H faktörü - Factor H

tamamlayıcı faktör H
2g7i.jpg
Tamamlayıcı H tetramer, İnsan
tanımlayıcılar
Sembol ?
CFH
2g7i.jpg
Mevcut yapılar
PDB Ortologtur arama: PDBe RCSB
tanımlayıcılar
takma adlar CFH , AHUS1, AMBP1, ARMD4, ARMS1, CFHL3, FH, FHL1, HF, HF1, HF2, HUS, tamamlayıcı faktör H
Harici kimlikler OMIM : 134370 MGI : 88385 HomoloGene : 20086 GeneCards : CFH
ortologlar
Türler İnsan Fare
giriş

3075

12628
Topluluk

ENSG00000000971

ENSMUSG00000026365
UniProt

P08603

P06909
RefSeq (mRNA)

NM_001014975
NM_000186

NM_009888
RefSeq (protein)

NP_000177
NP_001014975

NP_034018
Konum (UCSC) Chr 1: 196,65 – 196,75 Mb Chr 1: 140.08 – 140.18 Mb
PubMed'de arama
Vikiveri
İnsan Görüntüle/Düzenle Fareyi Görüntüle/Düzenle

Faktör H , tamamlayıcı aktivasyon ailesinin düzenleyicilerinin bir üyesidir ve bir tamamlayıcı kontrol proteinidir . Bu büyük bir (155 kilodalton), çözünür olan glikoprotein insan dolaşan plazma (200-300 tipik konsantrasyonlarda mikrogram başına mililitre ). Bunun başlıca işlevi düzenlemektir alternatif yolu arasında , tamamlayıcı sistemin , kompleman sisteminin doğru yönlendirilmesi sağlanarak, patojen ya da diğer tehlikeli madde ve ana dokusuna zarar vermez. Faktör H, hem Faktör I aracılı C3b bölünmesi için kofaktör aktivitesine hem de alternatif yol C3-konvertaz C3bBb'ye karşı bozunma hızlandırıcı aktiviteye sahip olarak kendi hücreleri ve yüzeyler üzerindeki kompleman aktivasyonunu düzenler . Faktör H, koruyucu etkisini kendi hücreleri ve kendi yüzeyleri üzerinde gösterir, ancak bakteri veya virüslerin yüzeylerinde göstermez . Bunun, C3 bölünmesi veya bozunma hızlandırma aktivitesi için bir kofaktör olarak daha düşük veya daha yüksek aktivitelere sahip konformasyonları benimseme yeteneğine sahip Faktör H'nin sonucu olduğu düşünülmektedir. Düşük aktiviteli konformasyon çözeltideki baskın formdur ve sıvı faz amplifikasyonunu kontrol etmek için yeterlidir. Daha aktif konformasyonun, Faktör H'nin glikozaminoglikanlara (GAG'ler) ve/veya genellikle konakçı hücrelerde bulunan ancak normalde patojen yüzeylerde bulunmayan sialik asitlere bağlandığında, tamamlayıcı yabancı yüzeylerde azalmadan ilerlerken kendi yüzeylerinin korunmasını sağlayarak indüklendiği düşünülmektedir. .

Yapı

Molekül, birbirine kısa bağlayıcılarla (üç ila sekiz amino asit kalıntısından oluşan) bağlanan ve uzatılmış bir kafada düzenlenmiş 20 tamamlayıcı kontrol proteini (CCP) modülünden (Kısa Konsensüs Tekrarları veya suşi alanları olarak da adlandırılır) oluşur . kuyruk modası. CCP modüllerinin her biri, 1–3 2-4 düzenlemesinde bağlı dört sistein tortusu disülfid ile yaklaşık 60 amino asitten ve neredeyse değişmez bir triptofan tortusu etrafında inşa edilmiş bir hidrofobik çekirdekten oluşur . CCP modülleri 1-20 arasında numaralandırılmıştır (proteinin N-ucundan); CCP 1-4 ve CCP 19-20 C3b ile etkileşime girerken, CCP 7 ve CCP 19-20 GAG'lere ve sialik aside bağlanır . Bugüne kadar CCP 1–3, CCP 5, CCP 7, CCP 10–11 ve CCP 11–12, CCP 12–13, CCP 15, CCP 16, CCP 15–16, CCP 18–20 için atomik yapılar belirlenmiştir. ve ÇKP 19-20. GAG taklit sükroz oktasülfat'a bağlı CCP'ler 6-8, C3b ile kompleks halinde CCP'ler 1-4 ve C3d ile kompleks olarak CCP'ler 19-20 (C3b'nin tiyoster alanına karşılık gelir) için atomik yapı da belirlenmiştir. Bozulmamış H faktörü için atomik bir çözünürlük yapısı henüz belirlenmemiş olsa da, düşük çözünürlüklü teknikler, çözeltide geri bükülebileceğini göstermektedir. Bugüne kadar mevcut olan bilgiler, CCP modülleri 1-4'ün faktör H'nin kofaktör ve bozunma hızlandırma aktivitelerinden sorumlu olduğunu gösterirken, kendi kendine/kendi kendine olmayan ayrımı, ağırlıklı olarak GAG'nin CCP modülleri 7'ye bağlanması ve/veya GAG veya sialik asitin 19'a bağlanması yoluyla gerçekleşir. –20.

