Dimetil fumarat - Dimethyl fumarate
|
|
| İsimler | |
|---|---|
|
Tercih edilen IUPAC adı
Dimetil (2 e ) -but-2-enedioat |
|
| Diğer isimler
trans -1,2-Etilendikarboksilik asit dimetil ester
( E )-2-Bütendioik asit dimetil ester |
|
| tanımlayıcılar | |
|
3B model ( JSmol )
|
|
| chebi | |
| CHEMBL | |
| Kimyasal Örümcek | |
| İlaç Bankası | |
| ECHA Bilgi Kartı |
100.009.863 
|
| AT Numarası | |
| fıçı | |
|
PubChem Müşteri Kimliği
|
|
| ÜNİİ | |
|
CompTox Panosu ( EPA )
|
|
|
|
|
|
| Özellikler | |
| Cı 6 H 8 O 4 | |
| Molar kütle | 144.126 g·mol -1 |
| Dış görünüş | Beyaz kristal katı |
| Yoğunluk | 1.37 g / cc 3. |
| Erime noktası | 103,5 °C (218.3 °F; 376.6 K) |
| Kaynama noktası | 193 °C (379 °F; 466 K) |
| Farmakoloji | |
| L04AX07 ( WHO ) | |
| Lisans verileri | |
| Hukuki durum | |
| Tehlikeler | |
| GHS piktogramları |
|
| GHS Sinyal kelimesi | Uyarı |
| H312 , H315 , H317 , H319 , H335 | |
| P261 , P264 , P271 , P272 , P280 , P302 + 352 , P304 + = 340 , P305 + 351 + 338 , P312 , P321 , P322 , P332 * 313 , P333 + 313 , P337 * 313 , P362 , başvurunuz P363 , P403 + 233 , P405 , P501 | |
| Bağıntılı bileşikler | |
|
İlgili diesterler
|
Dietil fumarat , dimetil maleat , dimetil malonat , dimetil adipat |
|
Bağıntılı bileşikler
|
Fumarik asit Metil akrilat |
|
Aksi belirtilmedikçe, veriler standart durumdaki malzemeler için verilmiştir (25 °C [77 °F], 100 kPa'da). |
|
 doğrulamak ( nedir ?)
  |
|
| Bilgi kutusu referansları | |
Dimetil fumarat ( DMF ) metil ester, ve fumarik asit ve topraklama duman bitki sonra (adlandırılır Fumaria officinalis ). Diğer üç fumarik asit esteri (FAE'ler) ile birleştirilmiş DMF , yalnızca Almanya'da sedef hastalığı için bir oral tedavi olarak lisanslanmıştır (ticari adı Fumaderm ). 2013'ten beri, ABD Gıda ve İlaç Dairesi (FDA) tarafından tekrarlayan multipl sklerozlu yetişkinler için bir tedavi seçeneği olarak onaylanmıştır ( Tecfidera markası ). 2017 yılında, yeni bir oral DMF formülasyonu (ticari adı Skilarence), Avrupa İlaç Ajansı (EMA) tarafından orta-şiddetli plak sedef hastalığının tedavisi olarak Avrupa'da kullanım için onaylandı . DMF'nin, belirgin bir immünosupresyona neden olmadan immünomodülatör özelliklere sahip olduğu düşünülmektedir .
DMF, nemli iklimlerde depolama veya nakliye sırasında küf oluşumunu önlemek için mobilya veya ayakkabılarda biyosit olarak da uygulanmıştır . Bununla birlikte, cilt temasından sonra alerjik reaksiyon vakaları nedeniyle, DMF içeren tüketici ürünlerinin Avrupa Birliği'nde artık üretilmesine (1998'den beri) veya ithal edilmesine (2009'dan beri) izin verilmemektedir . Dimetil fumarat, 2020 itibariyle Amerika Birleşik Devletleri'nde jenerik bir ilaç olarak onaylanmıştır .
Tıbbi kullanımlar
Almanya'da DMF, sedef hastalığının tedavisi için pazarlanmaktadır ve ilgili bileşiklerle (Fumaderm) karıştırılmış oral bir formülasyon olarak mevcuttur; Birleşik Krallık'ta saf oral formülasyon (Skilarence) olarak mevcuttur. Ayrıca, tekrarlayan multipl sklerozlu yetişkinleri tedavi etmek için oral bir formülasyon (Tecfidera) olarak ABD'de mevcuttur.
