Enantioselektif sentez - Enantioselective synthesis
Anahtar: R L = En büyük ikame; R, M Orta boy ikame =; R S = En küçük ikame edici
Asimetrik sentez olarak da adlandırılan enantioselektif sentez , bir kimyasal sentez şeklidir. IUPAC tarafından şu şekilde tanımlanır : bir substrat molekülünde bir veya daha fazla yeni kiralite elementinin oluşturulduğu ve eşit olmayan miktarlarda stereoizomerik ( enantiyomerik veya diastereoizomerik ) ürünler üreten bir kimyasal reaksiyon (veya reaksiyon dizisi) .
Daha basit bir ifadeyle: belirli bir enantiyomer veya diastereomer oluşumunu destekleyen bir yöntemle bir bileşiğin sentezidir. Enantiyomerler, her kiral merkezde zıt konfigürasyonlara sahip stereoizomerlerdir. Diastereomerler, bir veya daha fazla kiral merkezde farklılık gösteren stereoizomerlerdir.
Enantioselektif sentez, modern kimyada kilit bir süreçtir ve bir molekülün farklı enantiyomerleri veya diastereomerleri genellikle farklı biyolojik aktiviteye sahip olduğundan , farmasötikler alanında özellikle önemlidir .
genel bakış
Şekerler ve amino asitler gibi biyolojik sistemlerin yapı taşlarının çoğu, yalnızca bir enantiyomer olarak üretilir . Sonuç olarak, canlı sistemler yüksek derecede kimyasal kiraliteye sahiptir ve genellikle belirli bir bileşiğin çeşitli enantiyomerleri ile farklı reaksiyona girer. Bu seçiciliğin örnekleri şunları içerir:
- Lezzet: yapay tatlandırıcı aspartam iki enantiyomeri vardır. L -aspartam tatlıdır, D -aspartam ise tatsızdır.
- Koku: R - (-) - karvon kokan yeşil nane ise S (+) - - karvon kokuyor kimyon .
- İlaç etkinliği: antidepresan ilaç sitalopram bir şekilde satılır rasemik karışımı. Ancak çalışmalar , ilacın faydalı etkilerinden yalnızca ( S )-(+) enantiyomerinin sorumlu olduğunu göstermiştir.
- İlaç güvenliği: D -penisilamin kullanılan şelasyon tedavisi ve tedavisi için romatizmal artrit , oysa L bunun hareketini engeller penisilamin toksiktir piridoksin , temel bir B vitamini.
Bu tür enantioselektif sentez büyük önem taşıdığından, elde edilmesi de zor olabilir. Enantiyomerler aynı entalpilere ve entropilere sahiptir ve bu nedenle yönlendirilmemiş bir işlemle eşit miktarlarda üretilmelidir - bu da rasemik bir karışıma yol açar . Enantioselektif sentez, geçiş durumundaki etkileşimler yoluyla bir enantiyomerin diğerine göre oluşumunu destekleyen kiral bir özellik kullanılarak elde edilebilir . Bu önyargı, asimetrik indüksiyon olarak bilinir ve substrat , reaktif , katalizör veya çevredeki kiral özellikleri içerebilir ve bir enantiyomer oluşturmak için gereken aktivasyon enerjisini karşıt enantiyomerinkinden daha düşük yaparak çalışır .
Enantiyoseçicilik genellikle bir enantiyofarklılaştırma adımının nispi oranlarıyla belirlenir - bir reaktantın iki enantiyomerik üründen biri haline gelebildiği nokta. Hız sabiti , k, bir reaksiyonun, bir fonksiyonudur aktivasyon enerjisi de denir reaksiyonun, enerji bariyeri ve sıcaklığa bağlıdır. Kullanma Gibbs serbest enerjisi enerji bariyerinin, Δ G *, araçlar, belirli bir sıcaklıkta stereokimyasal sonuçlarını karşı göreceli oranları, bu T gibidir:
Bu sıcaklık bağımlılığı, hız farkı anlamına gelir ve bu nedenle enantiyoseçicilik daha düşük sıcaklıklarda daha fazladır. Sonuç olarak, küçük enerji bariyeri farklılıkları bile gözle görülür bir etkiye yol açabilir.
