Friedreich ataksisi - Friedreich's ataxia

Friedreich ataksisi
Diğer isimler Spinoserebellar ataksi, FRDA, FA
Protein FXN PDB 1ekg.png
Frataksin
uzmanlık Nöroloji
Belirtiler Koordinasyon eksikliği, denge sorunları, yürüme anormalliği
komplikasyonlar Kardiyomiyopati , skolyoz , diabetes mellitus
Her zamanki başlangıç 5-20 yıl
Süre uzun vadeli
nedenler Genetik
teşhis yöntemi Tıbbi öykü ve fizik muayene
Tedavi Fizik Tedavi
prognoz Kısaltılmış yaşam beklentisi
Sıklık 50.000'de 1 (Amerika Birleşik Devletleri)

Friedreich ataksisi ( FRDA veya FA ), yürüme güçlüğüne, kollarda ve bacaklarda duyu kaybına ve zamanla kötüleşen konuşma bozukluğuna neden olan otozomal resesif geçişli bir genetik hastalıktır . Semptomlar genellikle 5 ila 20 yaş arasında başlar. Birçoğu hipertrofik kardiyomiyopati geliştirir ve gençlerinde baston, yürüteç veya tekerlekli sandalye gibi bir hareketlilik yardımına ihtiyaç duyar . Hastalık ilerledikçe, etkilenen bazı insanlar görme ve duymalarını kaybederler. Diğer komplikasyonlar arasında skolyoz ve diabetes mellitus sayılabilir .

Bu duruma, frataksin adı verilen bir protein yapan kromozom 9 üzerindeki FXN genindeki mutasyonlar neden olur . FRDA'da hücreler daha az frataksin üretir. Dejenerasyon ve sinir dokusunun içinde omurilik neden ataksi ; özellikle etkilenenler , beyincikle olan bağlantılar yoluyla kolların ve bacakların kas hareketini yönlendirmek için gerekli olan duyusal nöronlardır . Omurilik incelir ve sinir hücreleri miyelin kılıfının bir kısmını kaybeder .

Etkili bir tedavi bilinmiyor, ancak birkaç tedavi deneniyor. FRDA, kalp hastalığı nedeniyle yaşam beklentisini kısaltır, ancak bazı insanlar 60'lı yaşlarına kadar yaşayabilir.

FRDA, Amerika Birleşik Devletleri'ndeki 50.000 kişiden birini etkiler ve en yaygın kalıtsal ataksidir. Oranlar Batı Avrupa kökenli insanlarda en yüksektir. Durum, adını ilk kez 1860'larda tanımlayan Alman doktor Nikolaus Friedreich'ten almıştır.

Belirtiler

Semptomlar tipik olarak 5 ila 15 yaşları arasında başlar, ancak geç başlangıçlı FRDA'da 25 yaşından sonra ortaya çıkabilir. Semptomlar geniştir, ancak sürekli olarak yürüme ve ekstremite ataksisi, dizartri ve alt ekstremite reflekslerinin kaybını içerir.

Klasik semptomlar

Semptom sıklığı, başlangıcı ve ilerlemesinde bazı değişkenlikler vardır. FRDA'lı tüm bireyler , dizartri ve alt ekstremite reflekslerinin kaybı dahil olmak üzere nörolojik semptomlar geliştirir ve %90'dan fazlasında ataksi mevcuttur. Erken başlangıçlı FRDA'da kalp sorunları çok yaygındır. Çoğu kişi , kalbin büyümesi , simetrik hipertrofi , kalp üfürümleri , atriyal fibrilasyon , taşikardi , hipertrofik kardiyomiyopati ve iletim bozuklukları gibi kalp sorunları geliştirir . Skolyoz yaklaşık %60 oranında mevcuttur. FRDA'lı kişilerin %7'si ayrıca diyabetlidir ve diyabetli olmak, özellikle gençken semptom gösterenler olmak üzere FA'li kişiler üzerinde olumsuz bir etkiye sahiptir.

