-istiflenmesine ek olarak.

Naproksen ve kromolinin antidiyabetik etkileri: Normal hayvan modellerinde, her iki ilaç da kan glukoz seviyelerinde doza bağlı azalma ve glikojen seviyelerinde yükselme göstermiştir. Kronik tip II diyabetik modelde, glikoz seviyeleri de düşürüldü ve glikojen seviyesi ve insülin seviyeleri, plazma glikozunda bir azalma ile doza bağımlı bir şekilde yükseldi.

Naproksen ve kromolinin anti-obezite etkileri: Her iki ilaç da vücut ağırlığını, rezistin ve glukoz seviyelerini doza bağlı bir şekilde azalttıkları için önemli anti-obezite etkileri göstermiştir. Ayrıca adiponektin , insülin ve C-peptid düzeylerini doza bağlı bir şekilde yükselttikleri de bulundu .

Famotidin

Famotidin, gastrik asit sekresyonunu azaltan spesifik, uzun etkili bir H2 antagonistidir . Peptik ülser hastalığı, GÖRH ve Zollinger-Ellison sendromu gibi patolojik hipersekretuar durumların tedavisinde kullanılır. (14,15) H2-reseptör antagonistleri hormon metabolizmasını etkiler, ancak glukoz metabolizması üzerindeki etkileri tam olarak belirlenmemiştir. (16) Bir çalışma, famotidin için glikoz düşürücü bir etki ortaya çıkarmıştır. Son zamanlarda, GSK-3β aktif bölgesine famotidin bağlanmasını incelemek için bir ön siliko tarama testi olarak bir moleküler yerleştirme gerçekleştirildi.

Famotidin'in enzime bağlanması üzerine yapılan çalışma, famotidinin GSK-3β'nın bağlanma cebine kenetlenebileceğini ve GSK-3β bağlanma cebi içindeki kilit noktalarla önemli etkileşimler yaparak gösterilebileceğini göstermiştir. PRO-136 ve VAL -135 anahtar amino asitleri ile güçlü hidrojen bağı etkileşimleri ve LEU-188 ile potansiyel hidrofobik etkileşim, enzime bağlanan ligandda bulunanlara benzerdi (AR-A014418).

Ayrıca, famotidin, kompleksi stabilize eden etkileşimler, yani famotidin içindeki guanidin grubunun CYS-199'daki sülfahidril kısmı ile hidrojen bağı; ve ASP-200'deki karboksil grubu ile aynı guanidin grubu arasındaki elektrostatik etkileşimler, terminal NH2 grubu arasındaki hidrojen bağı, TYR-143'ün OH'si ve tiyoeterdeki kükürt atomunun ILE-62 ile hidrofobik etkileşimi. In vitro çalışmalar, famotidinin GSK-3β aktivitesini inhibe ettiğini ve doza bağlı bir şekilde karaciğer glikojen rezervlerini arttırdığını göstermiştir. En yüksek famotidin dozu (4.4 mg/kg) kullanımı ile karaciğer glikojen seviyesinde dört kat artış gözlendi. Ayrıca famotidinin sağlıklı bireylerde oral glukoz yüklemesinden 30 ve 60 dakika sonra serum glukoz düzeylerini düşürdüğü gösterilmiştir.

kurkumin

Zerdeçal baharatının bir bileşeni olan kurkumin , tatlandırıcı ve renklendirici özelliklere sahiptir. İki simetrik formu vardır: enol (en bol formlar) ve keton.

Curcumin geniş farmakolojik aktivitelere sahiptir: anti-inflamatuar, anti-mikrobiyal, hipoglisemik, antioksidan ve yara iyileştirici etkileri. Alzheimer hastalığı olan hayvan modellerinde beyinde beta amiloidin yıkıcı etkisi vardır ve son zamanlarda sıtma önleyici aktivite göstermektedir.

Kurkumin ayrıca kemo önleyici ve kanser önleyici etkilere sahiptir ve kronik kullanımı olan diyabetik hayvanlarda oksidatif stres ve böbrek fonksiyon bozukluğunu azalttığı gösterilmiştir.

Curcumin'in etki mekanizması anti-inflamatuardır; inflamatuar yanıt olduğunda aktive olan nükleer transkripsiyonel aktivatör kappa B'yi ( NF-KB ) inhibe eder .

NF-kB'nin iki düzenleyici faktörü vardır, IkB ve GSK-3, bu da kurkuminin GSK-3B'yi doğrudan bağladığını ve inhibe ettiğini gösterir. Bir in vitro çalışma, bir siliko yerleştirme tekniği kullanılarak moleküler yerleştirmeyi simüle ederek GSK-3B inhibisyonunu doğruladı. GK-3B'nin %50'sinin kurkumin tarafından inhibe edileceği konsantrasyon 66.3 nM'dir.

İki formu arasında, deneysel ve teorik çalışmalar, enol formunun, molekül içi hidrojen bağı nedeniyle tercih edilen form olduğunu ve bir NMR deneyi, enol formunun çeşitli çözücülerde bulunduğunu göstermektedir.

Olanzapin

Antipsikotik ilaçlar şizofreni , bipolar bozukluk, anksiyete ve diğer psikiyatrik durumlar için giderek daha fazla kullanılmaktadır. Atipik antipsikotikler, geç diskinezi gibi ekstrapiramidal semptomların riskini azalttığı ve daha iyi etkinliğe sahip oldukları için birinci kuşak antipsikotiklerden daha yaygın olarak kullanılmaktadır .

Olanzapin ve atipik antipsikotikler, vücut yağını artırarak kilo alımına neden olur. Ayrıca glikoz metabolizmasını da etkiler ve birkaç çalışma diyabeti kötüleştirebileceğini göstermektedir.

Yakın tarihli bir çalışma olanzapinin GSK3 aktivitesini inhibe ettiğini ve olanzapinin glikojen sentezine izin verdiğini düşündürmektedir. Olanzapinin fare kan şekeri ve glikojen seviyeleri üzerindeki etkisine ilişkin bir çalışma, farelerde kan glikoz seviyesinde önemli bir düşüş ve glikojen seviyesinde yükselme gösterdi ve olanzapinin IC50%'si, güçlü bir inhibitör olarak kabul edilen 91.0 nm idi. Çalışma ayrıca olanzapinin subkronik kullanımının GSK3'ün güçlü inhibisyonu ile sonuçlandığını da göstermektedir.

pirimidin türevleri

Pirimidin analogları , nükleik asit sentezine müdahale eden antimetabolitlerdir. Bazılarının, kan glikoz seviyelerini düşürmek ve bazı nöronal hastalıkları iyileştirmek için GSK-3β'nin ATP bağlayıcı cebine uyduğu gösterilmiştir.

Ayrıca bakınız

• ketamin
• tau-protein kinaz

Referanslar

Dış bağlantılar

• ABD Ulusal Tıp Kütüphanesi Tıbbi Konu Başlıklarında (MeSH) Glikojen Sentaz Kinaz 3