Epoksit hidrolaz - Epoxide hydrolase
| mikrozomal epoksit hidrolaz | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Tanımlayıcılar | |||||||||
| EC no. | 3.3.2.9 | ||||||||
| CAS Numarası. | 9048-63-9 | ||||||||
| Veritabanları | |||||||||
| IntEnz | IntEnz görünümü | ||||||||
| BRENDA | BRENDA girişi | ||||||||
| ExPASy | NiceZyme görünümü | ||||||||
| KEGG | KEGG girişi | ||||||||
| MetaCyc | metabolik yol | ||||||||
| PRIAM | profil | ||||||||
| PDB yapıları | RCSB PDB PDBe PDBsum | ||||||||
| Gen ontolojisi | AmiGO / QuickGO | ||||||||
| |||||||||
| çözünür epoksit hidrolaz | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
.png) Mycobacterium tuberculosis kaynaklı epoksit hidrolaz .
| |||||||||
| Tanımlayıcılar | |||||||||
| EC no. | 3.3.2.10 | ||||||||
| CAS Numarası. | 9048-63-9 | ||||||||
| Veritabanları | |||||||||
| IntEnz | IntEnz görünümü | ||||||||
| BRENDA | BRENDA girişi | ||||||||
| ExPASy | NiceZyme görünümü | ||||||||
| KEGG | KEGG girişi | ||||||||
| MetaCyc | metabolik yol | ||||||||
| PRIAM | profil | ||||||||
| PDB yapıları | RCSB PDB PDBe PDBsum | ||||||||
| Gen ontolojisi | AmiGO / QuickGO | ||||||||
| |||||||||
Epoksit hidratazlar olarak da bilinen epoksit hidrolazlar (EH'ler), bir epoksit kalıntısı içeren bileşikleri metabolize eden enzimlerdir ; diol ürünleri oluşturmak için bu artığı bir epoksit hidroliz reaksiyonu yoluyla iki hidroksil kalıntısına dönüştürürler . Birkaç enzim EH aktivitesine sahiptir. Mikrozomal epoksit hidrolaz (epoksit hidrolaz 1, EH1 veya mEH), çözünür epoksit hidrolaz (sEH, epoksit hidrolaz 2, EH2 veya sitoplazmik epoksit hidrolaz) ve daha yakın zamanda keşfedilen ancak henüz işlevsel olarak iyi tanımlanmayan epoksit hidrolaz 3 (EH3 ) ve epoksit hidrolaz 4 (EH4) yapısal olarak yakından ilişkili izozimlerdir . Epoksit hidrolaz aktivitesine sahip diğer enzimler arasında lökotrien A4 hidrolaz , Kolesterol-5,6-oksit hidrolaz , MEST (gen) (Peg1 / MEST) ve Hepoksilin-epoksit hidrolaz bulunur . Hidrolazlar, substrat tercihleri ve bununla doğrudan bağlantılı olarak işlevleri ile birbirlerinden ayrılırlar.
Epoksit hidrolaz türleri
mEH (EH1), sEH (EH2), EH3 ve EH4 izozimleri
İnsanlar dört epoksit hidrolaz izozimi ifade eder: mEH, sEH, EH3 ve EH4. Bu izozimler (mEH ve sEH) bilinen ya da varsayılan edilir (EH3 ve EH4) bir içeren içerir ortak bir yapı paylaşmak Alfa / beta hidrolaz kat (bitişik cis (bkz oluşturmak üzere epoksitlere su ekleyin ve burada ortak bir reaksiyon mekanizması , cis- trans izomerizm ); bakınız ( epoksit # Olefin oksidasyonu, organik peroksitler ve metal katalizörler kullanılarak )) diol ürünleri. Bununla birlikte, hücre altı konumu, substrat tercihleri, doku ifadesi ve / veya işlevi bakımından farklılık gösterirler.
|
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
mEH
mEH, sitoplazmaya bakan C terminal katalitik alanı ile endoplazmik retikuluma bağlı (yani mikrozomal bağlı) bir enzim olarak hemen hemen tüm memeli hücrelerinde geniş ölçüde eksprese edilir ; Bununla birlikte bazı dokularda, mEH'nin katalitik alanı hücre dışı boşluğa bakacak şekilde hücre yüzeyi plazma zarına bağlandığı bulunmuştur . MEH'nin birincil işlevi, potansiyel olarak toksik ksenobiyotikleri ve epoksit kalıntılarına sahip diğer bileşikleri (bu genellikle sitokrom P450 enzimleriyle başlangıçtaki metabolizmalarından epoksitlere) diollere dönüştürmektir . Epoksitler, DNA ve proteinlerle eklentiler oluşturan ve ayrıca DHA'da iplik kopmalarına neden olan oldukça reaktif elektrofilik bileşiklerdir; sonuç olarak, epoksitler gen mutasyonlarına, kansere ve kritik proteinlerin inaktivasyonuna neden olabilir. Bu şekilde oluşan dioller genellikle toksik değildir veya epoksit öncüllerinden çok daha az toksik değildir, kolaylıkla daha fazla metabolize edilir ve sonunda idrarla atılır. mEH ayrıca epoksiikosatrienoik asitler (EET'ler) gibi çoklu doymamış yağ asitlerinin belirli epoksitlerini de metabolize eder, ancak bunu yapmadaki aktivitesi sEH'ninkinden çok daha azdır; Bu nedenle mEH, bu hücre sinyalleme bileşiklerinin biyoaktivitesini sınırlandırmada sEH'ye kıyasla küçük bir rol oynayabilir (bakınız mikrozomal epoksit hidrolaz ).
