Diffüz büyük B hücreli lenfoma - Diffuse large B-cell lymphoma

Diffüz büyük B hücreli lenfoma
Diğer isimler DLBCL veya DLBL
Diffüz büyük B hücreli lenfoma - sitoloji düşük mag.jpg
Diffüz büyük B hücreli lenfomanın mikrografı ( Alan boyaması ).
uzmanlık Hematoloji , onkoloji , dermatoloji

Yaygın Büyük B-hücresi lenfoması (DLBCL), a, kanser ve B hücreleri , bir tür lenfosit üreten sorumludur antikorlar . ABD ve Birleşik Krallık'ta yılda 100.000 kişi başına 7-8 vaka insidansı ile yetişkinler arasında en yaygın Hodgkin dışı lenfoma şeklidir . Bu kanser, genç erişkinlerde ve nadir durumlarda çocuklarda ortaya çıkabilmesine rağmen, esas olarak yaşlı bireylerde ortaya çıkar ve medyan tanı yaşı ~ 70'dir. DLBCL vücudun hemen her yerinde ortaya çıkabilir ve çeşitli faktörlere bağlı olarak genellikle çok agresif bir malignitedir. Bu hastalığın ilk belirtisi tipik olarak , örneğin ateş , kilo kaybı ve gece terlemeleri gibi sistemik B semptomları ile ilişkili olan, hızla büyüyen bir kitle veya doku infiltrasyonunun gözlemlenmesidir .

Diffüz büyük B hücreli lenfomanın nedenleri iyi anlaşılmamıştır. Genellikle DLBCL normal B hücrelerinde ortaya çıkar, ama aynı zamanda bir temsil habis dönüşüm lenfoma diğer türleri (özellikle marjinal zon lenfoma nadiren olarak adlandırılır) ya da, Richter dönüşümü , kronik lenfositik lösemi . Altta yatan bir immün yetmezlik , hastalığın gelişimi için önemli bir risk faktörüdür. İle Enfeksiyonlar Epstein-Barr virüsü (EBV), Kaposi sarkomu-ilişkili herpes virüsü , insan bağışıklık yetmezliği virüsü (yani HIV) ve Helicobacter pylori bakterisi de diffüz büyük B hücreli lenfoma belirli alt tiplerinin gelişimi ile ilişkilidir. Bununla birlikte, bu hastalığın çoğu vakası, artan sayıda gen mutasyonunun ve gen ekspresyonunda meydana gelen değişikliklerin açıklanamayan adım adım edinimi ile ilişkilidir ve belirli B hücre tiplerinde habis davranışını aşamalı olarak teşvik eder.

DLBCL teşhisi , biyopsi yoluyla tümörün bir kısmının çıkarılması ve ardından bu dokunun bir mikroskop kullanılarak incelenmesiyle yapılır. Genellikle bir hematopatolog bu tanıyı koyar . Klinik görünümleri, biyopsi bulguları, agresif özellikleri, prognozları ve önerilen tedavileri bakımından farklılık gösteren çok sayıda DLBCL alt tipi tanımlanmıştır . Bununla birlikte, DLBCL'nin çoğu alt tipi için olağan tedavi , hastalığın kanserli B hücrelerini , genellikle rituximab'ı hedef alan bir monoklonal antikor ilacı ile kombine edilen kemoterapidir . Bu tedavilerden sayesinde DBBHL tüm hastaların yarıdan fazlası olabilir tedavi ; yaşlı yetişkinler için genel tedavi oranı bundan daha azdır ancak beş yıllık sağ kalım oranları %58 civarında olmuştur.

Diffüz büyük B hücreli lenfomanın alt tipleri

Diffüz büyük B hücreli lenfoma, biyolojik ve klinik olarak çeşitli bir dizi hastalık alt tipini kapsar ve bunların birçoğu iyi tanımlanmış ve yaygın olarak kabul edilen kriterlere göre birbirinden ayrılması zordur. Dünya Sağlık Örgütü 2008, sınıflandırma sistemi tümörü gibi diğer hücre türlerinin varlığı yere göre belirli çok, her biri bir düzine alt tipleri, daha tanımlanan T hücrelerinin tümör ve hastanın diğer bazı olup olmadığı DLBCL ile ilgili hastalıklar. Daha fazla araştırmaya dayanarak, Dünya Sağlık Örgütü, 2016, DLBCL'yi en yaygın alt tipi olan diffüz büyük B hücreli lenfoma olarak yeniden sınıflandırdı, aksi belirtilmedikçe (DLBCL, NOS). DLBCL, NOS, tüm DLBCL'nin %80-85'ini temsil eder. Kalan DLBCL vakaları, morfolojileri (yani mikroskobik görünümleri), immünofenotipleri (yani belirli belirteç proteinlerin ekspresyonu), klinik bulguları ve/veya belirli patojenik virüslerle ilişkisi ile ayırt edilen nispeten nadir alt tiplerden oluşur . Bazı DLBCL, NOS vakaları, 2016 Dünya Sağlık Örgütü'nün sınıflandırmasına dahil edilmese de , Helicobacter pylori bakterisinin kronik enfeksiyonu ile açıkça ilişkilidir ve bu enfeksiyondan kaynaklanır .

Diffüz büyük B hücreli lenfoma, başka türlü tanımlanmamış

Ayırt edici klinik sunuma, doku morfolojisine, neoplastik hücre fenotipine ve/veya diğer DLBCL alt tiplerinin patojenle ilişkili kriterlerine uymayan DLBCL vakaları, diffüz büyük B hücreli lenfoma olarak adlandırılır, aksi belirtilmedikçe: DLBCL, NOS, 80– Tüm DLBCL vakalarının %85'i, bir dışlama tanısıdır . Genel olarak, DLBCL, NOS, standart kemoterapi rejimleri ile tedavi edilen hastalarda ~%65'lik genel bir uzun süreli sağkalım oranına sahip agresif bir hastalıktır. Bununla birlikte, bu hastalığın sadece belirtilen parametrelerde değil, aynı zamanda agresiflikleri ve tedaviye yanıt vermelerinde de farklılık gösteren birçok varyantı vardır.