Sedef hastalığının tedavisi için DMF 30 mg ve 120 mg tabletler halinde verilir ve maksimum günlük doz 720 mg'dır. Multipl skleroz için dozlar 120 mg ve 240 mg'dır ve maksimum günlük doz 480 mg'dır. 2015 tarihli bir Cochrane sistematik incelemesi , plaseboya karşı DMF ile iki yıllık bir tedavi süresi boyunca relapsları olan tekrarlayan remisyon gösteren MS'li kişilerin sayısında bir azalma olduğuna dair orta kalitede kanıt ve kötüleşen engellilikte bir azalmaya dair düşük kalitede kanıt buldu ve daha uzun takipli daha kaliteli çalışmalara genel bir ihtiyaç.
Mart 2021 itibariyle DMF, Birleşik Krallık'taki RECOVERY Denemesinin bir parçası olarak COVID-19 tedavisi olarak değerlendirilmektedir .
Tarih
Fumarik asidin ilk tıbbi kullanımı 1959'da bir Alman kimyager olan Walter Schweckendiek tarafından tarif edildi ve sedef hastalığı için topikal bir formülasyondu. İsviçreli şirket Fumapharm sonunda, 1994 yılında Almanya'da sedef hastalığı için DMF'nin (bazı monoesterlerle birlikte) oral bir formülasyonu olan Fumaderm'i piyasaya sürdü.
Bu formülasyonun etkinliği ve güvenliğine ve DMF'nin ana aktif bileşen olduğuna dair kanıtlara dayanarak, Almirall tarafından oral bir DMF formülasyonu geliştirilmiştir. Skilarence markası altında bu oral formülasyon, yetişkinlerde orta-şiddetli plak sedef hastalığının tedavisi için Haziran 2017'de Avrupa'da EMA tarafından onaylanmıştır.
Multipl skleroz tedavisinde DMF kullanımına ilişkin ilk klinik araştırma, Biogen Idec ile işbirliği içinde Fumapharm tarafından yürütülmüştür ; Fumapharm daha sonra 2006 yılında Biogen Idec tarafından satın alındı. İsveç'teki Aditech Pharma ayrıca MS için DMF'nin oral formülasyonlarını araştırıyordu ve 2010'da Danimarkalı Forward Pharma şirketi Aditech'in patentlerini aldı.
Biogen, DMF'nin oral formülasyonunu Fumapharm'dan BG-12 kod adı altında geliştirmeye devam etti; Mart 2013'te tekrarlayan MS formlarına sahip yetişkinlerin tedavisi için Tecfidera ticari adı altında onaylandı. Biogen, ilacı ABD'de yıllık 54.000 $ olarak fiyatlandırdı. Avrupa'da 2014'te onaylanmıştır. Birleşik Krallık'ta NICE, ilacı maliyet etkin olarak öneren bir kılavuz yayınlamıştır, ancak bu, yalnızca yüksek düzeyde aktif veya hızla gelişen şiddetli relaps-remitting multipl sklerozu olmayan hastalar için ve yalnızca Biogen'in bunu indirim.
Forward ve Biogen, birçok yargı alanında patent davalarına girdi; 2017'de şirketler davayı sonuçlandırdı ve Biogen Forward'a 1,25 milyar dolar ödedi ve çeşitli yargı alanlarındaki patentlerde ne olduğuna bağlı olarak telif ücretlerinin %10'una varan potansiyele sahipti.
Haziran 2020'de, Biogen ve Mylan arasındaki bir davada , Batı Virginia'daki ABD Bölge Mahkemesi, Biogen'in Tecfidera'yı jenerik rekabetten koruyan sözde “514” patentini geçersiz ilan etti. Karar, Biogen'in temyize başvurmayı planlamasına rağmen, Mylan'a birkaç gün içinde Tecfidera'nın kendi versiyonunu başlatma hakkı verdi.
