Dravet sendromu - Dravet syndrome

Daha önceleri şiddetli miyoklonik bebeklik epilepsisi ( SMEI ) olarak bilinen Dravet sendromu , genellikle yüksek sıcaklıklar veya ateş tarafından tetiklenen uzun süreli nöbetlerle birlikte , epilepsinin katastrofik bir formuna neden olan otozomal dominant bir genetik bozukluktur . Antikonvülsan ilaçlarla tedavi etmek çok zordur . Genellikle 1 yaşından önce başlar, 6 ay uzamış konvülsiyonlarla karakterize ve ateşle tetiklenen nöbetlerin genellikle başladığı yaştır.

Belirti ve bulgular

Dravet sendromu, bir çocuğun yaşamının ilk yılında uzamış ateşli ve ateşli olmayan nöbetlerle karakterizedir . Bu hastalık , miyoklonik ve kısmi nöbetler, psikomotor gecikme ve ataksi gibi diğer nöbet tiplerine ilerler . Bilişsel bozukluk, davranış bozuklukları ve motor kusurlar ile karakterizedir. Davranışsal eksiklikler genellikle hiperaktivite ve dürtüselliği ve daha nadir durumlarda otistik benzeri davranışları içerir. Dravet sendromu ayrıca somnolans ve insomnia gibi uyku bozukluklarıyla da ilişkilidir . Dravet sendromlu kişilerin yaşadığı nöbetler, semptomlar ilk ortaya çıktığında hastalık çok gözlemlenemediğinden, hasta yaşlandıkça daha da kötüleşir. Bu, teşhis edilen her bir birey arasında farklılık gösteren şiddet aralığı ve bu nöbetlerin ilaçlara direnci ile birleştiğinde, tedavi geliştirmeyi zorlaştırdı.

Dravet sendromu, yaşamın ilk yılında ortaya çıkar ve genellikle altı aylıkken sık ateşli nöbetler (ateşe bağlı nöbetler) ile başlar. Dravet sendromlu çocuklar genellikle dil ve motor becerilerinde gecikmeli bir gelişme, hiperaktivite ve uyku güçlükleri, kronik enfeksiyon, büyüme ve denge sorunları ve başkalarıyla ilişki kurmada güçlük yaşarlar. Bu bozukluğun etkileri zamanla azalmaz ve Dravet sendromu teşhisi konan çocuklar, büyük sabır ve onları yakından izleme becerisine sahip, tamamen bağlı bakıcılara ihtiyaç duyar.

Ateşli nöbetler basit ve karmaşık olarak bilinen iki kategoriye ayrılır. Ateşli bir nöbet, başka bir nöbetten sonraki 24 saat içinde meydana gelirse veya 15 dakikadan uzun sürerse, karmaşık olarak sınıflandırılır. 15 dakikadan az süren ateşli bir nöbet basit kabul edilir. Bazen fiziksel efor veya sıcak banyo gibi mütevazı hipertermik stresörler, etkilenen bireylerde nöbetlere neden olabilir. Bununla birlikte, postiktal (daha normal; iyileşme tipi; nöbet sonrası) bilincin yeniden başlaması olmadan 5 dakika sonra kesintisiz herhangi bir nöbet, potansiyel olarak ölümcül status epileptikusa yol açabilir .

nedenler

Çoğu durumda Dravet sendromundaki mutasyonlar kalıtsal değildir ve mutasyona uğramış gen ilk kez tek bir aile üyesinde bulunur. Hastaların% 70-90 olarak, Dravet sendromunun neden olduğu saçma mutasyonları olarak SCN1A bir erken durdurma kodonu ile sonuçlanan bir gen ve bu nedenle işlevsel olmayan bir protein. Bu gen normalde nöronal voltaj kapılı sodyum kanalı Na _v 1.1'i kodlar . Fare modellerinde, bu fonksiyon kaybı mutasyonlarının, sodyum akımlarında bir azalmaya ve hipokampusun GABAerjik internöronlarının uyarılabilirliğinin bozulmasına neden olduğu gözlemlenmiştir . Araştırmacılar , Dravet sendromunda görülen epilepsi ve erken ölüme neden olmak için Na _v 1.1 kanallarının kaybının yeterli olduğunu bulmuşlardır .