Belirti ve semptomların sunulması

DLBCL'nin yaklaşık %70'i, NOS vakaları öncelikle lenf nodu hastalığı ile kendini gösterir. Bu vakalarda, tanı anında en tipik başvuru semptomu, hızla büyüyen ve kasık, kol çukurları veya boyun gibi birden fazla lenf nodu bulunan vücudun bir bölümünde yer alan bir kitledir. Diğer vakaların geri kalan ~%30'unda hastalık, en yaygın olarak midede veya daha az sıklıkla testisler, göğüsler, rahim, yumurtalıklar, böbrekler, adrenal bezler , tiroid bezi gibi diğer bölgelerde olmak üzere ekstranodal lenfoma olarak başlar. veya kemik. Bu vakalarda ortaya çıkan belirti ve semptomlar, artan boyut, ağrı ve/veya işlev bozukluğu gibi tutulum organına özgü semptomlar üreten hızla genişleyen bir tümör veya infiltratın varlığını yansıtır. Nodal veya ekstranodal hastalığı olan bireylerde ayrıca kilo kaybı, gece terlemesi, ateş ve/veya vakaların ~%33'ünde yorgunluk gibi sistemik B semptomları ; birçok durumda kanlarındaki laktik asit dehidrojenaz ve beta-2 mikroglobulin seviyelerinde açıklanamayan yükselmeler ; vakaların %10-20'sinde kemik iliğine sızan malign hücreler ; ve/veya vakaların %50'sine kadar lokalize Evre I veya II hastalık ve kalan vakalarda yaygın Evre III veya IV hastalık . Kemik iliği tutulumu DLBCL, NOS hücreleri veya düşük dereceli lenfoma hücrelerine bağlı olabilir; sadece DLBCL, NOS hücre sızıntıları daha kötü bir prognoza işaret eder. Nadiren, DLBCL, 4-5 yıl önce (ortanca kez) bu yavaş kanser teşhisi konan kişilerde marjinal bölge lenfomanın (MZL) bir dönüşümü olarak ortaya çıkabilir .

Klinik sunuma dayalı prognostik göstergeler

Uluslararası Prognostik Index Index'in son zamanlarda ve yaşa göre düzeltilmiş varyant kullanım yaşı> 60 yıl, yükselmiş serum dehidrojenaz laktat düzeyleri düşük performans durumu DBBHL, NOS olan hastalarda kötü prognoz katkıda bulunan faktörler olarak birden fazla ekstranodal bir alana ve katılımı . Ek olarak, başlangıçta testis, meme veya uterusu içeren hastalığın merkezi sinir sistemine yayılma oranı nispeten yüksekken, başlangıçta böbrekleri, böbreküstü bezleri , yumurtalıkları veya kemik iliğini içeren hastalığın diğer organlara yayılma oranı yüksektir. merkezi sinir sistemi dahil. Tüm bu vakaların yanı sıra başlangıçta merkezi sinir sistemini içeren vakaların prognozu nispeten zayıf ila çok kötüdür. Başlangıçta mide, tiroid veya tek bir kemik bölgesini içeren vakalar nispeten iyi prognoza sahiptir.

patofizyoloji

Çoğu DLBCL, NOS vakası, en azından kısmen, mutasyonlar , değiştirilmiş ifadeler , amplifikasyonlar (yani, spesifik genlerin kopyalarının sayısındaki artışlar) ve normal sitelerden diğerine translokasyonlar gibi gen değişikliklerinin adım adım gelişiminden kaynaklanıyor gibi görünmektedir . kromozomal siteler. Bu değişiklikler genellikle bu genlerin ürününün üretiminde veya işlevinde kazanç veya kayıplarla ve dolayısıyla olgunlaşmayı , çoğalmayı , hayatta kalmayı, yayılmayı, bağışıklık sisteminin kaçmasını ve diğer habis davranışlarını düzenleyen hücre sinyal yollarının aktivitesinde sonuçlanır. meydana geldikleri hücrelerdir. DLBCL'de gen puanlarının değiştiği bildirilmiş olsa da, NOS bunların çoğu DLBCL, NOS'a katkıda bulunmayabilir. Aşağıdaki genlerdeki değişiklikler sıklıkla meydana gelir ve bu hastalığın gelişimi ve/veya ilerlemesine katkıda bulunduğundan şüphelenilmektedir.

Bu gen değişikliklerinin ve muhtemelen henüz tanımlanmamış diğer değişikliklerin bir sonucu olarak, DLBCL, NOS'deki neoplastik hücreler, patolojik olarak aşırı aktif NF-κB, PI3K/AKT/mTOR , JAK-STAT 0, MAPK/ERK , B-hücresi sergiler. reseptör , geçiş ücreti benzeri reseptör ve NF-κB sinyal yolları ve dolayısıyla kontrolsüz kötü huylu davranışlar.

Teşhis

İlgili dokuların mikroskobik incelemeleri, tipik olarak B-hücresi markör proteinlerinin ekspresyonuna dayalı olarak B-hücreleri olarak sınıflandırılan büyük neoplastik hücreleri ortaya çıkarır (örn. CD20 , CD19 , CD22 , CD79 , PAX5, BOB1 , OCT2 , bir immünoglobulin [genellikle IgM, ancak bazen IgG veya IgA )]), CD30 ve vakaların ~%20-25'inde PD-L1 veya PD-L2 (PD-L1 ve PD-L2 normalde bağışıklık sistemi tarafından saldırıyı bastırma işlevi gören transmembran proteinlerdir ). Bu hücreler dağınık bir düzende düzenlenir, dokuların mimarisini siler ve Centroblast hücrelerine (vakaların %80'i), İmmünoblast hücrelerine (vakaların %8-10'u) veya anaplastik hücrelere (vakaların %9'u; anaplastik hücrelerin tuhaf çekirdekleri vardır) benzer. ve taklit edebilir diğer özellikleri Reed-Sternberg hücreleri arasında Hodgkin hastalığı ya da neoplastik hücrelerin anaplastik büyük hücreli lenfoma ). Nadiren, bu neoplastik hücreler olan mühür halkası veya iğ şekilli çekirdek, belirgin olarak karakterize edilir sitoplazmik granüller, çok mikrovillus tarafından görüntülenen çıkıntılar veya elektron mikroskobu , diğer hücreler ile sıkı bağlantıları . Bu neoplastik doku infiltratlarına sıklıkla reaktif bir morfolojiye sahip küçük malign olmayan T hücreli lenfositler ve histiyositler eşlik eder .

