Flep yapısına özgü endonükleaz 1 - Flap structure-specific endonuclease 1

FEN1
Mevcut yapılar
PDB	Ortologtur arama: PDBe RCSB
PDB kimlik kodlarının listesi
	1U7B , 1UL1 , 3Q8K , 3Q8L , 3Q8M , 3UVU , 5E0V
tanımlayıcılar
takma adlar	FEN1 , Flap endonükleaz 1, flep yapısına özgü endonükleaz 1, FEN-1, MF1, RAD2
Harici kimlikler	OMIM : 600393 MGI : 102779 HomoloGene : 3034 GeneCards : FEN1
Gen konumu ( İnsan )
Chr.	Kromozom 11 (insan)
Son	61.79238 baz puan
Gen konumu ( Fare )
Chr.	Kromozom 19 (fare)
Son	10.204.169 baz puan
RNA ifade modeli
	; ;
	Daha fazla referans ifade verisi
Gen ontolojisi
moleküler fonksiyon	• metal iyon bağlama ; • RNA-DNA hibrit ribonükleaz aktivitesi ; • ester bağları üzerinde hareket eden hidrolaz aktivitesi ; • nükleaz aktivitesi ; • hidrolaz aktivitesi ; • çift zincirli DNA bağlanması ; • katalitik aktivite ; • hasarlı DNA bağlanması ; • çift sarmallı DNA eksodeoksiribonükleaz aktivitesi ; • GO:0001948 proteini bağlanma ; • DNA bağlanması ; • endonükleaz aktivitesi ; • ekzonükleaz aktivitesi ; • 5'-3' eksonükleaz aktivitesi ; • 5'-kanat endonükleaz aktivitesi ; • kanat endonükleaz aktivitesi ; • magnezyum iyonu bağlanması ; • manganez iyonu bağlanması;
Hücresel bileşen	• mitokondri ; • çekirdek ; • zar ; • nükleoplazma ; • çekirdekçik ; • protein içeren kompleks;
biyolojik süreç	• homolog rekombinasyon yoluyla çift sarmal kopma onarımı ; • çift sarmal kopma onarımı ; • bellek ; • DNA hasar uyarısına hücresel yanıt ; • UV koruması ; • DNA replikasyonu ; • DNA onarımı ; • RNA fosfodiester bağ hidrolizi, endonükleolitik ; • DNA replikasyonu, RNA primerinin çıkarılması ; • pozitif kardeş kromatid kohezyonunun düzenlenmesi ; • nükleik asit fosfodiester bağı hidrolizi ; • yarı koruyucu replikasyon yoluyla telomer bakımı ; • baz eksizyon onarımı ; • apoptotik DNA fragmantasyonu ; • kamera tipi gözde retina gelişimi;
	Kaynaklar: Amigo / QuickGO
ortologlar
	2237
	14156
	ENSG00000168496
	ENSMUSG00000024742
	P39748
	P39749
	NM_004111
	NM_001271614 ; NM_001271615 ; NM_007999
	NP_004102
	n/a
	Vikiveri
İnsan Görüntüle/Düzenle	Fareyi Görüntüle/Düzenle

Flap endonükleaz 1 , insanlarda FEN1 geni tarafından kodlanan bir enzimdir .

İşlev

Bu gen tarafından kodlanan protein, DNA onarımında 5' sarkan "kanatları" (veya nükleotid bazlarının tamamlayıcı baz çiftlerine bağlanması engellendiğinden "sarkan" tek sarmallı DNA'nın kısa bölümlerini) DNA onarımında kaldırır ve Okazaki fragmanlarının 5' uçlarını gecikmeli DNA sentezinde işler . Uzun parçalı baz eksizyon onarımı sırasında bu protein ile AP endonükleaz 1 arasındaki doğrudan fiziksel etkileşim , proteinlerin substrat üzerine koordineli bir şekilde yüklenmesini sağlar, böylece substratı bir enzimden diğerine geçirir. Protein, XPG/RAD2 endonükleaz ailesinin bir üyesidir ve hücresiz DNA replikasyonu için gerekli olan on proteinden biridir. DNA ikincil yapısı, bu gen tarafından kodlanan protein tarafından hem bağlanma hem de bölünme için gerekli olan kanadın 5' ucunu gizleyerek belirli trinükleotid tekrarlarında kanat işlemeyi uzunluğa bağlı bir şekilde engelleyebilir. Bu nedenle ikincil yapı, bu proteinin koruyucu işlevini engelleyebilir ve bölgeye özgü trinükleotit genişlemelerine yol açabilir.