Dravet sendromundaki ilk belirti ve semptomların zamanlaması, normal çocukluk aşılarıyla yaklaşık olarak aynı zamanda meydana gelir ve bazılarının aşının neden olduğuna inanmalarına yol açar. Bununla birlikte, aşı sıklıkla ateşe neden olduğundan ve ateşin Dravet sendromlu kişilerde nöbetlerle ilişkili olduğu bilindiğinden, bu muhtemelen ateşe spesifik olmayan bir yanıttır. Ensefalopatiden aşı yaralanması iddiasında bulunan hastalardan bazılarının daha sonra test edildikten sonra aslında Dravet sendromuna sahip oldukları bulundu.

Genetik

Bozukluğun genotipik açıklaması, SCN1A ve SCN2A olarak bilinen spesifik voltaj kapılı sodyum kanalı genlerinde yer almaktadır . Bu genler, 24.3 konumunda kromozom 2'nin uzun (q) kolunda bulunur ve transmembran sodyum kanal proteininin alfa alt birimini kodlar. Bu iki genden herhangi birinde meydana gelen bir mutasyon, bireyin beyinde kimyasal sinyaller gönderme yolunda çok önemli olan ve bireyden miyoklonik epilepsi fenotipik görüntüsüne neden olan işlevsiz sodyum kanalları geliştirmesine neden olacaktır. Düzgün işleyen bir kanal, zar boyunca bir voltaj farkına tepki verecek ve içinden yalnızca sodyum iyonlarının geçebileceği bir gözenek oluşturacaktır. Sodyum akışı, hücrenin yükünü geçici olarak değiştirerek aksiyon potansiyeli oluşumunu indükler. Gen mutasyona uğradığında, sonunda çevrilen protein, kanalı inaktif hale getiren farklı amino asit kimyasına sahip olduğundan, hücre zarı içindeki gözenek segmentini uygunsuz bir şekilde katlar. Bir mutasyonun, bir birey tarafından üretilen kanal sayısını azaltarak Dravet sendromunun gelişmesine yol açması da mümkündür.

Şu anda, SCN1A geni klinik olarak en alakalı olanıdır; şimdiye kadar karakterize edilen en fazla epilepsi ile ilgili mutasyon bu gende meydana gelir. Tipik olarak, sodyum kanalı gözeneğinin S5 veya S6 segmentindeki bir yanlış anlamlı mutasyon , kanal fonksiyonunun kaybına ve Dravet sendromunun gelişmesine neden olur. Bir SCN1A mutasyonunun heterozigot kalıtımı, kusurlu bir sodyum kanalı geliştirmek için gerekli olan tek şeydir; Dravet sendromlu hastalarda yine de genin bir normal kopyası olacaktır.

Teşhis

Dravet Sendromu Vakfı'na göre, DS için tanı kriterleri hastanın aşağıdaki semptomlardan birkaçını göstermesini gerektirir:

• Sağlıklı bir bebekte yaşamın ilk yılında nöbetlerin başlaması
• İlk nöbetler tipik olarak uzar ve jeneralize veya tek taraflıdır.
• Diğer nöbet türlerinin varlığı (yani miyoklonik nöbetler)
• Hastalık veya aşılara bağlı ateşle ilişkili nöbetler
• Sıcak sıcaklıklara uzun süre maruz kalmanın neden olduğu nöbetler
• Güçlü aydınlatmaya veya belirli görsel kalıplara tepki olarak nöbetler
• Başlangıçta normal EEG'ler ve daha sonra yavaşlayan ve şiddetli jeneralize polipiklere sahip EEG'ler
• Normal başlangıç ​​gelişimi, ardından yaşamın ilk birkaç yılında yavaş gelişme
• Bir dereceye kadar hipotoni
• Kararsız yürüyüş ve denge sorunları
• Yaşla birlikte ayak bileği pronasyonu ve düztabanlık ve/veya çömelmiş yürüme gelişimi