Klinik önemi

Faktör H'nin kompleman düzenlenmesinde oynadığı merkezi rol nedeniyle, anormal faktör H aktivitesinden kaynaklanan bir dizi klinik çıkarım vardır. Aşırı aktif faktör H, patojenik hücrelerde kompleman aktivitesinin azalmasına neden olabilir - mikrobiyal enfeksiyonlara karşı duyarlılığı arttırır. Düşük aktif faktör H, sağlıklı konakçı hücrelerde kompleman aktivitesinin artmasına neden olabilir - bu da otoimmün hastalıklara neden olur. Bu nedenle, tamamlayıcı faktör H genindeki (CFH) nadir mutasyonların veya yaygın tek nükleotid polimorfizmlerinin (SNP'ler) sıklıkla patolojilere yol açması şaşırtıcı değildir . Ayrıca, faktör H'nin kompleman inhibe edici aktiviteleri ve diğer kompleman düzenleyicileri, patojenler tarafından virülansı arttırmak için sıklıkla kullanılır .

Yaşa bağlı makula dejenerasyonu

2005 yılında, birkaç bağımsız araştırma grubu, Avrupalıların yaklaşık üçte birinde mevcut olan AMD için bir risk faktörü olarak p.Y402H protein değişikliği ile sonuçlanan CFH'de bir SNP tanımladı. Alel frekansı, farklı popülasyonlar arasında önemli ölçüde değişse de, Y402H, AMD'nin başlangıcı ve ilerlemesi ile tutarlı bir şekilde ilişkilendirilmiştir. Homozigot bireylerin AMD ile yaklaşık yedi kat daha fazla ilişki olasılığına sahipken, heterozigotların hastalıkla iki ila üç kat daha fazla ilişki olasılığı vardır. Faktör H'nin CCP modülü 7'de bulunan bu SNP'nin, faktör H proteininin retina dokularındaki (örneğin polianyonlar ve pentraksinler tarafından) iltihaplanma bölgelerine yerleşme yeteneğini etkilediği ve kompleman ve bağışıklık hücrelerinin aktivasyonunu düzenlediği gösterilmiştir. SNP'nin aynı zamanda, faktör H'nin alternatif olarak eklenmiş bir versiyonu olan faktör H benzeri protein 1'in işlevini de etkilediği gösterilmiştir; bu, göz içi kompleman düzenlemesinde daha büyük bir role sahip olduğu düşünülen, sadece 1 ila 7'den oluşan faktör H'dir. Bununla birlikte, bir bireyin AMD riski üzerinde en büyük etkiye sahip olan CFH'deki genetik varyantların, alternatif kompleman yolunun etkilerini azaltmada yer alan 1 ila 4 CCP'leri etkilediği gösterilmiştir. CFH'deki nadir bir fonksiyonel kodlama değişikliği, p.R1210C, faktör H'de fonksiyonel bir eksiklik ile sonuçlanır ve önemli ölçüde daha yüksek maküler dejenerasyon riskine ve ayrıca kompleman aracılı böbrek koşullarına yol açar.

Kompleman faktör H ile ilişkili genler gibi tamamlayıcı aktivasyon lokusunun düzenleyicilerinin diğer genlerindeki ve ayrıca diğer tamamlayıcı proteinlerdeki (örn. faktör I, C2/faktör B ve C3) varyasyon da daha büyük AMD riski ile ilişkilendirilmiştir. Mevcut teori, kompleman düzensizliğinin AMD'deki kronik inflamasyonun temel itici gücü olduğu yönündedir.