DLBCL, NOS varyantları

Dünya Sağlık Örgütü, 2016, DLBCL, NOS'deki neoplastik hücrelerin, gen ekspresyon profili ile tanımlandığı gibi germinal merkez B hücrelerinden (yani GBC) veya aktive B hücrelerinden (yani ABC) türetilmelerine bağlı olarak daha fazla tanımlanmasını gerektirir. (GEP) veya immünohistokimyasal (IHC) analizlerle tanımlandığı gibi GBC veya GBC dışıdır . Tüm hücresel haberci RNA'ları ölçen GEP tarafından tanımlandığı gibi , GBC ve ABC, DLBCL, NOS vakalarının sırasıyla yaklaşık %50 ve ~%35'ini temsil eder ve vakaların ~%15'i sınıflandırılamaz. IHC analizleri, bir dizi anahtar proteine ​​bağlanan ve bu nedenle lekeleyen bir floresan antikor paneli kullanarak spesifik proteinlerin hücresel ekspresyonunu ölçer. Örneğin, ticari olarak temin edilebilen bir panel, CD10, BCL6 ve MUM1 proteinlerini saptamak için üç antikor kullanır; GBC eksprese ederken, ABC ve tanımlanamayan hücreler bu proteinleri eksprese etmez; buna göre, bu ve diğer IHC panelleri, ABC ve belirlenmemiş neoplastik hücre tiplerini birlikte GBC olmayan olarak sınıflandırır. ABC, sınıflandırılamayan ve GBC olmayan varyantları olan bireyler, GBC varyantı olan bireylere göre önemli ölçüde daha kötü prognoza sahiptir: ilgili 5 yıllık progresyonsuz ve genel sağkalım oranları GBC varyantları için %73-80 ve %31-56 olarak bildirilmiştir. ABC varyantları için. Bununla birlikte, klinik olarak, çoğu DLBCL, NOS vakası IHC tarafından analiz edilir ve bu nedenle, ilerlemesiz ve ABC varyantlarınınkine benzer genel sağkalım oranlarına sahip GBC olmayan varyantlara sahip GBC veya GBC olmayan varyantlar olarak sınıflandırılır.

DLBCL, NOS'un neoplastik hücrelerindeki klinik öneme sahip gen ve protein markörleri arasında CD5 , MYC , BCL2 , BCL6, CD20, CD19, CD22, CD30, PD-L1 ve PD-L2 bulunur. Neoplastik hücrelerin CD5 eksprese ettiği DLBCL, NOS vakalarının %5-10'u, agresif tedavi rejimleri tarafından bile iyileşmeyen çok kötü bir prognoza sahiptir. Kılıflar olan floresan in situ hibridizasyon bu hastalık ayı içinde neoplastik hücreleri bu analiz göstermektedir translokasyonları hem de MYC ve BCL2 genler ya da MYC ve BCL6 ilişkilidir (üç isabet lenfomalar olarak adlandırılır), genler (çift tetik lenfomalar olarak adlandırılır) veya her üç gende merkezi sinir sistemine yayılan ileri hastalık ile . MYC, BL2 ve/veya BL6 yeniden düzenlemeleri veya daha basit olarak DH/THL ile yüksek dereceli B hücreli lenfoma olarak adlandırılan bu lenfomalar, sınırda DLBCL,NOS olarak kabul edilir. Tüm DLBCL, NOS'un %6-14'ünü temsil ederler ve sadece %20-25'lik uzun süreli sağkalım oranlarına sahiptirler. Aynı zamanda sınırda bir DLBCL olarak kabul edilen başka bir B hücreli lenfoma varyantı olan NOS, başka türlü belirtilmeyen (HGBCL, NOS) yüksek dereceli B hücreli lenfoma olarak adlandırılır. Bu iki agresif borderline B hücreli lenfoma daha önce "DLBCL ve Burkitt lenfoma arasında ara özelliklere sahip sınıflandırılamayan B hücreli lenfoma" (yani BCLU) olarak gruplandırıldı, ancak Dünya Sağlık Örgütü tarafından DH/THL ve HGBC, NOS olarak ayrıldı. 2016. İlgili bir varyant, çift ekspresör lenfoma (yani DEL) içindeki neoplastik hücreler , sırasıyla MYC ve BCL2 genlerinin ürünlerini, yani c-Myc ve bcl-2 proteinlerini eksprese eder , ancak genlerinin hiçbirinde translokasyona sahip değildir. Tüm DLBCL, NOS vakalarının yaklaşık üçte birini temsil eden DEL, standart DLBCL, NOS'den daha kötü bir prognoza sahiptir, ancak DH/THL vakaları kadar kötü değildir. Neoplastik hücrelerin MYC geninde değişikliklere sahip olduğu veya BLC2 veya BLC6'da değişiklik olmaksızın ekspresyonunun olduğu vakalar da , özellikle MYC geninin immünoglobulin gen lokuslarından biriyle yer değiştirdiği (yani yeniden düzenlendiği) durumlarda, kötü bir prognoza sahiptir . Testislerde başlayan DLBCL, bazı yazarların farklı bir DLBCL alt tipi olarak sınıflandırılması gerektiğini öne sürdüğü NOS, DLBCL'nin bir çeşididir. Primer testiküler diffüz büyük B hücreli lenfoma (PT-DLBCL) olarak adlandırılan bu varyant, vakaların >%75'inde aktifleştirilmiş B hücrelerini, yani ABC'yi içeren bir DLBCL, NOS'dir. Tipik olarak sentroblast benzeri bir morfolojiye sahip olan bu hücreler, bir veya vakaların ~%6'sında her iki testise sızar . PT-DLBCL, sıklıkla merkezi sinir sistemine yayılan ve medyan genel sağkalım ve progresyonsuz sağkalım süreleri sırasıyla 96 ve 49 ay olan agresif bir hastalıktır .