Diğer semptomlar

FRDA ile uzun süredir yaşayan kişilerde başka komplikasyonlar gelişebilir. %36,8'i ilerleyici olabilen ve fonksiyonel körlüğe yol açabilen görme keskinliğinde azalma yaşar. İşitme kaybı vakaların yaklaşık %10,9'unda mevcuttur. Bazı hastalar mesane ve bağırsak semptomları bildirir. Hastalığın ileri evreleri , en yaygın olarak atriyal fibrilasyon olmak üzere supraventriküler taşiaritmilerle ilişkilidir .

Diğer sonraki aşama semptomları arasında nistagmus , hızlı sakkadik göz hareketleri, dismetri ve koordinasyon kaybı ( gövde ataksisi ve stomping yürüyüşü ) gibi serebellar etkiler sayılabilir . Semptomlar, titreşim duyusu ve propriyoseptif duyu kaybı gibi dorsal kolonu içerebilir .

İlerleyen koordinasyon ve kas gücü kaybı, tekerlekli sandalyenin tam zamanlı kullanımına yol açar. FRDA teşhisi konan gençlerin çoğu, 20'li yaşların başında baston, yürüteç veya tekerlekli sandalye gibi hareketlilik yardımcılarına ihtiyaç duyar. Hastalık ilerleyicidir, artan sendeleme veya tökezleme yürüyüşü ve sık düşme ile. Üçüncü on yılda, etkilenen insanlar yardım almadan ayakta durma veya yürüme yeteneklerini kaybeder ve hareketlilik için tekerlekli sandalyeye ihtiyaç duyar.

Erken başlangıçlı vakalar

Skolyoz , pes kavus , kardiyomiyopati ve diyabet gibi nörolojik olmayan semptomlar erken başlangıçlı vakalarda daha sık görülür.

Genetik

iki taşıyıcının FRDA ile dört yavrudan birini nasıl üretebileceğini gösteren resim.  Buna otozomal resesif kalıtım paterni denir.
FRDA, otozomal resesif bir kalıtım modeline sahiptir.

FRDA, frataksin adı verilen önemli bir protein üreten kromozom 9 üzerindeki bir geni ( FXN ) etkileyen otozomal resesif bir hastalıktır .

Olguların% 96, mutant FXN gen 90-1,300 GAA sahip trinükleotid tekrar açılımlar olarak intron ikisinin 1 alellerine . Bu genişleme epigenetik değişikliklere ve tekrar yakınında heterokromatin oluşumuna neden olur . Daha kısa GAA tekrarının uzunluğu, başlangıç ​​yaşı ve hastalık şiddeti ile ilişkilidir. Heterokromatinin oluşumu , genin transkripsiyonunun azalmasına ve düşük frataksin seviyelerine neden olur. FDRA'lı kişiler, sağlıklı bireylere kıyasla frataksin proteininin %5-35'ine sahip olabilir. Mutant FXN geninin heterozigot taşıyıcıları %50 daha düşük frataksin seviyelerine sahiptir, ancak bu azalma semptomlara neden olmak için yeterli değildir.

Vakaların yaklaşık 4%, hastalık, bir (kaynaklanan yanlış anlamlı , saçma veya intronik ) nokta mutasyonu , bir bir genişleme ile, alel ve nokta mutasyonu diğer. Bir hatalı nokta mutasyonu daha hafif semptomlara sahip olabilir. Nokta mutasyonuna bağlı olarak, hücreler mitokondriye uygun şekilde lokalize olmayan frataksin, fonksiyonel olmayan frataksin veya frataksin üretemez.

patofizyoloji

FRDA sinir sistemini, kalbi, pankreası ve diğer sistemleri etkiler.

Omurilikteki sinir dokusunun dejenerasyonu ataksiye neden olur. Kolların ve bacakların kas hareketini beyincikle olan bağlantılar yoluyla yönlendirmek için gerekli olan duyusal nöronlar özellikle etkilenir. Hastalık öncelikle omuriliği ve periferik sinirleri etkiler .