Etkileşimler

Flep yapısına özgü endonükleaz 1'in aşağıdakilerle etkileşime girdiği gösterilmiştir :

APEX1 ,
BLM
CDK2 ,
CCNA2 ,
EP300 ,
HNRNPA1 ,
PCNA ve
UYR .

FEN1'in kanserlerde aşırı ifadesi

FEN1, meme, prostat, mide, nöroblastom, pankreas ve akciğer kanserlerinin çoğunda aşırı eksprese edilir.

FEN1, mikrohomolojiye bağlı alternatif uç birleştirme veya mikrohomoloji aracılı uç birleştirme (MMEJ) olarak adlandırılan DNA'daki çift zincir kırıklarının onarımı için hatalı bir yolda önemli bir enzimdir . MMEJ, mutajenik bir yol olması için her zaman en azından küçük bir delesyon içerir. Homolog olmayan uç birleştirmenin (NHEJ) daha az hatalı yolu ve homolog rekombinasyonel onarım (HRR) kullanan doğru yollar dahil olmak üzere, diğer birkaç yol da DNA'daki çift zincir kırıklarını onarabilir. DNA'daki çift zincir kırıklarının onarımı için hangi yolun kullanılacağını çeşitli faktörler belirler. FEN1 aşırı eksprese edildiğinde (bu, promotörü hipometile olduğunda meydana gelir), yüksek oranda hatalı MMEJ yolu tercih edilebilir, bu da daha yüksek mutasyon oranına ve artan kanser riskine neden olur.

Kanserler genellikle bir veya daha fazla DNA onarım geninin ekspresyonunda yetersizdir, ancak bir DNA onarım geninin aşırı ekspresyonu kanserde olağandışıdır. Örneğin, en az 36 DNA onarım enzimi, germ hattı hücrelerinde mutasyonel olarak kusurlu olduğunda, kanser riskinin artmasına neden olur (kalıtsal kanser sendromları ). Benzer şekilde, en az 12 DNA onarım geninin sıklıkla bir veya daha fazla kanserde epigenetik olarak baskılandığı bulunmuştur. (Ayrıca bkz. Epigenetik olarak azaltılmış DNA onarımı ve kanser .) Normalde, bir DNA onarım enziminin eksik ekspresyonu, replikasyon hataları ( translezyon sentezi ) yoluyla mutasyonlara ve kansere yol açan, onarılmamış DNA hasarlarının artmasına neden olur. Bununla birlikte, FEN1 aracılı MMEJ onarımı oldukça hatalıdır, bu nedenle bu durumda, yetersiz ifade yerine aşırı ifade kansere yol açar.

