domperidon - Domperidone

domperidon

Klinik veriler
Ticari isimler	Motilium, diğerleri
AHFS / Drugs.com	Micromedex Detaylı Tüketici Bilgileri
Hamilelik kategorisi
Yönetim yolları	Ağız yoluyla , kas içi , damar içi ( d/c'd ), rektal
İlaç sınıfı	D 2 reseptör antagonisti ; prolaktin salıcı
ATC kodu
Hukuki durum
Hukuki durum
Farmakokinetik veriler
biyoyararlanım	Ağızdan: %13-17 Kas içi: %90
Protein bağlama	~%92
Metabolizma	Hepatik ( CYP3A4 / 5 ) ve bağırsak ( ilk geçiş )
metabolitler	Tümü etkin değil
Eliminasyon yarı ömrü	7.5 saat
Boşaltım	Dışkı : %66 İdrar : %32 Anne sütü : küçük miktarlar
tanımlayıcılar
IUPAC adı 5-Kloro-1-(1-[3-(2-okso-2,3-dihidro-1 H - benzo[ d ]imidazol-1-il)propil]piperidin-4-il)-1 H- benzo[ d ]imidazol-2( 3H )-on
CAS numarası
PubChem Müşteri Kimliği
IUPHAR/BPS
İlaç Bankası
Kimyasal Örümcek
ÜNİİ
fıçı
chebi
CHEMBL
CompTox Panosu ( EPA )
ECHA Bilgi Kartı	100.055.408
Kimyasal ve fiziksel veriler
formül	C 22 H 24 Cl N 5 O 2
Molar kütle	425,92  g·mol -1
3B model ( JSmol )
Erime noktası	242,5 °C (468,5 °F)
gülümser Clc1cc2c(cc1)N(C(=O)N2)C5CCN(CCCN4c3ccccc3NC4=O)CC5
InChI InChI=1S/C22H24ClN5O2/c23-15-6-7-20-18(14-15)25-22(30)28(20)16-8-12-26(13-9-16)10-3- 11-27-19-5-2-1-4-17(19)24-21(27)29/h1-2,4-7,14,16H,3,8-13H2,(H,24,29 )(H,25,30) Y Anahtar:FGXWKSZFVQUSTL-UHFFFAOYSA-N Y
(Doğrulayın)

Diğerleri arasında Motilium markası altında satılan Domperidon , antiemetik , gastrik prokinetik ajan ve galaktagog olarak kullanılan bir ilaçtır . Ağızdan veya makattan alınabilir ve tablet , ağızda dağılan tabletler , süspansiyon ve fitiller olarak mevcuttur . İlaç bulantı ve kusmayı gidermek için kullanılır ; gıdanın mideden geçişini artırmak ( gastrointestinal peristaltizmi artırarak ); ve prolaktin salınımı ile emzirmeyi ( anne sütü üretimi) teşvik etmek .

Bu ise çevresel olarak seçici dopamin D ₂ reseptör antagonisti tarafından geliştirilen Janssen Pharmaceutica .

Tıbbi kullanımlar

Mide bulantısı ve kusma

Domperidonun antiemetik aktiviteye sahip olduğuna dair bazı kanıtlar vardır . Kanada Baş Ağrısı Derneği tarafından akut migren ile ilişkili mide bulantısının tedavisi için önerilmektedir .

gastroparezi

Gastroparezi , mekanik mide çıkışı tıkanıklığı olmadığında midenin geç boşalması ile karakterize tıbbi bir durumdur . Nedeni en sık idiyopatik , diyabetik bir komplikasyon veya abdominal cerrahinin bir sonucudur. Bu durum mide bulantısı, kusma, yemekten sonra dolgunluk , erken doyma (yemek bitmeden önce tokluk hissi), karın ağrısı ve şişkinliğe neden olur.

Domperidon diyabetik ve idiyopatik gastroparezide faydalı olabilir .

Bununla birlikte, domperidon gibi ilaçların neden olduğu artan mide boşalma hızı, semptomların hafiflemesi ile her zaman iyi bir korelasyon (eşit) değildir.

Parkinson hastalığı

Parkinson hastalığı , beyindeki dopamin azalmasının sertliğe (hareket sertliği), titremeye ve diğer semptom ve bulgulara yol açtığı kronik nörolojik bir durumdur . Zayıf gastrointestinal fonksiyon, bulantı ve kusma, Parkinson hastalığını tedavi etmek için kullanılan ilaçların çoğu ağızdan verildiğinden, Parkinson hastalığı olan kişiler için önemli bir sorundur. Levodopa gibi bu ilaçlar yan etki olarak mide bulantısına neden olabilir . Ayrıca, kan-beyin bariyerini geçen metoklopramid gibi bulantı önleyici ilaçlar, Parkinson hastalığının ekstra piramidal semptomlarını kötüleştirebilir .