Omurilik incelir ve sinir hücreleri miyelin kılıfının bir kısmını kaybeder . Omuriliğin çapı, esas olarak daha küçük dorsal kök gangliyonları nedeniyle, etkilenmemiş bireylerinkinden daha küçüktür. Motor nöronların omurilikte duyusal nöronlar daha az bir ölçüde etkilenir. Periferik sinirlerde, büyük miyelinli duyu liflerinin kaybı meydana gelir.

Beyindeki yapılar da FRDA'dan, özellikle de serebellumun dentat çekirdeğinden etkilenir. Kalp genellikle bir miktar fibroz geliştirir ve zamanla sol ventrikül hipertrofisi ve sol ventrikülde dilatasyon geliştirir.

Frataksin

Frataksinin kesin rolü belirsizliğini koruyor. Frataksin , hücrelerde metabolik işlevleri yerine getirmek için gerekli enerji molekülü olan adenosin trifosfat üretmek için elektron taşıma zincirinde demir-kükürt protein sentezine yardımcı olur . Normal süreçleri sürdürmek için uygun miktarda reaktif oksijen türü (ROS) sağlayarak mitokondrideki demir transferini de düzenler . Frataksin eksikliğinin bir sonucu, hücresel metabolizma üzerindeki etkileri nedeniyle birçok proteine ​​zarar veren mitokondriyal aşırı demir yüklenmesidir.

Frataksin olmadan mitokondrideki enerji düşer ve fazla demir fazladan ROS oluşturarak hücre hasarına yol açar. Düşük frataksin seviyeleri, mitokondriyal elektron taşınması ve fonksiyonel akonitazın montajı ve tüm hücrenin demir dismetabolizması için gerekli olan demir-kükürt kümelerinin yetersiz biyosentezine yol açar .

Teşhis

Denge güçlüğü, propriyosepsiyon kaybı, refleks yokluğu ve diğer nörolojik problemlerin belirtileri fizik muayenede sık görülen belirtilerdir. Elektromiyogram , sinir iletim çalışmaları , elektrokardiyogram , ekokardiyogram , yüksek glikoz seviyeleri ve E vitamini seviyeleri için kan testleri ve skolyoz için X-ışını radyografisi gibi taramalar gibi fizik muayeneyi doğrulamak için teşhis testleri yapılır . Diğer nörolojik durumları dışlamak için beyin ve omuriliğin MRI ve BT taramaları yapılır. Son olarak, doğrulamak için bir genetik test yapılır.

Diğer tanılar arasında Charcot-Marie-Tooth tip 1 ve 2 , E vitamini eksikliği olan ataksi , ataksi-okulomotor apraksi tip 1 ve 2 ve diğer erken başlangıçlı ataksiler sayılabilir .

Yönetmek

Fizyoterapistler, doğru duruş, kas kullanımı ve dar giysiler, kötü ayarlanmış tekerlekli sandalyeler, ağrı ve enfeksiyon gibi spastisiteleri şiddetlendiren özelliklerin belirlenmesi ve bunlardan kaçınılması konusunda eğitim vermede kritik bir rol oynar.

Rehabilitasyon

Fizik tedavi tipik olarak, kazanımları korumak için yoğun motor koordinasyon, denge ve stabilizasyon eğitimini içerir. Üst ve alt ekstremitelerin fonksiyonel kullanımını sürdürmek için düşük yoğunluklu güçlendirme egzersizleri dahil edilmiştir. Spastisiteyi yönetmeye ve deformiteleri önlemeye yardımcı olmak için germe ve kas gevşetme egzersizleri reçete edilebilir. Diğer fizik tedavi hedefleri arasında artan transfer ve hareket bağımsızlığı, kas güçlendirme, artan fiziksel esneklik, "güvenli düşme" stratejisi, hareketlilik yardımcılarını kullanmayı öğrenme, vücudun enerji harcamasını nasıl azaltacağını öğrenme ve spesifik solunum kalıpları geliştirme yer alır. Konuşma terapisi ses kalitesini iyileştirebilir.

Cihazlar

İyi takılan ortezler doğru duruşu destekleyebilir, normal eklem dizilimini destekleyebilir, yürüme sırasında eklemleri stabilize edebilir, hareket ve yürüyüş aralığını iyileştirebilir, spastisiteyi azaltabilir ve ayak deformitelerini ve skolyozu önleyebilir.

