fumaraz - Fumarase
Fumaraz (veya fumarat hidrataz ) bir bir enzim katalize tersinir hidrasyon / dehidratasyon arasında fumarat için malat . Fumaraz iki şekilde gelir: mitokondriyal ve sitozolik . Mitokondriyal izoenzim katılır Krebs Döngüsü (aynı zamanda Trikarboksilik Asit Döngüsü [TCA] veya Sitrik Asit Döngüsü olarak da bilinir), ve sitosolik izoenzim katılır metabolizma arasında amino asitler ve fumarat. Hücre altı lokalizasyon, mitokondriyal formda amino terminalinde bir sinyal dizisinin varlığı ile belirlenirken, sitozolik formdaki hücre altı lokalizasyon, mitokondriyal çeşitlilikte bulunan sinyal dizisinin yokluğu ile belirlenir.
Bu enzim, 2 katılır metabolik yolların : sitrik asit döngüsü , indirgeyici sitrik asit döngüsü (CO 2 eşdeğer), ve aynı zamanda önemli olan böbrek hücreli karsinom . Bu gendeki mutasyonlar, renal hücreli karsinom ile birlikte deri ve uterusta leiomyomların gelişimi ile ilişkilendirilmiştir.
isimlendirme
Bu enzim, liyaz ailesine , özellikle karbon-oksijen bağlarını parçalayan hidro-liyazlara aittir. Sistematik isim , bu enzim sınıfının olduğu , (S) -malate hidro-liyaz (fumarat oluşturan) . Ortak kullanımda olan diğer isimler şunlardır:
- fumaraz
- L-malat hidroliyaz
- (S)-malat hidroliyaz
Yapı
Gen
FH geni, 1q42.3-q43 kromozomal pozisyonunda lokalizedir. FH geni 10 ekzon içerir.
Protein
Escherichia coli'den fumaraz C'nin kristal yapılarının iki adet dolu dikarboksilat bağlanma bölgesine sahip olduğu gözlemlenmiştir . Bunlar aktif site ve B sitesi olarak bilinir . Aktif site ve B bölgesinin her ikisi de bağlı bir ligand tarafından işgal edilmeyen alanlara sahip olarak tanımlanır . Bu sözde 'serbest' kristal yapı, aktif alan suyunun korunduğunu gösterir. Diğer fumaraz C kristal yapılarında da benzer yönelim keşfedilmiştir. Enzimin B bölgesi üzerinde yapılan kristalografik araştırma, His129'da bir kayma olduğunu gözlemlemiştir. Bu bilgi, suyun aktif bölgenin kalıcı bir bileşeni olduğunu göstermektedir. Ayrıca, bir imidazol - imidazolyum dönüşümünün kullanımının allosterik B bölgesine erişimi kontrol ettiğini ileri sürer .
İşlev
mekanizma
Şekil 2, fumaraz reaksiyon mekanizmasını göstermektedir. İki asit-baz grupları proton transferini katalize ve bu grupların iyonlaşma durumu enzim E iki formu ile tanımlanan bir parçası olduğunu 1 ve E 2 . E'de 1 E ise, durum: grupları, bir dahili olarak nötralize AH / B mevcut 2 , bir ortaya zitteriyonik A / BH + durum. E 1 fumaratı bağlar ve malata dönüşümünü kolaylaştırır ve E 2 malatı bağlar ve fumarata dönüşümünü kolaylaştırır. İki form, her katalitik devir ile izomerizasyona tabi tutulmalıdır.
Biyolojik önemine rağmen, fumarazın reaksiyon mekanizması tam olarak anlaşılamamıştır. Reaksiyonun kendisi her iki yönde de izlenebilir; Bununla birlikte, daha az anlaşılmaktadır, özellikle S-malat fumarat oluşumu, yüksek olan pKa bir H değeri, R, herhangi bir yardım olmadan uzaklaştırılır (Şek. 1) atomu kofaktör veya koenzimler . Bununla birlikte, fumarattan L-malat'a reaksiyon daha iyi anlaşılır ve bir hidroksil grubunun trans 1,4 ilavesiyle bir hidroksil grubu ve bir hidrojen atomunun trans-eklenmesiyle S-malat üretmek için fumaratın stereospesifik bir hidrasyonunu içerir . Bu reaksiyonla ilgili ilk araştırmalar, S-malattan fumarat oluşumunun, malat'ın bir karbokatyonik ara maddeye dehidrasyonunu içerdiğini ve bunun daha sonra fumarat oluşturmak için alfa protonunu kaybettiğini ileri sürdü. Bu fumarat S-malat oluşumunda olduğu sonucuna yol açmıştır E1 ortadan H ile elde, karbokatyona fumarat protonasyon bir hidroksil grubunun ardından ilave edilmiş 2 aslında mekanizması olup O. Ancak daha yeni çalışmalar kanıtlar sağlamıştır bir karbanyonik ara madde E1CB eliminasyonu vasıtasıyla asit-baz katalizli bir eliminasyon yoluyla gerçekleşir (Şekil 2).
biyokimyasal yol
Sitrik asit döngüsündeki fumarazın işlevi , NADH formundaki enerji üretiminde bir geçiş aşamasını kolaylaştırmaktır . Gelen sitozol enzim fonksiyonları bir yan ürünü olan metabolize fumarat için üre döngüsü hem de amino asit katabolizması. Çalışmalar, aktif bölgenin tetramerik enzim içindeki dört alt birimden üçünün amino asit kalıntılarından oluştuğunu ortaya çıkarmıştır.