Atipik hemolitik üremik sendrom

Hemolitik üremik sendrom (HÜS), mikroanjiopatik hemolitik anemi, trombositopeni ve akut böbrek yetmezliği ile ilişkili bir hastalıktır. Edinsel (örneğin shigatoksijenik Escherichia coli enfeksiyonunun ardından) veya kalıtsal (atipik hemolitik üremik sendrom, aHÜS olarak da bilinir) olabilir. aHUS, tamamlayıcı sistem genlerindeki, özellikle faktör H'deki mutasyonlarla güçlü bir şekilde bağlantılıdır. Esas olarak N-terminalindeki varyasyonla ilişkili olan AMD ve C3 glomerülopatisinin (bir başka kompleman aracılı böbrek bozukluğu) aksine (CCP 1 ila 4) , faktör H'deki predispozan mutasyonlar esas olarak proteinin C-terminalini etkiler (CCP modülleri 19 ve 20).

Şizofreni

İmmün yanıttaki değişiklikler, şizofreni de dahil olmak üzere birçok nöropsikiyatrik bozukluğun patogenezinde rol oynar . Son çalışmalar , alternatif kompleman yolunun aşırı aktivasyonu ile sonuçlanabilecek olanlar da dahil olmak üzere , kompleman sistemindeki değişikliklerin şizofreniye yatkınlık yaratabileceğini göstermiştir. Örneğin, CFH SNP rs424535 (2783-526T>A) şizofreni ile pozitif olarak ilişkilendirilmiştir.

iskemik inme

rs800292(184G >A) SNP'nin inme ile pozitif ilişkili olduğu ve CFH geninin rs800912 minör alelinin iskemik inme için bir risk faktörü olarak değerlendirilebileceği bulundu.

patojenler tarafından işe alım

Faktör H'nin hücreleri komplementten korumadaki merkezi rolü göz önüne alındığında, birkaç önemli insan patojeninin , faktör H'yi almak için mekanizmalar geliştirmesi şaşırtıcı değildir . Faktör H'nin patojenler tarafından bu şekilde alınması, kompleman saldırısına karşı önemli bir direnç ve dolayısıyla artan virülans sağlar. H faktörünü topladığı gösterilen patojenler şunları içerir: Aspergillus spp.; Borrelia burgdorferi ; B. duttonii ; B. tekrarlayan ; Candida albicans ; Francisella tularensis ; Haemophilus influenzae ; Neisseria meningitidis ; Streptococcus Pneumoniae ; ve Streptococcus pyogenes . Gram negatif bakteri B.burgdorferi'nin beş Faktör H bağlayıcı proteini vardır: CRASP-1, CRASP-2, CRASP-3, CRASP-4 ve CRASP-5. Her CRASP proteini ayrıca plazminojeni de bağlar. Dünya genelinde CFH varyantlarının alel frekansının, bulaşıcı hastalıklardan kaynaklanan seçici baskıyı yansıtması mümkündür.

Etkileşimler

Faktör H'nin, diğer tamamlayıcı proteinler ve faktörlerin yanı sıra tamamlayıcı bileşen 3 ile etkileşime girdiği ve özellikle alternatif tamamlayıcı yolunun düzenlenmesine yol açtığı gösterilmiştir.

rekombinant üretim

Biyolojik olarak aktif Faktör H, Ralf Reski ve çalışma arkadaşları tarafından yosun biyoreaktöründe moleküler çiftçilik adı verilen bir süreçte üretildi . Terapötik amaçlar için potansiyel olarak uygun biyolojik olarak aktif insan Faktör H'sinin büyük miktarları , maya ekspresyon konakçısı Pichia pastoris'te eksprese edilen sentetik bir kodon optimizasyonlu gen kullanılarak üretildi .

Terapötik İlaç olarak potansiyel kullanım

Yaşa bağlı makula dejenerasyonu

Gemini Therapeutics Inc., daha derin bir hastalık anlayışı yoluyla yeni tedavilerin geliştirilmesine odaklanan Massachusetts merkezli bir hassas tıp şirketidir. İnsan faktörü H'nin biyolojik aktivitesine dayanarak Gemini, kuru AMD tedavisi için bir rekombinant insan faktörü H proteini olan GEM103'ü geliştiriyor. Gemini kısa süre önce Yüksek Riskli Genetik Varyantları Olan Hastalarda Kuru Yaşa Bağlı Makula Dejenerasyonunda (AMD) GEM103 Faz 2a Denemesine kaydın tamamlandığını duyurdu. En iyi verilerin 1H 2021'de olması bekleniyor.

Referanslar

daha fazla okuma

Dış bağlantılar