Fonksiyonel elektrik stimülasyonu veya transkutanöz sinir stimülasyonu cihazları semptomları hafifletebilir.

Ataksinin ilerlemesi devam ederken, hareketlilik ve bağımsızlık için baston, yürüteç veya tekerlekli sandalye gibi yardımcı cihazlar gerekebilir. Bir duran çerçeve bir tekerlekli sandalye uzun süreli kullanımı ikincil komplikasyonlar azaltmaya yardımcı olabilir.

İlaç ve cerrahi

Kardiyak anormallikler , bazen beta blokerlerle birlikte kullanılan enalapril , ramipril , lisinopril veya trandolapril gibi ACE inhibitörleriyle kontrol edilebilir . Aynı zamanda semptomatik konjestif kalp yetmezliği olan etkilenen kişilere, kalp anormalliklerini kontrol altında tutmak için eplerenon veya digoksin reçete edilebilir .

Ameliyat, anormal kas tonusunun neden olduğu deformiteleri düzeltebilir. Omurgaya yerleştirilen titanyum vidalar ve çubuklar, skolyozun ilerlemesini önlemeye veya yavaşlatmaya yardımcı olur. Aşil tendonunu uzatmak için yapılan cerrahi, ekin deformitesini hafifletmek için bağımsızlığı ve hareketliliği iyileştirebilir . Şiddetli bir kalp yetmezliğinden sonra otomatik bir implante edilebilir kardiyoverter-defibrilatör implante edilebilir .

prognoz

Hastalık farklı insanlarda farklı şekilde gelişir. Genel olarak, daha genç yaşta veya daha uzun GAA üçlü genişlemeleri ile teşhis edilenler daha şiddetli semptomlara sahip olma eğilimindedir.

Konjestif kalp yetmezliği ve anormal kalp ritimleri önde gelen ölüm nedenleridir, ancak daha az semptomu olan kişiler 60'lı yaşlarına kadar yaşayabilir.

epidemiyoloji

FRDA, Hint-Avrupa popülasyonlarını etkiler. Doğu Asyalılar, Sahra altı Afrikalılar ve Yerli Amerikalılarda nadirdir. FRDA, Avrupa kökenli yaklaşık 40.000'de 1'i etkileyen en yaygın kalıtsal ataksidir. Erkekler ve dişiler eşit olarak etkilenir. Tahmini taşıyıcılık prevalansı 1:100'dür. 1990-1996 yılları arasında Avrupalılar üzerinde yapılan bir araştırma, insidans oranının 2,8:100,000 olduğunu hesapladı. Japonya'da FRDA'nın yaygınlık oranı 1:1,000,000'dir.

FRDA, haplogroup R1b ile aynı modeli izler . Haplogroup R1b, Batı Avrupa'da en sık görülen baba soyudur. FRDA ve Haplogroup R1b kuzey İspanya, İrlanda ve Fransa'da daha yaygındır, Rusya ve İskandinavya'da nadirdir ve orta ve doğu Avrupa'da bir eğimi takip eder. Hastalığı taşıyan bir popülasyon , son buzul çağında Franco-Cantabrian bölgesinde bir nüfus darboğazından geçti .

Tarih

Nikolaus Friedreich'in fotoğrafı
Nikolaus Friedreich

Durum 1860'lardan Alman almıştır patolog ve nöroloji , Nikolaus Friedreich . Friedreich, hastalığı 1863'te Heidelberg Üniversitesi'nde bildirdi . Daha fazla gözlem, 1876'da bir makalede yayınlandı.

Frantz Fanon tıbbi tezini 1951'de FRDA üzerine yazdı.

1984 yılında Kanada'da yapılan bir araştırma , 1634'te Yeni Fransa'ya gelen ortak bir atadan çiftin 40 vakasını izledi .

FRDA ilk olarak 1996'da kromozom 9 üzerindeki bir GAA tekrar genişlemesine bağlandı.