Neredeyse tüm DLBCL vakalarındaki neoplastik hücreler, NOS, CD20'yi eksprese eder. Rituksimab veya Obinutuzumab (bazen rituksimab yerine kullanılır) gibi ticari olarak temin edilebilen anti-CD20 antikor ajanları , bu hücre yüzeyi proteinine bağlanarak ve böylece onları konakçı adaptif bağışıklık sistemi tarafından saldırıya hedefleyerek yüksek seviyelerde CD20 ifade eden hücreleri öldürür. . Bu immünoterapi ajanlarından birinin kemoterapi protokollerine eklenmesi, çoğu DLBCL, NOS varyantının prognozunu büyük ölçüde iyileştirmiştir. DLBCL'nin %10-15'inde bulunan CD30'un neoplastik hücre ekspresyonu, NOS vakaları olumlu bir prognostik göstergedir. Aşağıdaki Tedaviler ve prognozlar bölümünde belirtildiği gibi, CD20 ve CD30 proteinlerinin yanı sıra CD19, CD20 CD22, CD30, CD79A, CD79B ve DL1 proteinlerinin ekspresyonu, MYC , BCL2 , MYD88nd ve CREBBP genlerinin ekspresyonu ve PI3K/AKT/mTOR, JAK-STAT, B-hücresi reseptörü, geçiş ücreti benzeri reseptör ve NF-κB sinyal yollarının ekspresyonu, GBC ve ABC/GBC olmayanların bireyselleştirilmiş tedavisi için potansiyel terapötik hedefler olarak incelenmektedir. DLBCL, NOS vakaları.

Tedaviler ve prognozlar

Birinci basamak tedavi

DLBCL'nin GBC varyantı olan hastalar için birinci basamak tedavi, NOS R-CHOP'dir . R-CHOP, rituksimab, üç kemoterapi ilacı ( siklofosfamid , doksorubisin ve vinkristin ) ve bir glukokortikoidden ( prednizon veya prednizolon ) oluşur. Rejim, GBC varyant vakalarında sırasıyla %60-70, %30-40 ve <%10'luk kür, remisyondan sonra nüks ve yanıt vermeyen oranlara ulaşır. Nüksler genellikle tanının ilk 3 yılında ortaya çıkar ve 5 yıl sonra çok az vaka görülür. R-CHOP tedavisine refrakter, tanıdan sonraki 1 yıl içinde nüks, tamamlandıktan sonra 6 ay içinde nüks veya R-CHOP başladıktan sonraki 2 yıl içinde ilerleme gösteren hastaların prognozu daha kötüdür. R-CHOP daha az etkilidir ve GBC, ABC veya GBC olmayan tiplerinden bağımsız olarak MYC, BL2 ve/veya BL6 yeniden düzenlemeleri olan hastalar için önerilmez . Bu DH/THL vakalarının tedavisi için bir öneri, DA-R-EPOCH rejimidir (doza göre ayarlanmış rituksimab, etoposid , prednizolon, oncovin, siklofosfamid ve hidroksidaunorubisin). SR-EPOCH, bu vakalarda R-CHOP için ~%25'lik bir hayatta kalma oranına kıyasla %40-67'lik 2 yıllık sağkalım oranlarına ulaşır. DA-R-EPOCH, bazı uzmanlar bu varyantı daha çok tipik bir DLCBL, NOS gibi tedavi etmeyi önermekle birlikte, çift ekspresör lenfomalı hastalar için de önerilmiştir. ABC, belirlenmemiş veya GBC olmayan varyantları olan hastalar için birinci basamak tedavi DA-R-EPOCH rejimi olmuştur. Bu varyantlara sahip hastalar (çift ekspreser lenfomalı olanlar dahil), onunla tedavi edildiğinde ~%40 iyileşme oranına sahipti. Fransa'da yürütülen bir randomize klinik çalışma , bir R-ACVBP kemoterapi rejiminin (rituksimab, adriamisin , siklofosfamid, vindesin , bleomisin ve sitarabin ve ardından sistemik metotreksat , ifosfamid ve etoposid ve ardından sitarabin ile ardışık konsolidasyon tedavisinin ) önemli ölçüde daha iyi yanıt elde ettiğini bildirdi. ABC/NGC varyantı lenfoma vakalarında R-CHOP'den daha yüksek oranlar. DLBCL'de, yayılma eğilimi gösteren NOS varyantları veya merkezi sinir sistemine, bu komplikasyonun insidansını azaltmak için , metotreksat içermeyen rejimlere profilaksi olarak kullanılması önerilmiştir . Kötü prognozlu vakalar da dahil olmak üzere DLBCL, NOS tedavisinde birinci basamak tedaviye ek olarak Otolog kök hücre transplantasyonunun rolü belirsizdir.

Bir faz I klinik araştırma denemesi , R-CHOP rejimine lenalidomid eklenmesinin GBC'de ve GBC dışı DLBCL, NOS varyantlarında ~%80 tam yanıt oranı ürettiğini buldu. Bu sonuçları doğrulamak ve GBC ve/veya GBC olmayan varyantların ön tedavisinde R-CHOP + lenalidomid rejiminin R-CHOP'tan üstün olup olmadığını belirlemek için iki faz III klinik araştırma denemesi devam etmektedir.

Tekrarlayan ve dirençli DLBCL, NOS tedavisi

Birinci basamak tedaviyi takiben nükseden veya ilerleyen DLBCL, NOS'li hastalar, yüksek dozlu (yüksek yoğunluklu olarak da adlandırılır) kemoterapi koşullandırma ilaçlarını takiben otolog kök hücre transplantasyonundan oluşan "kurtarma rejimleri" ile tedavi edilmiştir . Bu rejim, %21-37'lik 3 yıllık progresyonsuz sağkalım oranlarına ulaşmıştır. Bu tedaviyi takiben nüks, medyan genel sağkalım süreleri ~ 10 ay olan çok kötü bir prognoz taşır. Başarısız olan veya sağlık sorunları nedeniyle otolog kök hücre nakli için uygun olmayan hastalar, düşük dozlu (yani düşük yoğunluklu) kemoterapi şartlandırma rejimleri ve ardından allojenik kök hücre nakli ile tedavi edilmiştir . Bu rejim, sırasıyla %41 ve %52'lik 3 yıllık progresyonsuz ve genel sağkalım oranlarına ulaşmıştır. Bu vakalar için en iyi tedavi rejimlerini belirlemek için daha ileri çalışmalar devam etmektedir. Birinci basamak tedaviye dirençli veya tekrarlayan hastalık için kurtarma tedavisi (kemik iliği nakli dahil) aldıktan sonraki 12 ay içinde nükseden hastalar, sırasıyla 3.3 ve 6.3 aylık medyan genel sağkalım oranları ile kötü prognozlara sahipti. Bu hastaların prognozunun CAR-T tedavisi kullanılarak iyileştiği görülmektedir.