Farmakoloji
Dimetil fumarat, insan dokusunda lipofilik , oldukça hareketli bir moleküldür. Bir a,β-doymamış elektrofilik bileşik olarak DMF, bir Michael ekleme reaksiyonunda detoksifiye edici ajan glutatyon (GSH) tarafından hızla saldırıya uğrar . Bu reaksiyonlar yoluyla, sistemik dağılıma girmeden önce monometil fumarata (MMF) metabolize edilir. DMF bir ön ilaç olarak tanımlanmıştır .
DMF, monometil fumaratın bir öncüsüdür . Metabolize etmek için diğer ön mono metil fumarat içeren olarak tedavisinde nüks-remisyon multipl skleroz için geliştirilmiştir, diroximel fumarat Ekim 2019 yılında FDA tarafından onaylanmıştır.
DMF'nin kesin etki mekanizması açık değildir. DMF ve MMF, transkripsiyon faktörü (Nükleer faktör eritroidden türetilen 2) ile ilişkili faktör 2 ( Nrf2 ) yolunu aktive edebilir ve MMF, in vitro olarak bir nikotinik asit reseptörü agonisti olarak tanımlanmıştır . Bununla birlikte, Nrf2 ekspresyonu olmayan farelerde, DMF hala bağışıklık sistemini modüle edebilir, bu da Nrf2'nin immünomodülatör etkisi için gerekli olmadığını gösterir. Sedef hastalığı için, etki mekanizmasının, MMF ile sedef hastalığının patogenezinde doğrudan yer alan hücrelerin hücre içi indirgenmiş glutatyonunun etkileşiminden kaynaklandığına inanılmaktadır. Glutatyon ile etkileşim, nükleer translokasyonun inhibisyonuna ve aktive edilmiş B hücrelerinin (NF-KB) nükleer faktör kappa-hafif zincir arttırıcısının transkripsiyonel aktivitesine yol açar.
Daha yakın zamanlarda, DMF ve MMF'nin, multipl skleroz ve sedef hastalığında patojenik hücrelerin üretimi için gerekli olan mikro-RNA-21'in ekspresyonunu azalttığı gösterilmiştir. Bu, hücre geçirgen metabolitler olarak DMF ve MMF'nin, gelişen bağışıklık hücrelerinde metabolik-epigenetik etkileşim yoluyla mikro-RNA-21'in ekspresyonunu epigenetik olarak düzenleyebildiği için başarılabilir.
DMF ve MMF'nin ana aktivitesinin immünomodülatör olduğu kabul edilir, bu da T yardımcı hücrelerinde (Th) Th1 ve Th17 profilinden bir Th2 fenotipine kaymaya neden olur. İnflamatuar sitokin üretimi, proapoptotik olayların indüklenmesi, keratinosit proliferasyonunun inhibisyonu, adezyon moleküllerinin ekspresyonunun azalması ve psoriatik plaklar içindeki inflamatuar infiltratın azalması ile azalır.
Eliminasyon birincil yol CO nefes verme yoluyladır 2 idrar ya da dışkı ile atılır az miktarda.
Sitokrom P450 ve en yaygın dışa akım ve alım taşıyıcıları ile DMF etkileşimine dair bir kanıt yoktur ve bu nedenle bu sistemler tarafından metabolize edilen veya taşınan tıbbi ürünlerle herhangi bir etkileşim beklenmemektedir.
Sentez ve reaksiyonlar
Çeşitli yöntemler de dahil olmak üzere bildirilen yöntemlerle DMF laboratuar sentezi için mevcut alken izomerizasyon bölgesinin dimetil maleat ve Fischer esterleştirme ve fumarik asit .
Dimetil fumarat, endüstriyel kimyada kullanılan eski bir bileşiktir ve tonlarca satın alınabilir; 2012 itibariyle, minimum iki tonluk bir satın alma ile metrik ton başına 1 ila 50 $ arasında satın alınabilir.
Bileşik elektrohidrodimerizasyona uğrar.
Yan etkiler
Sedef hastalığının tedavisinde en yaygın yan etkiler, genellikle hafif olan gastrointestinal olaylar, kızarma ve lenfopenidir. Diğer yan etkiler , nadir görülen ilerleyici multifokal lökoensefalopati (PML) ve Fanconi sendromunu içerir. PML'ye muhtemelen faktörlerin bir kombinasyonu neden olur. John-Cunningham virüsü (JCV) ile önceki bir enfeksiyon, PML'nin gelişimi için bir ön koşul olarak kabul edilir. Bir PML incelemesinde, doğrulanmış tüm vakalar, değişen lenfopeni dönemlerine maruz kalan hastalardandır.