Domperidon, Parkinson hastalığında gastrointestinal semptomları hafifletmek için kullanılabilir; periferik D2 reseptörlerini bloke eder, ancak normal dozlarda kan-beyin bariyerini ( beynin kan dolaşımı ile vücudun geri kalanı arasındaki bariyer ) geçmez , bu nedenle hastalığın ekstrapiramidal semptomları üzerinde hiçbir etkisi yoktur.

fonksiyonel dispepsi

Domperidon hem yetişkinlerde hem de çocuklarda fonksiyonel dispepside kullanılabilir .

emzirme

Prolaktin hormonu emzirmeyi uyarır (anne sütü üretimi). Hipotalamus tarafından salınan dopamin , hipofiz bezinden prolaktin salınımını durdurur . Domperidon, bir anti-dopaminerjik ajan olarak hareket ederek, prolaktin salgısının artmasına neden olur ve böylece laktasyonu teşvik eder (yani bir galaktogogdur ). Domperidon, anne sütü ekspresyonunun yetersiz olduğu erken doğmuş bebeklerin annelerinde sağılan anne sütü hacmini orta derecede arttırır ve bu amaçla kısa süreli kullanım için güvenli görünmektedir. Amerika Birleşik Devletleri'nde domperidon bu veya başka bir kullanım için onaylanmamıştır.

EMPOWER denemesi adı verilen bir çalışma , domperidonun erken doğmuş bebeklerin annelerinin bebeklerine anne sütü sağlamalarına yardımcı olmadaki etkinliğini ve güvenliğini değerlendirmek için tasarlanmıştır . Çalışma, erken doğmuş 90 anneyi, 28 gün boyunca günde üç kez ağızdan 10 mg domperidon (Grup A) veya 14 gün boyunca günde üç kez ağızdan 10 mg plasebo ve ardından 14 gün boyunca günde üç kez ağızdan 10 mg domperidon (Grup A) almak üzere randomize edilmiştir. B). Müdahalenin başlangıcındaki ortalama süt hacimleri 2 grup arasında benzerdi. İlk 14 günden sonra, domperidon alan annelerin (Grup A) %78'i süt hacminde %50'lik bir artış elde ederken, plasebo alan annelerin (Grup B) %58'i süt hacminde %50'lik bir artış elde etmiştir.

Emzirmeyi indüklemek için, domperidon ağızdan günde 3 veya 4 kez 10 ila 20 mg dozunda kullanılır. Etkiler 24 saat içinde görülebilir veya 3 veya 4 gün görülmeyebilir. Maksimum etki 2 veya 3 haftalık tedaviden sonra ortaya çıkar ve tedavi süresi genellikle 3 ila 8 hafta sürer. 2012 yılında yapılan bir inceleme, domperidon da dahil olmak üzere hamileliğin herhangi bir aşamasında bir galaktagog ilacının profilaktik kullanımını destekleyen hiçbir çalışmanın olmadığını göstermektedir.

Çocuklarda reflü

Domperidon, çocuklarda reflü tedavisinde etkili bulunmuştur . Bununla birlikte, bazı uzmanlar, infantil reflü tedavisinin risklerini yasaklayıcı olarak görmektedir.

Kontrendikasyonlar

• Amiodaron gibi QT uzatan ilaçlar

Yan etkiler

Domperidon ile ilişkili yan etkiler arasında ağız kuruluğu , karın krampları , ishal , mide bulantısı , döküntü , kaşıntı , kurdeşen ve hiperprolaktinemi (belirtileri göğüs büyümesi , galaktore , göğüs ağrısı/hassasiyeti , jinekomasti , hipogonadizm ve adet düzensizlikleri yer alabilir ) yer alır. Nedeniyle D blokajına ₂ reseptörler , merkezi sinir sistemi , D ₂ benzeri reseptör antagonistleri metoklopramid de dahil olmak üzere ek bir yan etki, çeşitli üretebilir uyku hali , akatizi , huzursuzluk , uykusuzluk , bitkinlik , yorgunluk , ekstrapiramidal semptomlar , distoni , Parkinson semptomları , yavaş gelişen diskinezi ve depresyon . Bununla birlikte, bu, başka D farklı için, domperidon durum böyle değildir ₂ reseptör antagonistleri, minimal sahasına kan-beyin-bariyerini , ve bu nedenle, nadiren yan etkiler ile ilişkilidir.