ΔΔ G * (kcal) k 1/k 2 273 K'da k 1/k 2 298 K'da k 1/k 2 323 K'da) 1.0 6
.37 5
.46 4
.78 2.0 40
.6 29
.8 22
.9 3.0 259 162 109 4.0 1650 886 524 5.0 10500 4830 2510
Yaklaşımlar
enantioselektif kataliz
Enantioselektif kataliz (geleneksel olarak asimetrik kataliz olarak bilinir), tipik olarak kiral koordinasyon kompleksleri olan kiral katalizörler ile gerçekleştirilir . Kataliz, diğer herhangi bir enantioselektif sentez yönteminden daha geniş bir dönüşüm aralığı için etkilidir. Kiral metal katalizörler, kiral ligandlar kullanılarak hemen hemen her zaman kiral hale getirilir , ancak tamamen aşiral ligandlardan oluşan kiral-at-metal kompleksleri oluşturmak mümkündür . Çoğu enantioselektif katalizör, düşük substrat/katalizör oranlarında etkilidir. Yüksek verimlilikleri göz önüne alındığında, pahalı katalizörlerle bile endüstriyel ölçekte sentez için genellikle uygundurlar. Enantioselektif sentezin çok yönlü bir örneği, çok çeşitli fonksiyonel grupları azaltmak için kullanılan asimetrik hidrojenasyondur .
Yeni katalizörlerin tasarımına, yeni ligand sınıflarının gelişimi büyük ölçüde hakimdir . Genellikle ' ayrıcalıklı ligandlar ' olarak adlandırılan belirli ligandların, çok çeşitli reaksiyonlarda etkili olduğu bulunmuştur; örnekler arasında BINOL , Salen ve BOX bulunur . Ancak genel olarak birkaç katalizör birden fazla asimetrik reaksiyon tipinde etkilidir. Örneğin, BINAP/Ru ile Noyori asimetrik hidrojenasyonu bir β-keton gerektirir, ancak başka bir katalizör olan BINAP/diamin-Ru, kapsamı α,β- alkenler ve aromatik kimyasallara genişletir .
kiral yardımcılar
Bir kiral yardımcı, daha sonra intramoleküler asimetrik indüksiyon yoluyla enantioselektif reaksiyonlara girebilen yeni bir bileşik oluşturmak üzere başlangıç materyaline bağlanan organik bir bileşiktir. Reaksiyon sonunda , ürünün rasemizasyonuna neden olmayacak koşullar altında yardımcı madde çıkarılır . Genellikle daha sonra kullanılmak üzere kurtarılır.
Kiral yardımcı maddelerin etkili olabilmesi için stokiyometrik miktarlarda kullanılması ve yardımcı maddenin eklenmesi ve çıkarılması için ek sentetik adımlar gerektirmesi gerekir. Bununla birlikte, bazı durumlarda, mevcut tek stereoselektif metodoloji, kiral yardımcı maddelere dayanır ve bu reaksiyonlar, çok yönlü ve çok iyi çalışılmış olma eğilimindedir ve enantiyomerik olarak saf ürünlere en zaman verimli erişime izin verir. Ek olarak, yardımcı yönelimli reaksiyonların ürünleri, kolon kromatografisi veya kristalizasyon gibi yöntemlerle kolay ayrılmalarını sağlayan diastereomerlerdir .
biyokataliz
Biyokataliz, kimyasal dönüşümler gerçekleştirmek için izole edilmiş enzimlerden canlı hücrelere kadar biyolojik bileşikleri kullanır . Bu reaktiflerin avantajları, çok yüksek ee'ler ve reaktif özgüllüğünün yanı sıra hafif çalışma koşulları ve düşük çevresel etkiyi içerir . Biyokatalizörler, endüstride akademik araştırmalardan daha yaygın olarak kullanılmaktadır; örneğin statinlerin üretiminde . Bununla birlikte, etkin bir reaktif bulunmadan önce çok çeşitli biyokatalizörlerin taranmasını gerektirdiğinden, yüksek reaktif özgüllüğü bir sorun olabilir.