Multipl skleroz için yan etkiler, kızarma ve ishal, mide bulantısı ve üst karın ağrısı gibi gastrointestinal olayları içerir. İlaç etiketi, anafilaksi ve anjiyoödem, PML, lenfopeni ve karaciğer hasarı riski hakkında uyarılar içerir .
DMF'nin hamilelik sırasında fetüsü nasıl etkilediğine dair bir bilgi yoktur; hayvan testlerinde klinik olarak ilgili dozlarda fetal zarar vardı.
Tüketici ürünleri
Yeni edinilen kanepe ve sandalyelerin dimetil fumarat temas alerjisine bağlı olması muhtemel ciddi kontakt dermatit vakaları olmuştur. Dimetil fumaratın çok düşük konsantrasyonlarda alerjik bir duyarlılaştırıcı olduğu ve tedavisi zor olan temas alerjisi ile egzama oluşturduğu bulunmuştur. 1 ppm (milyonda parça) kadar düşük konsantrasyonlar, en şiddetli vakalarda alerjik reaksiyonlara neden olabilir. Sadece bir avuç eşit derecede güçlü hassaslaştırıcı vardır.
Hassaslaştırma riski, Çinli üretici Linkwise'ın depolama veya nakliye sırasında küflenmeyi önlemek için içinde DMF poşetleri bulunan iki kişilik kanepeler ürettiği "zehirli sandalye" olayıyla kamuoyunun dikkatine sunuldu. 2006'dan 2007'ye kadar sandalyelerin satıldığı Finlandiya'da 60 kullanıcı ciddi şekilde kızardı. Nedeni Finlandiya'dan Tapio Rantanen tarafından DMF'nin neden olduğu alerjik reaksiyon olarak tanımlandı ve orijinal makalesi British Journal of Dermatology'nin Temmuz 2008 sayısında kapak oldu . Birleşik Krallık'ta Argos , Land of Leather ve Walmsley Furnishing tarafından satılan ve kimyasal içeren kanepeler yüzün üzerinde yaralanmaya neden oldu. Argos, kanepeleri mağazalardan geri çekti ve satılanları toplamak için alıcılarla temasa geçti - Land of Leather, alıcılara haber vermeden kanepeleri geri çekti ve Walmsley, tehlike ortaya çıktıktan sonra sattıkları kanepelerdeki poşetleri çıkardıklarını söyledi. Tehlike, 2008 yılında BBC Watchdog programının tüketicileri kanepeler konusunda uyarmasıyla kamuoyunun dikkatini çekti .
Olarak , Avrupa Birliği , tüketici ürünleri imalat DMF kullanımı 1998 yılından bu yana yasaklanmıştır ve 2009 yılında DMF ihtiva eden tüketici ürünlerinin ithalat da yasaklandı. 17 Mart 2009 tarih ve 2009/251 sayılı AB Komisyonu Kararı, üye devletlerin DMF içeren tüketici ürünlerinin 1 Mayıs 2009 tarihinden itibaren piyasaya sürülmemesini veya piyasaya sürülmemesini sağlamasını zorunlu kılmıştır. Bu, Avrupa Birliği'nde DMF içeren tüketici ürünlerinin pazarlanmasını kesinlikle yasaklamıştır. 2009/251 sayılı Kararda belirtilen DMF yasağı, ürünlerde 0,1 ppm'lik bir maksimum DMF konsantrasyonu belirler. Karar, 0.1 ppm'den fazla DMF içeren tüketici ürünlerinin piyasadan çekilmesini ve tüketicilerden geri çağrılmasını gerektiriyordu.
Ayrıca bakınız
Referanslar
Dış bağlantılar
- "Dimetil fumarat" . İlaç Bilgi Portalı . ABD Ulusal Tıp Kütüphanesi.
- fishersci.ca: Dimetil fumarat Malzeme Güvenlik Veri Sayfası (MSDS)