Aşırı prolaktin seviyeleri

Nedeniyle D ₂ reseptör blokajı, domperidon neden hiperprolaktinemi . Hiperprolaktinemi , hipotalamustan gonadotropin salgılatıcı hormonun (GnRH) salgılanmasını baskılayabilir, sırayla folikül uyarıcı hormon (FSH) ve luteinize edici hormonun (LH) salgılanmasını baskılayabilir ve hipogonadizme (düşük seks hormonu (örneğin, testosteron , östradiol ) yol açabilir. ) seviyeleri). Bu nedenle, erkek hastalar düşük libido , erektil disfonksiyon ve bozulmuş spermatogenez yaşayabilir . Ayrıca hiperprolaktinemi uygun olarak, kadın hastaların% 10-15 deneyimi bildirilmiştir mammoplasia (göğüs büyütme), mastodini (göğüs ağrısı / hassasiyet), galaktore (uygunsuz ya da aşırı süt üretimi / salgılanması) ve amenore ve (bırakma adet döngüsü ) domperidon tedavisi ile. Domperidon ile tedavi edilen erkeklerde jinekomasti bildirilmiştir ve erkeklerde de galaktore meydana gelebilir.

Nadir reaksiyonlar

Kardiyak reaksiyonlar

Domperidon kullanımı, büyük olasılıkla kardiyak QT aralığının ve ventriküler aritmilerin uzatıcı etkisi nedeniyle ani kardiyak ölüm riskinin artmasıyla (%70 oranında) ilişkilidir . Nedenin , hERG voltaj kapılı potasyum kanallarının blokajı olduğu düşünülmektedir . Riskler doza bağımlıdır ve intravenöz uygulama yoluyla yüksek/çok yüksek dozlarda ve yaşlılarda ve ayrıca domperidon ile etkileşime giren ve dolaşımdaki konsantrasyonlarını artıran ilaçlarla (yani CYP3A4 inhibitörleri) en büyük görünmektedir . Ancak çelişkili raporlar var. Yenidoğanlarda ve bebeklerde QT uzaması tartışmalı ve belirsizdir.

Birleşik Krallık ilaç düzenleyici makamları (MHRA) , artan olumsuz kardiyak etki riski nedeniyle 2014 yılında domperidon için aşağıdaki kısıtlamayı yayınladı :

Domperidon (Motilium), ciddi kardiyak yan etki riskinde küçük bir artış ile ilişkilidir. Kullanımı artık mide bulantısı ve kusmanın giderilmesi ile sınırlandırılmıştır ve kullanım dozu ve süresi azaltılmıştır. Artık şişkinlik ve mide ekşimesi tedavisinde kullanılmamalıdır. Domperidon artık altta yatan kardiyak rahatsızlıkları ve diğer risk faktörleri olanlarda kontrendikedir. Bu koşullara sahip hastalar ve uzun süreli domperidon tedavisi gören hastalar, yeni tavsiyeler ışığında rutin bir randevuda yeniden değerlendirilmelidir.

Ancak, bir 2015 Avustralya incelemesi şu sonuca varmıştır:

İki TQT'nin (QT uzamasının değerlendirilmesi için düzenleyici kurum altın standardı) sonuçlarına göre domperidon, sağlıklı gönüllülerde 20 mg QID'lik oral dozlarda QT uzaması ile güçlü bir şekilde ilişkili görünmemektedir. Ayrıca, kardiyak disfonksiyon ile bir ilişkiyi destekleyen sınırlı vaka raporları vardır ve sıklıkla atıfta bulunulan vaka kontrol çalışmalarının önemli kusurları vardır. Daha yüksek sistemik konsantrasyonlarda, özellikle başlangıç ​​QT uzaması riski daha yüksek olan hastalarda, tam olarak tanımlanmamış bir risk olsa da, incelememiz domperidonun tolere edilemez bir risk oluşturduğu görüşünü desteklememektedir.

Bebeklerde olası merkezi toksisite

In Britain yasal durum üç çocuk tüm vardı bir annenin iki çocuk ölümü dahil hipernatremi . Çocukları tuzla zehirlemekle suçlandı. 28 gebelik haftasında doğmuş çocuklar, biri solunum komplikasyonları ve vardı fundoplikasyonunu için gastroözofageal reflü ve büyüme geriliği domperidonun reçete edildi. Annenin bir savunucusu , çocuğun olgunlaşmamış kan-beyin bariyerini geçen ilaca bağlı olarak domperidonun bir yan etkisi olarak çocuğun nöroleptik malign sendromdan muzdarip olabileceğini öne sürdü .