Enantioselektif organokataliz
Organokataliz , karbon , hidrojen , kükürt ve diğer metal olmayan elementlerden oluşan bir organik bileşik tarafından kimyasal reaksiyon hızının arttırıldığı bir kataliz biçimini ifade eder . Organokatalizör kiral olduğunda , enantioselektif sentez elde edilebilir; örneğin bir dizi karbon-karbon bağı oluşturan reaksiyon, prolin mevcudiyetinde enantioselektif hale gelir ve aldol reaksiyonu en önemli örnektir. Organokataliz genellikle doğal bileşikleri ve ikincil aminleri kiral katalizörler olarak kullanır ; bunlar metal içermediği için ucuzdur ve çevre dostudur .
Kiral havuz sentezi
Kiral havuz sentezi, enantioselektif sentez için en basit ve en eski yaklaşımlardan biridir. Kolayca temin edilebilen bir kiral başlangıç malzemesi, istenen hedef molekülü elde etmek için sıklıkla aşiral reaktifler kullanılarak ardışık reaksiyonlar yoluyla manipüle edilir. Bu, bir S N2 reaksiyonunda olduğu gibi yeni bir kiral tür oluşturulduğunda enantioselektif sentez kriterlerini karşılayabilir .
Kiral havuz sentezi, şeker veya amino asit gibi nispeten ucuz, doğal olarak oluşan bir yapı bloğuna benzer kiraliteye sahip hedef moleküller için özellikle çekicidir . Bununla birlikte, molekülün maruz kalabileceği olası reaksiyonların sayısı sınırlıdır ve dolambaçlı sentetik yollar gerekli olabilir (örn. Oseltamivir toplam sentezi ). Bu yaklaşım aynı zamanda, doğal olarak oluşmuyorsa pahalı olabilen enantiopür başlangıç malzemesinin stokiyometrik bir miktarını gerektirir .
Enantiyomerlerin ayrılması ve analizi
Bir molekülün iki enantiyomeri aynı fiziksel özelliklere sahiptir (örneğin erime noktası , kaynama noktası , polarite vb.) ve bu nedenle birbirlerine aynı şekilde davranırlar. Bunun bir sonucu olarak, bunlar aynı R 'ile göç edecek f içinde , ince tabaka kromatografisi ve benzer tutma süresine sahip HPLC ve GC . Bunların NMR ve İR spektrumlan aynıdır.
Bu, bir işlemin tek bir enantiyomer üretip üretmediğini (ve en önemlisi hangi enantiyomer olduğunu) belirlemeyi çok zorlaştırabilir ve enantiyomerleri %100 enantiyoselektif olmayan bir reaksiyondan ayırmayı zorlaştırabilir. Neyse ki, enantiyomerler, diğer kiral materyallerin varlığında farklı davranırlar ve bu, ayrılmalarına ve analizlerine izin vermek için kullanılabilir.
Enantiyomerler, kuvars veya kiral olarak modifiye edilmiş standart ortam gibi kiral kromatografik ortamlarda aynı şekilde göç etmezler . Bu , GC ve HPLC yoluyla analize izin vermek için küçük bir ölçekte veya kiral olarak saf olmayan malzemeleri ayırmak için büyük bir ölçekte kullanılabilen kiral kolon kromatografisinin temelini oluşturur . Ancak bu işlem, pahalı olabilen büyük miktarda kiral ambalaj malzemesi gerektirebilir. Yaygın bir alternatif, kiral yardımcı maddelerle hemen hemen aynı şekilde, enantiyomerleri bir diastereomerlere dönüştürmek için bir kiral türevlendirme ajanı kullanmaktır . Bunlar farklı fiziksel özelliklere sahiptir ve bu nedenle geleneksel yöntemler kullanılarak ayrılabilir ve analiz edilebilir. Stereoizomerlerin NMR spektroskopisinde 'kiral çözünürlük ajanları' olarak bilinen özel kiral türevlendirme ajanları kullanılır , bunlar tipik olarak Eu(fod) 3 ve Eu(hfc) 3 gibi kiral öropyum kompleksleriyle koordinasyonu içerir .