Referanslar

daha fazla okuma

Finger LD, Blanchard MS, Theimer CA, Sengerová B, Singh P, Chavez V, Liu F, Grasby JA, Shen B (2009). "İnsan kanat endonükleaz 1'in 3'-kanat cebi, substrat bağlanması ve kataliz için kritiktir" . J. Biol. Chem . 284 (33): 22184-94. doi : 10.1074/jbc.M109.015065 . PMC 2755943 . PMID 19525235 .
Kemeny MM, Alava G, Oliver JM (1993). "Rekombinant interlökin-2 sirkadiyen desenli hepatik arter infüzyonları ile hepatomlarda yanıtların iyileştirilmesi". J. Bağışıklık . 12 (4): 219–23. doi : 10.1097/00002371-199211000-00001 . PMID 1477073 .
Li X, Li J, Harrington J, Lieber MR, Burgers PM (1995). "Ökaryotik replikasyon çatalında gecikmeli DNA sentezi, hücre nükleer antijenini çoğaltarak FEN-1'in bağlanmasını ve uyarılmasını içerir" . J. Biol. Chem . 270 (38): 22109–12. doi : 10.1074/jbc.270.38.22109 . PMID 7673186 .
Robins P, Pappin DJ, Wood RD, Lindahl T (1994). "Memeli DNase IV ile Escherichia coli DNA polimeraz I'in 5'-nükleaz alanı arasındaki yapısal ve fonksiyonel homoloji." J. Biol. Chem . 269 (46): 28535-8. doi : 10.1016/S0021-9258(19)61935-6 . PMID 7961795 .
Murray JM, Tavassoli M, al-Harithy R, Sheldrick KS, Lehmann AR, Carr AM, Watts FZ (1994). "Kromozom ayrımı ve DNA hasarından kurtarma için gerekli olan Schizosaccharomyces pombe rad2 geninin insan homologunun yapısal ve işlevsel korunması" . Mol. Hücre. Biol . 14 (7): 4878-88. doi : 10.1128/MCB.14.7.4878 . PMC 358860 . PMID 8007985 .
Harrington JJ, Lieber MR (1994). "Bir memeli DNA yapısına özgü endonükleazın karakterizasyonu" . EMBO J. . 13 (5): 1235–46. doi : 10.1002/j.1460-2075.1994.tb06373.x . PMC 394933 . PMID 8131753 .
Shen B, Nolan JP, Sklar LA, Park MS (1996). "İnsan flep endonükleaz 1'in substrat bağlanması ve katalizi için temel amino asitler" . J. Biol. Chem . 271 (16): 9173–6. doi : 10.1074/jbc.271.16.9173 . PMID 8621570 .
Chen U, Chen S, Saha P, Dutta A (1996). "p21Cip1/Waf1, hücre nükleer antijenini DNA replikasyon kompleksine çoğaltarak insan Fen1'inin alımını bozar" . Proc. Natl. Acad. bilim ABD . 93 (21): 11597-602. Bibcode : 1996PNAS...9311597C . doi : 10.1073/pnas.93.21.11597 . PMC 38103 . PMID 8876181 .
Warbrick E, Lane DP, Glover DM, Cox LS (1997). "Fen1 ve p21Cip1'in homolog bölgeleri, PCNA'da aynı siteye bağlanmak için rekabet eder: DNA replikasyonunu ve onarımını koordine etmek için potansiyel bir mekanizma" . onkogen . 14 (19): 2313-21. doi : 10.1038/sj.onc.1201072 . PMID 9178907 .
Klungland A, Lindahl T (1997). "İnsan DNA bazının eksizyon-onarımının tamamlanması için ikinci yol: saflaştırılmış proteinlerle yeniden yapılandırma ve DNase IV (FEN1) için gereksinim" . EMBO J. . 16 (11): 3341–8. doi : 10.1093/emboj/16.11.3341 . PMC 1169950 . PMID 9214649 .
Gary R, Ludwig DL, Cornelius HL, MacInnes MA, Park MS (1997). "DNA onarım endonükleaz XPG, çoğalan hücre nükleer antijenine (PCNA) bağlanır ve FEN-1'in PCNA-bağlama bölgeleri ve sikline bağımlı kinaz inhibitörü p21 ile sekans elemanlarını paylaşır" . J. Biol. Chem . 272 (39): 24522–9. doi : 10.1074/jbc.272.39.24522 . PMID 9305916 .