Etkileşimler

Sağlıklı gönüllülerde, ketokonazol artış Cı _maksimum ve AUC 3- tarafından domperidonun konsantrasyonları 10-kat. Günde dört kez 10 mg domperidon ve günde iki kez 200 mg ketokonazol uygulandığında buna QT aralığının yaklaşık 10-20 milisaniye uzaması eşlik ederken, değerlendirilen dozajda domperidon tek başına böyle bir etki yaratmadı. Bu nedenle, ketokonazol veya diğer CYP3A4 inhibitörleri ile birlikte domperidon, potansiyel olarak tehlikeli bir kombinasyondur.

Farmakoloji

farmakodinamik

Domperidon a, çevresel olarak seçici dopamin D ₂ ve D ₃ reseptör antagonisti . Bu birlikte klinik olarak önemli bir etkileşim vardır D ₁ reseptörü farklı olarak, metoklopramid . İlaç, D reseptörlerini bloke ederek bulantıdan kurtulmayı sağlar. Ön hipofiz bezindeki dopamin reseptörlerini bloke ederek prolaktin salınımını artırır ve bu da laktasyonu artırır . Domperidon bazı hastalarda daha faydalı olabilir ve diğerlerinde voltaj kapılı potasyum kanalı KCNH2 genindeki ( hERG/ ) ilaç taşıyıcı gen ABCB1 ( P-glikoproteini kodlayan ) polimorfizmleri gibi kişinin genetiği yoluyla zarar verebilir. K _v 11.1 ) ve α _1D -adrenoseptör ADRA1D geni.

Prolaktin seviyeleri üzerindeki etkiler

Tek bir 20 mg oral domperidon dozunun, emzirmeyen kadınlarda ortalama serum prolaktin düzeylerini (uygulamadan 90 dakika sonra ölçülmüştür) 8.1 ng/mL'den 110,9 ng/mL'ye (13.7 kat artış) yükselttiği bulunmuştur. Bu, tek bir 20 mg oral metoklopramid dozu tarafından üretilen prolaktin seviyelerindeki artışa benzerdi (7.4 ng/mL ila 124.1 ng/mL; 16.7 kat artış). İki haftalık kronik uygulamadan sonra (her iki durumda da 30 mg/gün), domperidon tarafından üretilen prolaktin seviyelerindeki artış (başlangıca göre 53.2 ng/mL; 6.6 kat üzerinde) azaldı, ancak metoklopramid tarafından üretilen prolaktin seviyelerindeki artış, bunun tersine, , yükseltildi (179.6 ng/mL; taban çizgisinden 24.3 kat yukarıda). Bu, hem domperidon hem de metoklopramidin akut ve kronik uygulamasının prolaktin düzeylerini artırmada etkili olduğunu, ancak kronik tedavi ile prolaktin salgılanması üzerinde farklı etkileri olduğunu göstermektedir. Farkın mekanizması bilinmemektedir. İki ilaçla gözlenen prolaktin seviyelerindeki artış, beklendiği gibi, kadınlarda erkeklerden çok daha fazlaydı. Bu , östrojen prolaktin salgısını uyardığı için kadınlarda daha yüksek östrojen seviyelerinden kaynaklanıyor gibi görünmektedir .

Karşılaştırma için, kadınlarda normal prolaktin düzeylerini en az 20 ng / mL, en 100 ng / ml ve 300 ° prolaktin seviyesi tepe olan doğum içinde hamile kadınlarda ve emziren kadınlar içinde, prolaktin seviyeleri 10, 90 ng / ml olduğu tespit edilmiştir doğum sonrası gün ve doğum sonrası 180 günde 44 ng/mL.

farmakokinetik

İle oral uygulama , domperidon yoğun bir şekilde metabolize edilir karaciğer (hemen hemen münhasıran CYP3A4 / 5 ile küçük katılım da, CYP1A2 , CYP2D6 ve CYP2C8 de bildirilmiştir) ve bağırsak . Bu yolla belirgin ilk geçiş etkisi nedeniyle domperidonun oral biyoyararlanımı düşüktür (%13-17); tersine, kas içi enjeksiyon yoluyla biyoyararlanımı yüksektir (%90). Terminal yarı ömür domperidon sağlıklı bireylerde 7.5 saattir, fakat ciddi böbrek fonksiyon bozukluğu olan insanlarda 20 saat uzatılabilir. Her metabolitlerin domperidon D olarak inaktif olan ₂ reseptör ligandları. İlaç, P-glikoprotein (ABCB1) taşıyıcısı için bir substrattır ve hayvan çalışmaları , domperidonun merkezi sinir sistemine düşük penetrasyonunun nedeninin bu olduğunu göstermektedir .