Araştırma

Bir tedavi bulmak için aktif araştırmalar devam etmektedir. Hastalar, klinik deneylere katılmayı kolaylaştırmak için bir kayıt defterine kaydolabilir. Friedreich'in Ataksi Küresel Hasta Kayıt Defteri, semptomları karakterize etmek ve hastalığın ilerleme oranını belirlemek için Friedreich ataksi hastalarının dünya çapındaki tek kaydıdır. Friedreich'in Ataksi Uygulaması, yeni araştırma biçimleri sağlayan tek küresel topluluk uygulamasıdır.

2021 Mayıs ayı itibari ile araştırmalar aşağıdaki yollarda devam etmektedir.

Mitokondriyal fonksiyonu iyileştirin ve oksidatif stresi azaltın

Frataksin kontrollü metabolik yolların modülasyonu

  • Dimetil fumaratın FRDA hücrelerinde, fare modellerinde ve insanlarda frataksin seviyelerini arttırdığı gösterilmiştir. DMF, multipl sklerozda 3 ay boyunca frataksin ifadesinde %85'lik bir artış gösterdi .

Frataksin ikameleri veya stabilizatörleri

  • EPO mimetikleri, eritropoietinin ağızdan temin edilebilen peptit taklitleridir . Doku koruyucu eritropoietin reseptörünü aktive etmek için tasarlanmış küçük moleküllü eritropoietin reseptör agonistleridir.
  • HIV'i tedavi etmek için kullanılan bir antiviral ilaç olan etravirin , periferik hücrelerde frataksin seviyelerini artırmak için bir ilaç yeniden konumlandırma taramasında bulundu . Fratagene Therapeutics, frataksini parçalayan bir enzimi inhibe etmek için RNF126 adlı küçük bir molekül geliştiriyor.

Frataksin gen ekspresyonunu artırın

  • Resveratrol mitokondriyal fonksiyonu iyileştirebilir.
  • Nikotinamid (vitamin B3) klinik öncesi FRDA modellerinde etkili bulundu ve iyi tolere edildi.
  • Bir RNA FXN geni sesini açmak ve Frataksin ekspresyonunu artırabilir yaklaşım tabanlı. Kodlamayan RNA ( ncRNA ) , FXN geninin lokalize epigenetik susturulmasını yönlendirmekten sorumlu olabilir .
  • FXN geninin lentivirüs aracılı teslimatının, frataksin ekspresyonunu arttırdığı ve insan ve fare fibroblastlarında DNA hasarını önlediği gösterilmiştir .
  • CRISPR Therapeutics , 2017 yılında hastalık için potansiyel bir tedavi olarak gen düzenlemeyi araştırmak üzere Friedreich'in Ataksi Araştırma İttifakından bir hibe aldı .

Toplum ve kültür

Kyle Bryant'ın yaslanmış bisikletiyle antrenman yaparken çekilmiş fotoğrafı
Kyle Bryant yaslanmış bisikletiyle antrenman yapıyor

The Cake Eaters , Kristen Stewart'ın FRDA'lı genç bir kadınıcanlandırdığı 2007 yapımı bağımsız bir drama filmi.

The Ataxian ,araştırma için para toplamak amacıyla uzun mesafeli bir bisiklet yarışını uyarlanabilir bir "trike" ile tamamlayan FRDA'lı bir atletolan Kyle Bryant'ın hikayesini anlatan bir belgesel.

Dynah Haubert, 2016 Demokratik Ulusal Konvansiyonunda engelli Amerikalıları destekleme konusunda konuştu .

Geraint Williams, Kilimanjaro Dağı'nı uyarlanabilir bir tekerlekli sandalyede ölçeklendirmesiyle tanınan FRDA'dan etkilenen bir atlette .

Shobhika Kalra, Dubai'yi 2020 yılına kadar tamamen tekerlekli sandalye dostu hale getirmeye çalışmak için 2018'de Birleşik Arap Emirlikleri genelinde 1000'den fazla tekerlekli sandalye rampası inşa edilmesine yardımcı olan FRDA'lı bir aktivist .

Referanslar

Dış bağlantılar

sınıflandırma
Dış kaynaklar