Rasemik ilaçların veya farmasötik maddelerin bileşen enantiyomerlerinin ayrılması ve analizi, kiral analiz olarak adlandırılır . veya enantioselektif analiz. Kiral analizi gerçekleştirmek için en sık kullanılan teknik, ayırma bilimi prosedürlerini, özellikle kiral kromatografik yöntemleri içerir.
Enantiomerik fazlalık , bir maddenin ayrıca bazı optik yöntemler kullanılarak belirlenebilir. Bunu yapmanın en eski yöntemi , üründeki optik dönme seviyesini bilinen bir "standart" bileşim ile karşılaştırmak için bir polarimetre kullanmaktır . Pamuk etkisinden yararlanarak stereoizomerlerin ultraviyole-görünür spektroskopisini yapmak da mümkündür .
Bileşik kiralite belirleyen en doğru yollarından biri, belirlemektir mutlak konfigürasyonu ile X-ışını kristalografisi . Ancak bu, uygun bir tek kristalin yetiştirilmesini gerektiren emek yoğun bir süreçtir .
Tarih
Başlangıç (1815–1905)
1815'te Fransız fizikçi Jean-Baptiste Biot , belirli kimyasalların, optik aktivite adı verilen bir özellik olan polarize ışık demetinin düzlemini döndürebildiğini gösterdi . Bu özelliğin doğası, Louis Pasteur'ün bir tür asimetriden kaynaklanan moleküler bir temele sahip olduğunu öne sürdüğü 1848 yılına kadar bir sır olarak kaldı ve kiralite terimi bir yıl sonra Lord Kelvin tarafından icat edildi . Kiralitenin kökeni nihayet 1874'te Jacobus Henricus van 't Hoff ve Joseph Le Bel bağımsız olarak karbonun tetrahedral geometrisini önerdiğinde tanımlandı . Bu çalışmadan önceki yapısal modeller iki boyutluydu ve van 't Hoff ve Le Bel, bu tetrahedron etrafındaki grupların düzenlenmesinin, Le Bel-van 't olarak bilinen şey aracılığıyla ortaya çıkan bileşiğin optik aktivitesini dikte edebileceğini teorileştirdi. Hoff kuralı .
1894'te Hermann Emil Fischer , asimetrik indüksiyon kavramını özetledi ; bitkiler tarafından seçici D- glukoz oluşumunun klorofil içindeki optik olarak aktif maddelerin etkisine bağlı olduğunu doğru bir şekilde atfetti . Fischer ayrıca, sonunda Kiliani-Fischer sentezi haline gelecek olan bir işlem yoluyla şekerleri enantioselektif olarak uzatarak, şimdi enantioselektif sentezin ilk örneği olarak kabul edilecek olanı başarıyla gerçekleştirdi .
İlk enantioselektif kimyasal sentez, 1904'te bildirilen 2-etil-2-metil malonik asidin brusin katalizli bir enantioselektif dekarboksilasyonu için çoğunlukla Willy Marckwald , Universität zu Berlin'e atfedilir . 2-metilbütirik asit reaksiyonu üretildi; bu ürün aynı zamanda doğal bir ürün olduğundan (örneğin, biyosentezi sırasında diketid sentazı (LovF) tarafından oluşturulan bir lovastatinin yan zinciri olarak ) bu sonuç, diğer ilklerin yanı sıra enantiyoseçicilik ile ilk kaydedilen toplam sentezi oluşturur (Koskinen'in belirttiği gibi, ilk önce " asimetrik kataliz , enantiyotopik seçim ve organokataliz örneği "). Bu gözlem aynı zamanda tarihsel öneme sahiptir, çünkü o zamanlar enantioselektif sentez sadece vitalizm açısından anlaşılabilirdi . O zamanlar Jöns Jacob Berzelius gibi birçok önde gelen kimyager , doğal ve yapay bileşiklerin temelde farklı olduğunu ve kiralitenin yalnızca doğal bileşiklerde var olabilecek 'hayati gücün' bir tezahürü olduğunu savundu. Fischer'den farklı olarak Marckwald, kiral bir organokatalizörle de olsa (şimdi bu kimyayı anladığımız gibi) aşiral, doğal olmayan bir başlangıç materyali üzerinde bir enantioselektif reaksiyon gerçekleştirmişti .