Tedavi

Dravet sendromundaki nöbetleri yönetmek zor olabilir ancak klobazam , stiripentol , topiramat ve valproat gibi antikonvülsan ilaçlarla bu nöbetler azaltılabilir . Bozukluğun seyri kişiden kişiye değiştiği için tedavi protokolleri de değişiklik gösterebilir. Ketojenik diyet olarak bilinen, yağları yüksek ve karbonhidratları düşük bir diyet de faydalı olabilir . Diyet ayarlaması yardımcı olsa da semptomları ortadan kaldırmaz. Daha iyi bir tedavi veya tedavi şekli bulunana kadar, bu hastalığı olanlar hayatlarının geri kalanında miyoklonik epilepsiye sahip olacaklardır.

Sodyum kanal blokerleri olarak sınıflandırılan belirli antikonvülsan ilaçların artık çoğu Dravet hastasında nöbetleri daha da kötüleştirdiği bilinmektedir. Bu ilaçlar karbamazepin , gabapentin , lamotrijin ve fenitoini içerir .

Tedaviler, psikomotor ve konuşma terapisi yoluyla bilişsel rehabilitasyonu içerir. Ayrıca ateşli nöbetlerin tekrarlamasını önlemek için sıklıkla valproat ve uzun süreli nöbetler için benzodiazepin kullanılır, ancak bu tedaviler genellikle yetersizdir.

Stiripentol , çift kör, plasebo kontrollü randomize kontrollü bir çalışmanın yapıldığı tek ilaçtı ve bu ilaç denemelerde etkinlik gösterdi. GABAerjik ajan ve GABA _A reseptörünün pozitif allosterik modülatörü olarak görev yapar . Stiripentol, fokal refrakter epilepsiyi iyileştirebilir , ayrıca Dravet sendromunu iyileştirebilir , klobazam ve valproat ile desteklenmiştir, Avrupa'da 2007 yılında Dravet sendromu için bir tedavi olarak onaylanmıştır ve genel nöbet oranını %70 oranında azalttığı bulunmuştur. İlaca dirençli nöbetlerin olduğu durumlarda, alternatif tedaviler olarak topiramat ve ketojenik diyet kullanılır.

Cannabidiol (CBD), Dravet sendromunun tedavisi için 2018'de Amerika Birleşik Devletleri'nde onaylandı. 2017'de yapılan bir çalışma, kannabidiol kullanımıyla ayda nöbet sıklığının 12'den 6'ya düştüğünü, plasebo ile 15'ten 14'e düştüğünü gösterdi.

2020 yılında Fenfluramin , Avrupa Birliği ve ABD'de tıbbi tedavi için onaylandı.

epidemiyoloji

Dravet sendromu, çocuklarda vakaların yaklaşık %10'undan sorumlu olan ciddi bir epilepsi şeklidir. Her 20.000-40.000 doğumda tahminen 1'i etkileyen nadir bir genetik bozukluktur.

COVID-19

Dravet sendromlu kişilerin özellikle COVID-19 enfeksiyonuna karşı savunmasız olup olmadığı net olmasa da, son yayınlar, etkilenen bireylerin ve ailelerinin COVID-19 salgını sırasında sağlık engelleri, tedavi kaybı veya ekonomik durum gibi bazı dolaylı zararlar yaşadığını göstermiştir. sorunlar.

Tarih

Charlotte Dravet ilk olarak 1978'de Fransa Marsilya'daki Centre Saint Paul'de bebekliğin şiddetli miyoklonik epilepsisini tanımladı ve daha sonra 1989'da adı Dravet sendromu olarak değiştirildi. Benzer tanımlamalar Verona'da Bernardo Dalla Bernardina tarafından verildi.

Dravet sendromu teşhisi konan Charlotte Figi , inatçı nöbetleri olan kişiler için kannabidiol kullanımı için bir araç sağlamak için bir nedenin odak noktasıydı. Nisan 2020'de öldü.

Referanslar

Dış bağlantılar