GPCR oligomeri - GPCR oligomer
Bir GPCR oligomeri , G proteinine bağlı reseptörlerin ( GPCR'ler) az sayıda ( ὀλίγοι oligoi "birkaç", μέρος méros "parça, parça, bileşen") oluşan bir protein kompleksidir . Kovalent bağlarla veya moleküller arası kuvvetlerle bir arada tutulur . Alt birimleri bu kompleks içinde adlandırılır protomerler bağlantısız reseptörleri monomerler olarak adlandırılırken,. Reseptör homomerleri aynı protomerlerden oluşurken heteromerler farklı protomerlerden oluşur.
İki özdeş GPCR'den oluşan reseptör homodimerleri , en basit homomerik GPCR oligomerleridir. İki farklı GPCR'den oluşan reseptör heterodimerleri , en basit heteromerik GPCR oligomerleridir.
Reseptör oligomerlerinin varlığı , keşfi, reseptörlerin düz monomerler olarak işlevine ilişkin yaygın paradigmatik kavramın yerini alan ve nörobiyolojik hastalıkların anlaşılmasının yanı sıra ilaçların geliştirilmesi için geniş kapsamlı çıkarımlara sahip olan genel bir olgudur .
keşif
Uzun bir süre boyunca, reseptörlerin etkilerini yalnızca temel fonksiyonel formlarından monomerler olarak ilettikleri varsayılmıştır. GPCR oligomerlerinin varlığına ilişkin ilk ipucu, Robert Lefkowitz'in β-adrenoseptörlerin negatif bağlanma işbirliği gösterdiğini gözlemlediği 1975 yılına kadar gider . 1980'lerin başında, reseptörlerin mozaik form olarak adlandırılan daha büyük kompleksler oluşturabileceği ve iki reseptörün birbiriyle doğrudan etkileşime girebileceği varsayıldı . β-adrenoseptörlerin (1982) ve muskarinik reseptörlerin (1983) kütle tespiti, homodimer veya tetramerik komplekslerin varlığını destekledi . 1991 yılında, fenomeni reseptör karışma arasında gözlendi adenozın A2A (A2A) ve dopamin D 2 reseptör heteromers arasında (DRD2) bu şekilde öne oluşumu. Başlangıçta bir reseptör heterodimeri olduğu düşünülse de , 2015'te yapılan bir inceleme, A2A-DRD2 heteromerinin A2A ve DRD2 homodimerlerinden (yani iki adenosin A2A reseptörü ve iki dopamin D2 reseptörü) oluşan bir heterotetramer olduğunu belirledi . Maggio ve arkadaşları, 1993 yılında yeteneğini gösterdi muskarinik M 3 reseptörü ve a2C-adrenoseptör heterodimerize için. GPCR'lerin in vivo olarak oligomerler olarak işlev gördüğüne dair ilk doğrudan kanıt, 2000 yılında Overton ve Blumer'den, Saccharomyces cerevisiae mayasındaki a-faktör reseptörünün floresan rezonans enerji transferi ( FRET ) analizi ile geldi . 2005 yılında, reseptör oligomizerasyonunun düzenleyici etkisi olan canlı bir organizmada fonksiyonel bir rol oynadığına dair daha fazla kanıt sağlandı. CXCR4 dimerinin kristal yapısı 2010 yılında yayınlandı.
Oligomerizasyonun sonuçları
GPCR oligomerleri, reseptör dimerleri , trimerler , tetramerler ve daha yüksek dereceli komplekslerden oluşur. Bu oligomerler, monomerlerinkinden çeşitli şekillerde farklılık gösterebilen özelliklere sahip varlıklardır. Bir reseptörün fonksiyonel karakteri, üçüncül veya dördüncül yapısına bağlıdır. Karmaşık protomerler içinde, diğerinin allosterik modülatörleri olarak hareket eder. Bunun aşağıdakiler için sonuçları vardır:
- hücre yüzeyinin reseptörlerle beslenmesi
- karşılık gelen bağlanma bölgelerinde ligand bağlanması
- G-proteini bağlama
- GPCR aracılı sinyal iletimi
- duyarsızlaştırma profilini değiştirme
- endositoz ve içselleştirme eğilimi
- reseptörlerin post-endositotik kaderi
Tespit etme
GPCR oligomerlerini saptamak ve gözlemlemek için çeşitli yöntemler vardır.
Ayrıca bakınız
Referanslar
daha fazla okuma
- Smith NJ, Milligan G (Aralık 2010). "G proteinine bağlı reseptör homo ve heteromerlerindeki allostery: keşfedilmemiş farmakolojik manzaralar" . farmakol. Rev . 62 (4): 701–25. doi : 10.1124/pr.110.002667 . PMC 2993260 . PMID 21079041 .
- González-Maeso J (2011). "Farmakoloji ve sinyalleşmede GPCR oligomerleri" . Mol Beyin . 4 (1): 20. doi : 10.1186/1756-6606-4-20 . PMC 3128055 . PMID 21619615 .
- Saenz del Burgo L, Milligan G (2011). "GPCR Kuaterner Yapısının Ligand Düzenlemesi" . Giraldo J, Pin JP'de (ed.). G proteinine bağlı reseptörler: yapıdan işleve . Cambridge: Kraliyet Kimya Derneği. s. 111–152. ISBN'si 978-1-84973-183-6.
- Gilchrist A (2010). GPCR moleküler farmakolojisi ve ilaç hedeflemesi: değişen paradigmalar ve yeni yönler . Hoboken, NJ: John Wiley & Sons. ISBN'si 978-0-470-30778-6.
- Borroto-Escuela DO, Brito I, Romero-Fernandez W, et al. (2014). "G proteinine bağlı reseptör heterodimer ağı (GPCR-HetNet) ve hub bileşenleri" . Int J Mol Sci . 15 (5): 8570–90. doi : 10.3390/ijms15058570 . PMC 4057749 . PMID 24830558 .
Dış bağlantılar
-
"G Proteinine Bağlı Reseptör - Oligomerizasyon Bilgi Tabanı Projesi" . Cornell Üniversitesi Weill Tıp Fakültesi. Arşivlenmiş orijinal 2012-04-28 tarihinde.
- "GRIP Sunucusu" . Arşivlenmiş orijinal 2012-06-07 tarihinde.– Nemoto W, Fukui K, Toh H (Aralık 2009). "GRIP: GPCR oligomerizasyonu için arayüzleri tahmin etmek için bir sunucu". J. Recep. Sinyal İletimi. Res . 29 (6): 312–7. doi : 10.3109/10799890903295143 . PMID 19888901 . S2CID 11683830 .
- "GRIP Veritabanı" . Arşivlenmiş orijinal 2012-06-10 tarihinde.– Nemoto W, Fukui K, Toh H (Haziran 2011). "GRIPDB - G proteinine bağlı Reseptör Etkileşim Ortakları Veri Tabanı". J. Recep. Sinyal İletimi. Res . 31 (3): 199–205. doi : 10.3109/10799893.2011.563312 . PMID 21410407 . S2CID 23109701 .