Kimerik antijen reseptörü T hücresi (yani CAR-T) evlat edinen hücresel immünoterapi , refrakter ve nükseden DLBCL, NOS ( tisagenlecleucel , axicabtagene ciloleucel , lisocabtagene maraleucel ) tedavisinde yakın zamanda bir ilerleme olarak ortaya çıkmıştır . Kimerik antijen reseptörü T hücreleri, aşağıdakileri eksprese etmek için genetik olarak tasarlanmıştır : 1) antijen tanıma ve yüzey zarlarında eksprese edilen bağlı menteşe alanlarından oluşan yapay bir T-hücresi reseptörü ; 2) bir yüzey zarını kapsayan alan; 3) antijen tanıma alanı hedeflenen antijenine bağlandığında, T-hücresinin yüzey zarlarında tanınan antijeni taşıyan hücrelere saldırmasına ve onları öldürmesine neden olan sinyal yollarını aktive eden bir hücre içi alan; ve 4) daha yakın zamanda tasarlanan ikinci nesil CAR-T stratejilerinde, hücre öldüren sinyal yollarının aktivasyonunu artıran ilişkili bir hücre içi ortak uyarıcı molekül (örn. CD28 veya 4-1BB ). CAR-T tedavisi, DLBCL, NOS ile ilgili olduğu için, bu hastanın T hücrelerini izole ederek hastanın neoplastik B hücrelerini öldürür ; neoplastik B-hücrelerinin yüzeyinde eksprese edilen bir antijeni bağlamak üzere tasarlanmış yapay bir T-hücresi reseptörünü eksprese etmek için bu hücrelerin genetik mühendisliğini yapmak ; ve bu hücrelerin donör hastaya geri verilmesi. Hedeflenen antijen genellikle , DLBCL, NOS'daki neoplastik hücreler de dahil olmak üzere neredeyse tüm B-hücrelerinde eksprese edilen bir yüzey membran proteini olan CD19 olmuştur . Bununla birlikte, CAR'ların tasarımı ve hedefleri olarak seçilen antijenler, bu terapötik stratejinin etkinliğini artırmak için sürekli olarak değiştirilmektedir.

DLBCL için CAR-T tedavisi, NOS, kurtarma (otolog kök hücre nakli dahil) tedavi rejimlerinin yanı sıra birinci basamak tedavi rejimlerine dirençli ve/veya ilerleme gösteren hastalarda kullanılmıştır. Hastalar önce genellikle siklofosfamid ve fludarabin gibi bir koşullandırma kemoterapi rejimi ile tedavi edilir ve daha sonra CD19 taşıyan veya nadiren CD20 taşıyan hücrelere saldırmak üzere tasarlanmış kendi T-hücreleri ile aşılanır. Bir meta-analiz 17 kullanarak bu çalışmaları veya tedavi DLBCL çok benzer yaklaşımlar, NOS tedavileri, sırasıyla% 61 ve% 43, tam ve kısmi yanıt oranları verdiği belirlenmiştir. Bu çalışmaların kontrol grupları olmamasına ve remisyon sürelerinin anlamlı tahminleri için çok yeni olmasına rağmen, remisyon oranları diğer tedavi yaklaşımları kullanılarak beklenenden daha yüksekti. Bu tedavinin önemli ve potansiyel olarak ölümcül terapötik komplikasyonları, sitokin salıverme sendromunun (vakaların %21'i), nörotoksisitenin, yani CAR-T hücresi ile ilişkili ensefalopati sendromunun (vakaların %9'u) ve hemofagositik lenfohistiyositoz/makrofaj aktivasyonunun gelişimini içermiştir. sendromu (yani bir Hemofagositik lenfohistiyositoz şekli ). Bu meta-analizin içinde ve dışında yapılan bireysel çalışmalar, >2 yıl süren remisyonların yanı sıra ölümcül sitokin salınım sendromunu ve bu tedaviye nörotoksisite yanıtlarını bildirmiştir. Bu çalışmaların bir sonucu olarak, Gelişmiş Tedaviler Komitesi ve Beşeri Tıbbi Ürünler Komitesi Avrupa İlaç Ajansı amacıyla ruhsat verilmesi tavsiye tisagenlecleucel DBBHL, NOS ile erişkin hastalarda (CD19 yönelik yani kimerik antijen reseptörü T hücrelerini) İki veya daha fazla sistemik tedaviden sonra nüksetmiş veya tedaviye dirençli olanlar. Yetim Tıbbi Ürünler Komitesi Avrupa İlaç Ajansı onun muhafaza tisagenlecleucel önerir yetim ilaç atama. ABD Gıda ve İlaç Dairesi (FDA), iki veya daha fazla sayıda sistemik tedaviden sonra başarısız olan hastalarda, büyük B hücreli lenfoma alt tipinin nükseden veya dirençli DLBCL'si için bu ilacın kullanımını da onaylamıştır. CD19, CD22, CD30 ve PD-L1'e karşı yönlendirilen monoklonal antikorlar , diğer hematolojik malignitelerde immünoterapötik ajanlar olarak kullanılmak üzere geliştirilmiştir ve DLBCL, NOS'ta yararlılıkları açısından test edilmekte veya test edilmesi planlanmaktadır. Ağustos 2020'de FDA , nükseden veya dirençli DLBCL'li yetişkin hastalar için bir tedavi olarak lenalidomid ile kombinasyon halinde monoklonal antikor tafasitamab'ı hedefleyen hümanize Fc ile modifiye edilmiş sitolitik CD19'u onayladı . Nisan 2021'de FDA, sistemik tedaviden sonra nükseden veya dirençli DLBCL'li yetişkin hastalar için bir tedavi olarak CD19'a yönelik antikor-ilaç konjugatı loncastuximab tesirini onayladı .