Erken çalışma (1905–1965)
Enantioselektif sentezin gelişimi, büyük ölçüde ayırma ve analizleri için mevcut olan sınırlı teknikler nedeniyle başlangıçta yavaştı. Diastereomerler, geleneksel yollarla ayrılmaya izin veren farklı fiziksel özelliklere sahiptir, ancak o sırada enantiyomerler yalnızca kendiliğinden çözülme (enantiyomerlerin kristalleşme üzerine ayrıldığı) veya kinetik çözülme (bir enantiyomerin seçici olarak yok edildiği) ile ayrılabilir. Enantiyomerleri analiz etmek için tek araç , yapısal veri sağlamayan bir yöntem olan bir polarimetre kullanan optik aktiviteydi .
Büyük ilerlemenin gerçekten başladığı 1950'lere kadar değildi. Kısmen RB Woodward ve Vladimir Prelog gibi kimyagerler tarafından ve aynı zamanda yeni tekniklerin geliştirilmesiyle yönlendirildi. Bunlardan ilki, 1951'de Johannes Bijvoet tarafından bir organik bileşiğin mutlak konfigürasyonunu belirlemek için kullanılan X-ışını kristalografisiydi . Kiral kromatografi, kiral amino asitleri ayırmak için kağıt kromatografisini kullanan Dalgliesh tarafından bir yıl sonra tanıtıldı . Dalgliesh bu tür ayrımları ilk gözlemleyen kişi olmamasına rağmen, enantiyomerlerin ayrılmasını doğru bir şekilde kiral selüloz tarafından diferansiyel retansiyona bağladı. Bu, 1960'da Klem ve Reed'in kiral HPLC ayrımı için kiral olarak modifiye edilmiş silika jel kullanımını ilk kez bildirdiği zaman genişletilmiştir .
talidomid
Bir ilacın farklı enantiyomerlerinin, Arthur Robertson Cushny tarafından yapılan önemli erken çalışmalarla farklı aktivitelere sahip olabileceği bilinmesine rağmen , bu, erken ilaç tasarımı ve testlerinde hesaba katılmadı . Ancak, talidomid felaketinin ardından ilaçların geliştirilmesi ve ruhsatlandırılması önemli ölçüde değişti.
İlk olarak 1953'te sentezlenen talidomid, 1957'den 1962'ye kadar sabah bulantıları için yaygın olarak reçete edildi, ancak kısa süre sonra ciddi teratojenik olduğu ve sonunda 10.000'den fazla bebekte doğum kusurlarına neden olduğu bulundu . Felaket, birçok ülkeyi Kefauver-Harris Değişikliği (ABD) ve 65/65/EEC1 (AB) Direktifi gibi ilaçların test edilmesi ve ruhsatlandırılması için daha katı kurallar getirmeye sevk etti .
Fareler kullanılarak teratojenik mekanizma üzerine yapılan erken araştırmalar, talidomidin bir enantiyomerinin teratojenik olduğunu, diğerinin ise tüm terapötik aktiviteye sahip olduğunu ileri sürdü. Bu teorinin daha sonra yanlış olduğu gösterildi ve şimdi bir araştırma grubu tarafından yerini aldı. Bununla birlikte, ilaç tasarımında kiralitenin önemini artırdı ve enantioselektif senteze yönelik araştırmaların artmasına yol açtı.
Modern çağ (1965'ten beri)
Cahn–Ingold–Prelog öncelik kuralları (genellikle CIP sistemi olarak kısaltılır ) ilk olarak 1966'da yayınlandı; enantiyomerlerin daha kolay ve doğru bir şekilde tanımlanmasını sağlar. Aynı yıl, gaz kromatografisi ile ilk başarılı enantiyomerik ayırma , teknolojinin o sırada yaygın olarak kullanılması nedeniyle önemli bir gelişme gördü.