Stöhr H, Marquardt A, Rivera A, Cooper PR, Nowak NJ, Shows TB, Gerhard DS, Weber BH (1998). "Kromozom 11q12-q13.1'de Best'in vitelliform maküler distrofi bölgesinin bir gen haritası" . Genom Res . 8 (1): 48–56. doi : 10.1101/gr.8.1.48 . PMC 310689 . PMID 9445487 .
Jónsson ZO, Hindges R, Hübscher U (1998). "Çoğalan hücre nükleer antijeninin ön yüzü ile etkileşim yoluyla DNA replikasyonu ve onarım proteinlerinin düzenlenmesi" . EMBO J. . 17 (8): 2412–25. doi : 10.1093/emboj/17.8.2412 . PMC 1170584 . PMID 9545252 .
Warbrick E, Heatherington W, Lane DP, Glover DM (1998). "Drosophila melanogaster'de PCNA bağlayıcı proteinler: korunmuş bir PCNA bağlanma alanının analizi" . Nükleik Asitler Araş . 26 (17): 3925-32. doi : 10.1093/nar/26.17.3925 . PMC 147798 . PMID 9705499 .
Hosfield DJ, Mol CD, Shen B, Tainer JA (1998). "DNA onarımı ve replikasyon endonükleaz ve eksonükleaz FEN-1'in yapısı: DNA ve PCNA'nın FEN-1 aktivitesine bağlanması" . Hücre . 95 (1): 135–46. doi : 10.1016/S0092-8674(00)81789-4 . PMID 9778254 . S2CID 8283941 .
Dianov GL, Jensen BR, Kenny MK, Bohr VA (1999). "Replikasyon proteini A, insan hücre özleri ile DNA'daki abazik bölgelerin çoğalan hücre nükleer antijenine bağlı onarımını uyarır". Biyokimya . 38 (34): 11021–5. doi : 10.1021/bi99088890 . PMID 10460157 .
Greene AL, Snipe JR, Gordenin DA, Resnick MA (1999). "Saccharomyces cerevisiae'de insan FEN1'inin fonksiyonel analizi ve genom stabilitesindeki rolü" . Hımm. Mol. Genet . 8 (12): 2263-73. doi : 10.1093/hmg/8.12.2263 . PMID 10545607 .
Matsumoto Y, Kim K, Hurwitz J, Gary R, Levin DS, Tomkinson AE, Park MS (1999). "Saflaştırılmış insan proteinleri ile apurinik/apirimidinik bölgelerin çoğalan hücre nükleer antijene bağlı onarımının yeniden yapılandırılması" . J. Biol. Chem . 274 (47): 33703-8. doi : 10.1074/jbc.274.47.33703 . PMID 10559261 .
Spiro C, Pelletier R, Rolfsmeier ML, Dixon MJ, Lahue RS, Gupta G, Park MS, Chen X, Mariappan SV, McMurray CT (2000). "Trinükleotid tekrarlarında DNA ikincil yapısı tarafından FEN-1 işlemesinin inhibisyonu" . Mol. Hücre . 4 (6): 1079–85. doi : 10.1016/S1097-2765(00)80236-1 . PMID 10635332 .
Hasan S, Stucki M, Hassa PO, Imhof R, Gehrig P, Hunziker P, Hübscher U, Hottiger MO (2001). "Transkripsiyonel koaktivatör p300 aracılığıyla asetilasyon yoluyla insan flep endonükleaz-1 aktivitesinin düzenlenmesi" . Mol. Hücre . 7 (6): 1221–31. doi : 10.1016/S1097-2765(01)00272-6 . PMID 11430825 .
Caldwell RB, Braselmann H, Schoetz U, Heuer S, Scherthan H, Zitzelsberger H (4 Temmuz 2016). "Pozitif Kofaktör 4 (PC4), DT40 hücrelerinde DNA onarım yolunun yeniden yönlendirilmesi için kritiktir" . bilim Cum . 6 : 28890. Bibcode : 2016NatSR...628890C . doi : 10.1038/srep28890 . PMC 4931448 . PMID 27374870 .

Languages

In other projects