Gelişen tedaviler

DLBCL'de CD30'un neoplastik hücre ifadesi, NOS uygun bir prognostik göstergedir; bu durumlarda brentuximab vedotin , kemoterapi tedavi protokollerine faydalı bir katkı olabilir . Bu ajan, bir toksin, monometil auristatin E'yi CD30 eksprese eden hücrelere ileten, diğer CD30 eksprese eden lenfomalara karşı terapötik etkinliğe sahip olan ve DLBCL'nin %10-15'ini tedavi etmede yararlı olabilen bir CD30 hedefleme antikorudur. bu protein. DLBCL, NOS'un GBC varyantındaki neoplastik hücreler sıklıkla EZH2, BCL2 ve CREBBP genlerinde ve aşırı aktif PI3K/AKT/mTOR ve JAK-STAT sinyal yollarında mutasyonlara sahipken, ABC varyantındaki neoplastik hücreler sıklıkla MYD88, CD79A'da mutasyonlara sahiptir. ve CD79B ( polatuzumab vedotin ) genleri ve aşırı aktif B-hücresi reseptörü , ücretli benzeri reseptör ve NF-KB sinyal yolları. Bu farklı gen mutasyonları ve düzensiz sinyal yolları, GBC ve ABC/GBC olmayan vakaların bireyselleştirilmiş tedavisi için potansiyel terapötik hedefler olarak da incelenmektedir. PI3K ve histon deasetilazların bir inhibitörü olan CUDC-907 , MYC geninde değişiklik olan vakalar da dahil olmak üzere refrakter ve/veya nükseden DLBCL, NOS tedavisi için iki ayrı klinik çalışmada değerlendirilmektedir . GSK525762 , bir inhibitör proteinlerin BET ailesinin , ekspresyonunu baskılayan MYC gen ve bir geçiyor safha I klinik deneme ile yüksek dereceli B-hücresi lemfomasının tedavisi için, myc, BL2, ve / veya BL6 yeniden düzenlemelerinin (yani DH / THL). Bir başka BET inhibitörü olan RO6870810 , Bcl-2 proteininin bir inhibitörü olan Venetoclax ile kombinasyon halinde aynı şekilde DH/THL tedavisi için bir faz I klinik denemesindedir.

Diffüz büyük B hücreli lenfomanın alt tipleri

DLBCL alt tipleri, ayırt edici morfolojilerine veya immünofenotiplerine , ayırt edici klinik sorunlarına ve ayırt edici virüs kaynaklı etiyolojilerine göre gruplara ayrılmıştır . Bu alt tiplerin prognozu ve tedavisi ciddiyetlerine göre değişir. Çoğu alt tip agresif hastalıklardır ve sonuç olarak DLBCL,NOS'a benzer bir şekilde tedavi edilir. Tedavileri de dahil olmak üzere bu alt tipler hakkında daha fazla ayrıntı, ilgili ana makale bağlantılarında bulunabilir.

Kendine özgü bir morfolojiye veya immünofenotipe sahip DLBCL

T hücresi/histiyositten zengin büyük B hücreli lenfoma

T-hücresi/histiositten zengin büyük B hücreli lenfoma (THRLBCL), reaktif T-hücreleri ve histiyositlerin arka planına gömülü az sayıda genellikle büyük neoplastik B-hücreleri içeren tümörlerin karaciğer, dalak, kemikte geliştiği bir DLBCL'dir. kemik iliği ve/veya nadiren diğer siteler. Hastalar genellikle ilerlemiş hastalık ile başvururlar; farklı çalışmalarda toplam 3 yıllık sağkalım oranları %46 ile %72 arasında değişmektedir.

ALK+ büyük B hücreli lenfoma

ALK+ büyük B hücreli lenfoma (ALK+ LBCL), ALK tirozin kinaz reseptör proteinini eksprese eden neoplastik lenfositlerin, lenf düğümlerinin yanı sıra ekstranodal bölgelere, örneğin mediasten , kemikler, kemik iliği , nazofarenks, dil, mide, karaciğer sızdığı bir DLBCL'dir. , dalak ve cilt. Bu bireylerin yaklaşık %60'ı ileri hastalık ile başvurur. ALK+ LBCL'nin toplam 5 yıllık sağkalım oranı ~%34'tür.

plazmablastik lenfoma

Plazmablastik lenfoma (PBL), diğer hücre tiplerinin arka planına gömülü neoplastik immünoblastik veya plazmablastik hücrelerin ağız/burun boşluğuna veya çok daha az sıklıkla gastrointestinal sisteme sızdığı bir DLBCL'dir . PBL'li bireylerin yaklaşık %70'i EBV ve/veya (özellikle ağız/burun boşluğu hastalığı olanlar) insan immün yetmezlik virüsü (HIV) ile enfektedir . PBL, medyan sağkalım süresi ~15 ay olan agresif bir hastalıktır.

İntravasküler büyük B hücreli lenfoma

İntravasküler büyük B hücreli lenfoma (IVLBCL), orta ila büyük boyutlu neoplastik B hücrelerinin karaciğer, dalak ve/veya kemik iliğinde küçük ila orta boy kan damarlarına ve sinüzoidlere sızdığı bir DLBCL'dir . IVLBCL hemofajik sendromla (yani aşırı sitokin salgılanması ve sistemik inflamasyon) ilişkili olabilir . İkinci sendromdan mustarip hastaların hayatta kalma süreleri çok kısadır. Bu hastalığın kötü prognozu, rituximab veya benzeri immünokemoterapi ilaçları ile önemli ölçüde iyileştirilmiştir, ancak bu yanıt veren vakaların önemli oranlarında, genellikle merkezi sinir sistemi tutulumu ile nüks görülür .

IRF4 yeniden düzenlenmesi ile büyük B hücreli lenfoma

IRF4 yeniden düzenlemeli büyük B hücreli lenfoma (IRF4 yeniden düzenlemeli LBCL), orta veya büyük boyutlu neoplastik B hücrelerini içeren doku sızıntılarının , kromozom 6'nın kısa kolunda IRF4 genini içeren bir kromozomal translokasyonu güçlü bir şekilde ifade ettiği bir DLBCL'dir . hücreler , Waldeyer'in bademcik halkasında veya baş ve boynun diğer bölgelerinde foliküler , foliküler ve diffüz veya tamamen diffüz infiltratlar oluşturur . Tüm DLBCL'nin ~%0,05'ini temsil eden hastalık, öncelikle çocuklarda ve genç erişkinlerde ortaya çıkar ve tipik olarak iyi bir prognoza sahiptir. Foliküler doku infiltratları paterni olan vakalarda genellikle temkinli hastalık ve eksizyon sonrası mükemmel prognoz vardır ve kemoterapiye ihtiyaç duymayabilir. Tamamen yaygın doku infiltrat paterni olan vakalar, aksine, genellikle kemoterapi gerektirir.