sEH
sEH yaygın bir şekilde, memeli hücrelerde ifade edilir sitozolik öncelikle dönüştürme işlevi görür enzim epoxyeicosatrienoic asitler (EETlerin), epoxyeicosatetraenoic asitler (EPA), ve epoxydocosapentaenoic asitler kendi böylece, bunların karşılık gelen diollere (DPAS) sınırlayan veya bitiş hücre sinyal işlemleri ; Bu kapasitede, sEH'nin hayvan modellerinde ve muhtemelen insanlarda bu epoksitlerin etkilerini sınırlamada kritik bir in vivo rol oynadığı görülmektedir. Bununla birlikte, sEH ayrıca linoleik asit, yani Vernolik asit (lökotoksinler) ve Koronarik asitlerin (izolökotoksinler) epoksitlerini, hayvan modellerinde ve muhtemelen insanlarda oldukça toksik olan karşılık gelen diollere metabolize eder (bakınız Vernolik asit # toksisite , Koronarik asit # toksisite , ve çözünür epoksit hidrolaz ). sEH ayrıca, biyoaktif hepoksilinleri inaktif trioksilin ürünlerine dönüştüren hepoksilin-epoksit hidrolaz aktivitesine sahiptir (aşağıdaki "Hepoksilin-epoksit hidrolaz" bölümüne bakın).
EH3
İnsan EH3'ü, epoksieikosatrienoik asitleri (EET'ler) ve vernolik asitleri (lökotoksinler) karşılık gelen diollerine metabolize etmek için epoksi hidrolaz aktivitesine sahip yakın zamanda karakterize edilmiş bir proteindir ; bu kapasitelerde EET'lerin hücre sinyalleme aktivitesini sınırlayabilir ve lökotoksinlerin toksisitesine katkıda bulunabilirler. EH3 için mRNA , farelerin akciğer, deri ve üst gastrointestinal sistem dokularında en güçlü şekilde eksprese edilir. EH3'ün insanlarda, farelerde veya diğer memelilerde işlevi henüz belirlenmemiştir, ancak EH3 geninin , insan prostat kanseri dokusunda, özellikle daha gelişmiş veya morfolojik dokularda promoter bölgesindeki CpG bölgelerinde hipermetile olduğu doğrulanmıştır. tabanlı (yani Gleason skoru ) daha agresif kanserler; bu, bu hipermetilasyon nedeniyle EH3'ün gen susturulmasının prostat kanserinin başlamasına ve / veya ilerlemesine katkıda bulunabileceğini gösterir. EH3 geninin promotöründeki benzer CpG bölgesi hipermetilasyonları, diğer kanserler için doğrulanmıştır. Bu promoter metilasyon modeli, henüz doğrulanmamış olmasına rağmen, insan habis melanomunda da bulundu .
EH4
EH4, EPHX4 geninin, amino asit dizisi ve yapısı bakımından mEH, sEH ve EH3 ile yakından ilişkili bir epoksit hidrolazı kodlaması öngörülmektedir. EH4'ün etkinliği ve işlevi henüz tanımlanmamıştır.
Diğer epoksi hidrolazlar
Lökotrien A4 hidrolaz
Lökotrien A4 hidrolaz (LTA4H), münhasıran olmasa da, esas olarak lökotrien A4'ü hidrolize etmek için işlev görür (LTA4, yani 5S, 6S-oksido-7 E , 9 E , 11 Z , 14 Z -eikosatetraenoik asit; IUPAC adı 4 - {(2S, 3S) -3 - [(1E, 3E, 5Z, 8Z) -1,3,5,8-Tetradekatetraen-1-il] -2-oksiranil} bütanoik asit) diol metaboliti lökotrien B4'e (LTB4, yani 5 S , 12 R -dihidroksi-6 Z , 8 E , 10 E , 14 Z- kosatetraenoik asit; IUPA adı 5S, 6Z, 8E, 10E, 12R, 14Z) -5,12-Dihidroksi-6,8,10,14 -ikosatetraenoik asit). LTB4, iltihaplı tepkiler ve hastalıklarda arabuluculukta yer alan lökositlerin önemli bir toplayıcısı ve aktivatörüdür . Enzim ayrıca , örneğin lökosit kemotaktik faktör tripeptidi, Pro-Gly-Pro (PGP) bozan aminopeptidaz aktivitesine sahiptir ; LTA4AH'nin aminopeptidaz aktivitesinin işlevi bilinmemektedir, ancak bunun veya diğer aminopeptidaza duyarlı peptitlerin neden olduğu enflamatuar reaksiyonların sınırlandırılmasında rol oynadığı öne sürülmüştür.