Metal katalizli enantiyoselektif sentez, William S. Knowles , Ryōji Noyori ve K. Barry Sharpless tarafından öncülük edilmiştir ; bunun için 2001 Nobel Kimya Ödülü'nü alacaklardı . Knowles ve Noyori , 1968'de bağımsız olarak geliştirdikleri asimetrik hidrojenasyonun geliştirilmesiyle başladı. Knowles , Wilkinson katalizöründeki aşiral trifenilfosfin ligandlarını kiral fosfin ligandlarıyla değiştirdi . Bu deneysel katalizör, mütevazı bir %15 enantiyomerik fazlalık ile asimetrik bir hidrojenasyonda kullanıldı . Knowles aynı zamanda endüstriyel ölçekte senteze enantioselektif metal katalizi uygulayan ilk kişiydi; Monsanto Şirketi için çalışırken , DIPAMP ligandını kullanarak L-DOPA üretimi için bir enantioselektif hidrojenasyon adımı geliştirdi .
|
|
|
| Knowles: Asimetrik hidrojenasyon (1968) | Noyori: Enantioselektif siklopropanasyon (1968) |
|---|
Noyori , stirenin metal-karbenoid siklopropanasyonu için kullandığı kiral bir Schiff bazı ligandı kullanarak bir bakır kompleksi tasarladı . Knowles'ın bulgularıyla ortak olarak, Noyori'nin bu birinci nesil ligand için enantiyomerik fazlalık sonuçları hayal kırıklığı yaratacak kadar düşüktü: %6. Ancak devam eden araştırmalar sonunda Noyori asimetrik hidrojenasyon reaksiyonunun geliştirilmesine yol açtı .
Sharpless , 1970'lerde ve 1980'lerde bir dizi asimetrik oksidasyon ( Sharpless epoksidasyon , Sharpless asimetrik dihidroksilasyon , Sharpless oksiaminasyon ) geliştirerek bu indirgeme reaksiyonlarını tamamladı . Asimetrik oksiaminasyon reaksiyonu ile, en erken olan osmiyum tetroksit kullanılarak .
Aynı dönemde, kiral bileşiklerin NMR ile analizine izin verecek yöntemler geliştirildi ; ya Mosher asidi gibi kiral türevlendirme maddeleri ya da en eskisi Eu(DPM) 3 olan öropyum bazlı kaydırma reaktifleri kullanılarak .
Kiral yardımcı maddeler 1978'de EJ Corey tarafından tanıtıldı ve Dieter Enders'ın çalışmalarında belirgin bir şekilde yer aldı . Aynı zamanda, Hajos-Parrish-Eder-Sauer-Wiechert reaksiyonu dahil olmak üzere öncü çalışmalarla enantioselektif organokataliz geliştirildi . Enzim katalizli enantioselektif reaksiyonlar , domuz karaciğer esteraz ile asimetrik ester hidrolizini içeren uygulamalarıyla, özellikle sanayide, 1980'lerde giderek daha yaygın hale geldi . Gelişen genetik mühendisliği teknolojisi, artan bir dizi seçici dönüşüme izin vererek, enzimlerin spesifik işlemlere uyarlanmasına izin verdi. Örneğin, statin öncüllerinin asimetrik hidrojenasyonunda .
Ayrıca bakınız
- Aza-Baylis-Hillman reaksiyonu , kiral iyonik sıvının enantiyoselektif sentezde kullanımı için
- Kellifit , asimetrik sentezde yaygın olarak kullanılan bir kiral ligand
- Spontan mutlak asimetrik sentez , optik olarak aktif katalizörler veya yardımcı maddeler kullanılmadan aşiral öncülerden kiral ürünlerin sentezi. Doğadaki homokiralite tartışmasıyla ilgilidir .
- Taktiklik , polimerlerin enantioselektif sentezden kaynaklanan bir özelliğidir.
- kiral analiz
- Enantioselektif analiz