Fumaraz üzerindeki birincil bağlanma bölgesi, katalitik bölge A olarak bilinir. Çalışmalar, katalitik bölge A'nın tetramerik enzim içindeki dört alt birimden üçünün amino asit kalıntılarından oluştuğunu ortaya çıkarmıştır. Reaksiyondaki iki potansiyel asit-baz katalitik tortusu His 188 ve Lys 324'ü içerir.
alt türleri
İki sınıf fumaraz vardır. Sınıflandırmalar, ilgili alt birimlerinin düzenine, metal gereksinimlerine ve termal kararlılıklarına bağlıdır. Bunlar, sınıf I ve sınıf II'yi içerir. Sınıf I fumarazlar, ısı veya radyasyona maruz kaldıklarında durum değiştirebilir veya inaktif hale gelebilir, süperoksit anyonuna duyarlıdır, Demir II'ye (Fe2+) bağımlıdır ve yaklaşık 120 kD'den oluşan dimerik proteinlerdir. Prokaryotlarda olduğu kadar ökaryotlarda da bulunan Sınıf II fumarazlar, önemli ölçüde homolog amino asitlerin üç farklı segmentini içeren 200.000 D'lik tetramerik enzimlerdir. Ayrıca demirden bağımsızdırlar ve termal olarak kararlıdırlar. Prokaryotların üç farklı fumaraz formuna sahip olduğu bilinmektedir: Fumaraz A, Fumaraz B ve Fumaraz C. Fumaraz C, sınıf II fumarazların bir parçasıdır, oysa Escherichia coli'den ( E. coli ) Fumaraz A ve Fumaraz B, sınıf olarak sınıflandırılır. BEN.
Diğer yüzeyler
Fumaraz için ana substratlar malat ve fumarattır. Bununla birlikte, enzim aynı zamanda D-dehidrasyonunu katalizler tartrat olan enol- sonuçlanır oksaloasetat . Enol-oksaloasetat daha sonra keto-oksaloasetata izomerize olabilir. Hem Fumaraz A hem de Fumaraz B , tersinir malattan fumaraza dönüşümü için esasen aynı kinetiğe sahiptir, ancak Fumaraz B, D-tartratın oksaloasetata dönüştürülmesi için Fumarat A'ya kıyasla çok daha yüksek bir katalitik etkinliğe sahiptir. Bu, E. coli gibi bakterilere izin verir. büyümeleri için D-tartrate kullanın; D-tartrat üzerinde Fumaraz B'yi kodlayan yıkıcı bir gen fumB'ye sahip mutantların büyümesi ciddi şekilde bozulmuştur.
Klinik önemi
Fumaraz eksikliği , polihidramnios ve fetal beyin anormallikleri ile karakterizedir . Yenidoğan döneminde ciddi nörolojik anormallikler, yetersiz beslenme, gelişme geriliği ve hipotoni bulgular arasındadır . Akut metabolik kriz yokluğunda çoklu ciddi nörolojik anormallikleri olan bebeklerde fumaraz eksikliğinden şüphelenilir. Hem sitozolik hem de mitokondriyal fumaraz formlarının hareketsizliği potansiyel nedenlerdir. İdrar organik asit analizinde izole edilmiş, artan fumarik asit konsantrasyonu , fumaraz eksikliğini büyük ölçüde düşündürür. Fumaraz eksikliği için moleküler genetik testler şu anda mevcuttur.
Fumaraz, hem fetal hem de yetişkin dokularında yaygındır. Enzimin büyük bir yüzdesi deri , paratiroid , lenf ve kolonda eksprese edilir . Fumaraz üretimindeki ve gelişimindeki mutasyonlar, insanlarda fumarazla ilgili çeşitli hastalıkların keşfedilmesine yol açmıştır. Bunlara uterusun iyi huylu mezenkimal tümörleri, leiomyomatosis ve renal hücreli karsinom ve fumaraz eksikliği dahildir . Fumarazdaki germinal mutasyonlar, iki farklı koşulla ilişkilidir. Enzim varsa yanlış anlamlı bir mutasyon ve 3' ucu, fumaraz eksikliği sonuçlarından çerçeve içi silme. Bu içeriyorsa heterozigot 5' yanlış anlamlı bir mutasyon ile taşıyıcının (bir baz çift bütün geni arasında) silme, daha sonra leiomiyomatozis ve renal hücre karsinomu / Reed sendromu ( çoklu deri ve uterus leiomiyomatozis ) neden olabilir.
Etkileşimli yol haritası
İlgili makalelere bağlantı vermek için aşağıdaki genlere, proteinlere ve metabolitlere tıklayın.
Ayrıca bakınız
Referanslar
Dış bağlantılar
- ABD Ulusal Tıp Kütüphanesinde Fumarase Tıbbi Konu Başlıkları (MeSH)
- Fümaratın Yapısı
- S-Malat Yapısı
- Sitrik Asit Döngüsünün Bozulmasına Bağlantı
- Fumarat Videosu → (S)L-Malate