Kimya

Domperidon bir benzimidazol türevidir ve yapısal olarak haloperidol gibi butirofenon nöroleptikleri ile ilişkilidir .

Tarih

• 1974 – Domperidon , antipsikotik ilaçlarla ilgili araştırmaların ardından Janssen Pharmaceutica'da sentezlendi . Janssen farmakologları, bazı antipsikotik ilaçların, kusmayı düzenleyen merkezi kemoreseptör tetikleme bölgesindeki dopamin reseptörleri üzerinde önemli bir etkiye sahip olduğunu keşfettiler ve kan-beyin bariyerini geçmeyecek bir dopamin antagonisti aramaya başladılar , böylece ekstrapiramidal yan etkilerden kurtuldular . Bu tür ilaçlarla ilişkiliydi. Bu, domperidonun minimal merkezi etkileri olan güçlü bir anti-emetik olarak keşfedilmesine yol açtı .
• 1978 – 3 Ocak 1978'de Domperidon, ABD'de US4066772 A patenti altında patentlendi. Başvuru 17 Mayıs 1976'da yapıldı. Mucitler olarak Jan Vandenberk, Ludo EJ Kennis, Marcel JMC Van der Aa ve diğerleri gösterildi.
• 1979 - Domperidon, İsviçre ve (Batı) Almanya'da "Motilium" ticari adı altında pazarlandı.
• 1999 – Domperidon, ağızda dağılan tabletler biçiminde piyasaya sürüldü ( Zydis teknolojisine dayalı ).
• Janssen Pharmaceutical, domperidonu 1990'lar da dahil olmak üzere birkaç kez Amerika Birleşik Devletleri Federal İlaç Dairesi'nin (FDA) önüne getirdi.
• 2014 – Nisan 2014'te Karşılıklı Tanıma ve Merkezi Olmayan Prosedürler Koordinasyon Grubu – İnsan (CMDh), domperidon içeren ilaçların kullanımını kısıtlamayı öneren resmi bir basın açıklaması yayınladı. Ayrıca Farmakovijilans Risk Değerlendirme Komitesi (PRAC) tarafından domperidonun yalnızca bulantı ve kusmayı tedavi etmek için kullanılmasına ve maksimum günlük dozun 10 mg'a düşürülmesine ilişkin daha önce yayınlanmış önerileri de onayladı .

Toplum ve kültür

jenerik isimler

Domperidon olan jenerik isim ilaç ve bir INN , USAN , BAN ve JAN .

düzenleyici onay

2007'de domperidonun Kanada dahil 58 ülkede mevcut olduğu bildirildi , ancak domperidonun kullanımları veya endikasyonları ülkeler arasında farklılık gösteriyor . İtalya'da gastroözofageal reflü hastalığının tedavisinde kullanılır ve Kanada'da ilaç üst gastrointestinal motilite bozukluklarında ve dopamin agonisti antiparkinson ajanlarının kullanımına bağlı gastrointestinal semptomların önlenmesinde endikedir. Birleşik Krallık'ta domperidon sadece bulantı ve kusmanın tedavisi için endikedir ve tedavi süresi genellikle 1 hafta ile sınırlıdır.

Amerika Birleşik Devletleri'nde, domperidon şu anda yasal olarak pazarlanan bir insan ilacı değildir ve ABD'de satışı onaylanmamıştır 7 Haziran 2004'te FDA, domperidon içeren herhangi bir ürünün dağıtımının yasa dışı olduğuna dair bir kamu uyarısı yayınladı.

İrlanda, Hollanda , İtalya, Güney Afrika , Meksika, Şili ve Çin gibi birçok ülkede gastroözofageal reflü ve fonksiyonel dispepsiyi tedavi etmek için reçetesiz satılmaktadır .

Domperidon, Amerika Birleşik Devletleri'nde kullanım için genel olarak onaylanmamıştır. FDA Araştırma Yeni İlaç uygulaması kapsamında tedaviye dirençli gastrointestinal semptomları olan kişilerde kullanım için bir istisna vardır .

formülasyonlar

Araştırma

Domperidon, kadınlarda hamileliği önlemek için potansiyel bir hormonal kontraseptif olarak incelenmiştir .

Referanslar

Dış bağlantılar

• ABD Ulusal Tıp Kütüphanesi: İlaç Bilgi Portalı - Domperidon