Kendine özgü klinik sorunları olan DLBCL

Primer mediastinal büyük B hücreli lenfoma

Primer mediastinal (timik) büyük B hücreli lenfoma olarak da adlandırılan primer mediastinal büyük B hücreli lenfoma (PMBL), neoplastik B hücre sızıntılarının yaygın olarak timus ve mediastinal lenf düğümlerinin sklerotik / lifli dokularında yer aldığı bir DLBCL'dir . Hastalık tüm DLBCL vakalarının %6-10'unu temsil eder, vakaların ~%80'inde erken evre hastalık ile kendini gösterir ve 5 yıllık genel sağkalım oranı %75-85'tir.

Birincil kutanöz diffüz büyük B hücreli lenfoma, bacak tipi

Primer kutanöz diffüz büyük B hücreli lenfoma, bacak tipi (PCDLBCL-LT), diffüz immünoblastik ve/veya sentroblastik B-hücre paternlerinin dermise ve/veya subkutan dokuya sızdığı , ancak bununla sınırlı olmamak üzere, bir DLBCL'dir. Bu hastalığın 5 yıllık genel sağkalım oranı %50-60'tır.

Merkezi sinir sisteminin birincil yaygın büyük B hücreli lenfoması

Merkezi sinir sisteminin birincil yaygın büyük B hücreli lenfoması (DLBCL-CNS, aynı zamanda birincil merkezi sinir sistemi lenfoması [PCNSL] olarak da adlandırılır), sentroblastik, immünoblastik veya zayıf farklılaşmış özelliklere sahip neoplastik B hücrelerinin yaygın modellerinin sızdığı bir DLBCL'dir. beyin, omurilik, leptomeninks veya göz. Hastalık genellikle beynin supratentoryal bölgesini tercih eden tek bir lezyon olarak ortaya çıkar ancak vakaların %15-25'inde gözü, vakaların %7-42'sinde beyin omurilik sıvısını ve yaklaşık %1'inde omuriliği tutabilir. vakaların. Hastalığın 5 yıllık genel sağkalım oranı ~%30'dur.

Kronik inflamasyonla ilişkili diffüz büyük B hücreli lenfoma

Kronik inflamasyonla ilişkili diffüz büyük B hücreli lenfoma (DLBCL-CI), uzun ve kalıcı bir kronik inflamasyon öyküsü olan kişilerde ortaya çıkan Epstein-Barr virüsü ile ilişkili lenfoproliferatif bir hastalıktır . Hastalığın lezyonları, akciğer plevrasına ve yakın dokulara sızan büyük, olgun görünen B hücrelerinden oluşur. Vakaların çoğu bir verildi hastalarda meydana gelmiştir pnömotoraks tedavi etmek (akciğer "rest" böylece daraltmak ve amacıyla göğüs boşluğuna hava yani terapötik giriş) akciğer tüberkülozu olduğu had ilerlemiş bir Piyotoraks (yani irin içinde plevral boşluğun ). Genellikle DLBCL-CI'nin bir alt tipi olarak kabul edilen fibrin ile ilişkili büyük B hücreli lenfoma (FA-DLBCL), büyük neoplastik B hücrelerinin infiltrasyonu ve bir proteze (örn. kalp kapağı, ortopedik cihaz) fibrin yapışmasıdır veya hidrosel , psödokist , kardiyak miksoma veya kronik subdural hematom içinde birikir . Bu lezyonlardaki B-hücreleri genellikle Epstein-Barr virüsü ile enfektedir, ancak her zaman değil. Plevral ampiyem vakalarında ortaya çıkan DLBCL-CI (bazen pyotoraksla ilişkili lenfoma olarak adlandırılır , yani PAL), beş yıllık genel sağkalım oranı %20-35 olan agresif bir lenfomadır; FA-DLBCL, kalbi (örn. miksomalarda veya protez kapaklarda meydana gelir) veya damar yapılarını (örn. trombüs yüklü vasküler greftlerde) kapsadığında, yaşamı tehdit eden kardiyovasküler komplikasyonları, özellikle felçleri içerebilir. Bununla birlikte, bu komplikasyonların dışında, DLBCL-CI genellikle oldukça olumlu bir sonuca sahiptir.

Lenfomatoid granülomatozis

Lenfomatoid granülomatozis (LYG), Epstein-Barr virüsü tarafından enfekte olan, immünoblastik veya Hodgkin hastalığı benzeri özelliklere sahip büyük, atipik B hücrelerinin mikrovaskülatürünü çevrelediği ve yok ettiği bir DLBCL'dir . Lenfomatoid granülomatozis hemen hemen her zaman akciğeri içerir ancak aynı zamanda beyni, periferik sinir sistemini, cildi, böbrekleri, karaciğeri, gastrointestinal yolu ve/veya üst solunum yolunu da içerebilir; LYG, Wiskott-Aldrich sendromu veya HIV'li kişilerde veya kemoterapi veya organ transplantasyonu nedeniyle immünosupresyonda olan kişilerde artmış bir insidansa sahiptir . Hastalığın prognozu oldukça değişkendir: düşük dereceli hastalığı olan hastalar genellikle dikkatli beklemek dışında tedaviye ihtiyaç duymazken , yüksek dereceli hastalığı olan hastalar genellikle kemoterapiye ihtiyaç duyar.