Kolesterol-5,6-oksit hidrolaz
(Kolesterol epoksit hidrolaz veya ChEH), endoplazmik retikulumda ve daha az ölçüde çeşitli hücre tiplerinin plazma membranında bulunur, ancak en çok karaciğerde eksprese edilir. Enzim, kolesterolün belirli 3-hidroksil-5,6-epoksitlerinin 3,5,6-trihidroksi ürünlerine dönüşümünü katalize eder (bkz. Kolesterol-5,6-oksit hidrolaz ). ChEH'in işlevi bilinmemektedir.
Peg1 / MEST
Peg1 / MEST'in substrat (lar) ı ve fizyolojik işlevi bilinmemektedir; bununla birlikte protein, memeli gelişiminde rol oynayabilir ve genomik imprinting , aşırı ekspresyon veya promoter değişimi gibi geni ile ekspresyonundaki anormallikler (PEG1 / MEST), belirli kanser türleri ve tümörlerle ilişkilendirilmiştir. invaziv servikal kanser, uterin leiomyomlar ve meme, akciğer ve kolon kanserleri gibi insanlarda (bkz. MEST (gen) ).
Hepoksilin-epoksit hidrolaz
Hepoksilin-epoksit hidrolaz veya hepoksilin hidrolaz şu anda en iyi, araşidonik asit hepoksilin A3'lerin ve hepoksilin B3'lerin biyolojik olarak aktif monohidroksi-epoksit metabolitlerini, esasen inaktif trihidroksi ürünlerine, trioksilinlere dönüştüren bir enzim aktivitesi olarak tanımlanmaktadır . Yani, hepoksilin A3s (8-hidroksi-11,12-oksido-5 Z , 9 E , 14 Z- ekosatrienoik asit), trioksilin A3'lere (8,11,12-trihidroksi-5 Z , 9 E , 14 Z ) metabolize edilir. -eikosatrienoik asitler) ve hepoksilinler B3s (10-hidroksi-11,12-oksido-5 Z , 8 Z , 14 Z- ekosatrienoik asitler), trioksilin B3s'ye (10,11,12-trihidroksi-5 Z , 8 Z , 14 Z- ekossatrienoik asitler). Bununla birlikte, bu aktivite, saflaştırılmış protein veya gen seviyesinde karakterize edilmemiştir ve son çalışmalar, sEH'nin bir hepoksilin A3'ü bir trioksilin A3'e kolayca metabolize ettiğini ve hepoksilin-epoksit hidrolaz aktivitesinin, en azından farede tespit edildiği gibi, sEH'ye bağlı olduğunu göstermektedir. karaciğer.
Tüberküloz
Tüberkülozun bu nedensel ajanı, en az altı farklı epoksit hidrolaz formunu ifade eder (AF oluşturur). Epoksit hidrolaz B'nin yapısı, enzimin bir monomer olduğunu ve bir alfa / beta hidrolaz katını içerdiğini ortaya koymaktadır. Enzim mekanizmasına ilişkin içgörü sağlamanın yanı sıra, bu hidrolaz şu anda güçlü inhibitörlerin rasyonel ilaç tasarımı için bir platform görevi görüyor . Özellikle üre bazlı inhibitörler geliştirilmiştir. Bu inhibitörler, doğrudan katalitik boşluğu hedef alır. Epoksit hidrolaz B'nin yapısının, benzer alfa / beta kıvrımları içerdikleri sürece ilaç tasarımının diğer tüm Mycobacterium tuberculosis hidrolazlarını inhibe etmesine izin verebileceği varsayılmaktadır. Hidrolaz B'nin yapısı, hidrolazın aktif bölgesini düzenlediği varsayılmış olan bir başlık alanı içerir. Ayrıca Asp104, His333 ve Asp302, proteinin katalitik üçlüsünü oluşturur ve proteinin işlevi için kritiktir. Şu anda, Mycobacterium tuberculosis hidrolazın diğer yapıları çözülmemiştir. Bu epoksit hidrolazların farmakolojik duyarlılığına ilişkin model çalışmaları devam etmektedir.
Referanslar
Dış bağlantılar
- ABD Ulusal Tıp Kütüphanesi Tıbbi Konu Başlıkları'nda (MeSH) epoksit + hidrolazlar
- Epoksit hidrolaz karakterizasyonu ve saflaştırma