Primer efüzyon lenfoma

Primer efüzyon lenfoma (PEL), immünoblastlara, plazmablastlara veya Reed-Sternberg hücrelerine benzeyen neoplastik B hücrelerinin , sırasıyla akciğerleri, kalbi ve abdominal organları çevreleyen plevral , perikardiyal veya peritoneal membranlara sızdığı bir DLBCL'dir . Bu sızma, sıvının bu zarların kapladığı boşluklara sızmasına yol açar, yani plevral efüzyonlara , perikardiyal efüzyonlara ve abdominal asitlere yol açar . Bazı PEL vakaları ayrıca gastrointestinal sistem ve lenf düğümlerini de içerir . Hastalık öncelikle bağışıklığı baskılanmış veya HIV testi pozitif olan ve ayrıca Kaposi sarkomu ile ilişkili herpes virüsü ile latent olarak enfekte olan kişilerde görülür ; PEL, genel 1 yıllık sağkalım oranı ~%30 olan agresif bir hastalıktır.

Virüsler tarafından yönlendirilen DLBCL

Epstein-Barr virüsü pozitif diffüz büyük B hücreli lenfoma, başka türlü tanımlanmamış

Epstein-Barr virüsü pozitif diffüz büyük B hücreli lenfoma, başka türlü tanımlanmamıştır (EBV+ DLBCL, NOS), Epstein-Barr virüsü ile enfekte olan neoplastik B hücrelerinin bir hastalığa neden olduğu bir B hücreli lenfomadır. DLBCL'nin diğer alt türleri. EBV+ DLBCL'de, küçük neoplastik B-hücreleri, diğer lenfosit tipleri, plazma hücreleri, histiyositler ve Reed-Sternberg-benzeri hücrelerle serpiştirilmiş epiteloid hücreler, neredeyse sadece lenf düğümlerine sızar. Hastalığı olan yaşlı hastaların medyan sağkalım süreleri ~2 yıl iken, genç hastalarda vakaların >%80'inde uzun süreli tedaviye bağlı remisyonlar vardır.

HHV8-pozitif diffüz büyük B hücreli lenfoma, NOS

HHV8-pozitif diffüz büyük B hücreli lenfoma, NOS (HHV8+ DLBCL, NOS; ayrıca HHV8-pozitif diffüz büyük B hücreli lenfoma [HHV8+ DLBCL] olarak da adlandırılır), Kaposi sarkomu ile ilişkili herpes virüsünün -enfekte, orta- ila büyük olduğu bir DLBCL'dir. Lenfositlere veya immünoblastlara benzeyen boyutlu neoplastik B hücreleri, lenf düğümlerini (vakaların ~%80'i) ve yayıldığında (vakaların %20'si), karaciğer ve dalağı infiltre eder. Bu infiltrasyon genellikle ilgili dokuların normal mimarisini bozar. HHV8+ DLBCL vakaların ~%50'sinde HIV ile enfekte kişilerde, çok merkezli Castleman hastalığı olan kişilerde, nadir vakalarda plazma hücre varyantı ve nadir vakalarda Kaposi sarkomu olan kişilerde gelişir . HHV8+ DLBCL genellikle agresif bir seyir izler ve kötü bir prognoza sahiptir.

İlgili bozukluklar

Helikobakter pilori ile ilişkili diffüz büyük B hücreli lenfoma

Nadir DLBCL vakaları , neoplastik B hücrelerinde bakteri Helicobacter pylori varlığı ile ilişkilidir . Helicobactor pylori ile ilişkili diffüz büyük B hücreli lenfoma ( H. pylori + DLBCL) histolojisi DLBCL için tipik olsa da, hastalık bazen manto hücreli lenfomanın bir ilerlemesidir , genellikle mide ile sınırlıdır, çoğu DLBCL'den daha az agresiftir. bakteriyi öldürmeye yönelik antibiyotikler ve proton pompa inhibitörlerinden oluşan bir ilaç rejimine yanıt verebilir . Belki de hastalığın bu özelliklerinden dolayı H. pylori + DLBCL, 2016 Dünya Sağlık Örgütü tarafından DLBCL olarak sınıflandırılmamıştır.

Son çalışmalar, lokalize, erken evre H. pylori + DLBCL'nin, mide ile sınırlı olduğunda , iki veya daha fazla antibiyotik artı bir proton pompası inhibitöründen oluşan H. pylori eradikasyon protokolleri ile başarılı bir şekilde tedavi edildiğini göstermektedir . Bununla birlikte, bu çalışmalar, bu H. pylori eradikasyon rejimlerinden biriyle tedavi edilen hastaların dikkatle izlenmesi gerektiği konusunda hemfikirdir : bu rejimlere yanıt vermeyen veya kötüleşenler, bir kemoterapi rejimine (örn. R-CHOP) geçmelidir ve/veya , karmaşık hacimli hastalık, cerrahi ve/veya lokal radyoterapi için.

Epstein-Barr virüs pozitif mukokutanöz ülser

Epstein-Barr virüsü pozitif deri ve mukoza ülseri (EBVMCU) ilk olarak bir lenfoproliferatif Epstein-Barr virüsü ile enfekte olmuş B-hücrelerinin çoğaldığı bozukluk ve nedeni olarak tanımlanmıştır ülserasyonlar olarak mukoza zarının ve deri bağışıklığı bastırıcı kişiler. Lezyonları, geleneksel histopatolojik kriterlere göre lezyonların bir DLBCL formu olduğunu gösteren Epstein-Barr virüsü pozitif, değişken boyutlu, atipik B hücrelerinden oluşur. Bu lezyonlar anti-kanser tedavisi olmaksızın kendiliğinden gerilediğinden, EBVMCU artık yalancı malign bir hastalık olarak kabul edilmektedir. Hastalığı kanıtlayan ancak immünosupresyon için başka bir nedeni olmayan yaşlı bireyler, ülserleri kötüleşen, ancak daha sonra kendiliğinden gerileyen, tekrarlayan ve düzelen bir seyir sergileyebilir. Kalıcı ve/veya ciddi şekilde semptomatik vakalar, rituksimaba mükemmel yanıtlar vermiştir . İmmünsüpresif tedavinin bir sonucu olarak bu ülserleri geliştiren bireyler, immünsüpresif tedavilerinde kullanılan ilaçların dozu azaltıldıktan sonra genellikle remisyona girerler. Bu hastaların çoğu nüks etmez.

Ayrıca bakınız

Germinal merkez B hücresi benzeri diffüz büyük B hücreli lenfoma

Referanslar

Kaynaklar

Dış bağlantılar

sınıflandırma
Dış kaynaklar