Tip 1 diyabet - Type 1 diabetes

Tip 1 diyabet
Diğer isimler Diabetes mellitus tip 1, insüline bağımlı diyabet, juvenil diyabet
Diabetes.svg için mavi daire
Şeker hastalığının simgesi olan mavi bir daire.
Telaffuz
uzmanlık Endokrinoloji
Belirtiler Sık idrara çıkma , artan susuzluk , artan açlık , kilo kaybı .
komplikasyonlar Diyabetik ketoasidoz , nonketotik hiperosmolar koma , zayıf iyileşme, kardiyovasküler hastalık , gözlerde hasar
Her zamanki başlangıç Nispeten kısa süre
Süre Uzun vadeli
nedenler Vücut yeterince insülin üretmiyor
Risk faktörleri Aile öyküsü, çölyak hastalığı
teşhis yöntemi Kan şekeri, A1C
Önleme Bilinmeyen
Tedavi İnsülin , diyabetik diyet , egzersiz
Sıklık Diyabet vakalarının ~%7.5'i

Tip 1 diyabet ( T1D önce olarak da bilinir), juvenil diyabet , bir bir oto-bağışıklık hastalığı olduğu çok az veya hiç kaynaklanır insülin tarafından üretilen Langerhans adacıklarında içeren ( beta hücreleri içinde) pankreas . İnsülin, hücrelerin enerji için kan şekerini kullanması için gerekli bir hormondur ve kan dolaşımındaki normal glikoz seviyelerini düzenlemeye yardımcı olur. Tedaviden önce bu , vücutta yüksek kan şekeri seviyelerine neden olur. Yaygın semptomlar sık idrara çıkma , artan susuzluk , artan açlık ve kilo kaybıdır. Ek semptomlar arasında bulanık görme , yorgunluk ve yavaş yara iyileşmesi sayılabilir . Semptomlar tipik olarak kısa bir süre içinde, genellikle birkaç hafta içinde gelişir.

Tip 1 diyabetin nedeni bilinmemektedir, ancak genetik ve çevresel faktörlerin bir kombinasyonunu içerdiğine inanılmaktadır. Altında yatan mekanizma içeren otoimmün insülin üreten imha beta hücreleri içinde pankreas . Son çalışmalar, bu otoimmün adacık yıkımının, bağırsak mikrobiyom disbiyozu veya kalıcı enteroviral enfeksiyonlar tarafından tetiklendiğini göstermektedir . Diyabet, kandaki şeker veya glikolize hemoglobin (HbA1C) seviyesinin test edilmesiyle teşhis edilir . Tip 1 diyabet , otoantikorların varlığının test edilmesiyle tip 2'den ayırt edilebilir .

Tip 1 diyabeti önlemenin bilinen bir yolu yoktur. İnsülin tedavisi hayatta kalmak için gereklidir. İnsülin tedavisi genellikle derinin hemen altına enjeksiyon yoluyla verilir, ancak bir insülin pompasıyla da verilebilir . Bir diyabetik diyet ve egzersiz yönetiminin önemli parçalarıdır. Diyabet tedavi edilmezse birçok komplikasyona neden olabilir. Nispeten hızlı başlangıçlı komplikasyonlar arasında diyabetik ketoasidoz ve nonketotik hiperosmolar koma bulunur . Uzun vadeli komplikasyonlar arasında kalp hastalığı , felç , böbrek yetmezliği , ayak ülserleri ve göz hasarları yer alır . Bundan başka, insülin düşürür kan şekeri seviyeleri, çünkü komplikasyonlar ortaya çıkabilecek düşük kan şekeri fazla insülin gerekli olandan daha tutulacak.

Tip 1 diyabet, tüm diyabet vakalarının tahminen %5-10'unu oluşturur. Küresel olarak etkilenen insan sayısı bilinmemekle birlikte, her yıl yaklaşık 80.000 çocuğun hastalığa yakalandığı tahmin edilmektedir. Amerika Birleşik Devletleri içinde etkilenen insan sayısının bir ila üç milyon arasında olduğu tahmin edilmektedir. Doğu Asya ve Latin Amerika'da yılda yaklaşık 100.000'de bir yeni vaka ve İskandinavya ve Kuveyt'te yılda 100.000'de yaklaşık 30 yeni vaka ile hastalık oranları büyük ölçüde değişmektedir . Genellikle çocuklarda ve genç erişkinlerde başlar.

Belirti ve bulgular

Diyabetin en önemli semptomlarına genel bakış

Tip 1 diyabet, tipik olarak çocukluk veya ergenlik döneminde aniden başlar. Tip 1 diyabetin başlıca belirtisi, çocuklarda tipik olarak birkaç gün ila haftalarca poliüri (artan idrara çıkma), polidipsi (artan susuzluk) ve kilo kaybı olarak ortaya çıkan çok yüksek kan şekeridir . Bazen çocuklar da yaşayabilirsiniz artan iştah , bulanık görme, yatak ıslatma , tekrarlayan deri enfeksiyonları, kandidiazisi ait perine okulda, sinirlilik ve performans sorunları. Tip 1 diyabetli yetişkinler, günler veya haftalar yerine aylar içinde ortaya çıkan daha çeşitli semptomlara sahip olma eğilimindedir.

Uzun süreli insülin eksikliği ayrıca kalıcı yorgunluk, kuru veya kızarmış cilt, karın ağrısı, bulantı veya kusma, kafa karışıklığı, nefes almada zorluk ve meyveli bir nefes kokusu ile karakterize diyabetik ketoasidoz ile sonuçlanabilir . Kan ve idrar testleri , kan ve idrarda alışılmadık derecede yüksek glikoz ve ketonlar ortaya çıkarır . Tedavi edilmeyen ketoasidoz hızla bilinç kaybı, koma ve ölüme ilerleyebilir . Tip 1 diyabeti bir diyabetik ketoasidoz epizoduyla başlayan çocukların yüzdesi coğrafyaya göre büyük farklılıklar gösterir, Avrupa ve Kuzey Amerika'nın bazı bölgelerinde %15 kadar düşük ve gelişmekte olan dünyada %80 kadar yüksektir.

Neden

Tip 1 diyabet, vücutta insülin üreten tek hücreler olan β-hücrelerinin yok edilmesi ve bunun sonucunda ilerleyici insülin eksikliğinden kaynaklanır. İnsülin olmadan, vücut kan şekerindeki artışlara etkili bir şekilde yanıt veremez ve şeker hastaları kalıcı hiperglisemiye sahiptir. Vakaların %70-90'ında β-hücreleri, tamamen açık olmayan nedenlerle birinin kendi bağışıklık sistemi tarafından yok edilir. Bu otoimmün yanıtın en iyi çalışılan bileşeni, semptomlar ortaya çıkmadan aylar veya yıllar önce gelişmeye başlayan β hücre hedefli antikorlardır. Tipik olarak birisi önce insülin veya GAD65 proteinine karşı antikorlar geliştirecek , ardından sonunda IA-2 , IA-2β ve/veya ZNT8 proteinlerine karşı antikorlar geliştirecektir . Bu antikorlardan daha fazlasına sahip olan ve bunları yaşamın erken dönemlerinde geliştiren kişilerde semptomatik tip 1 diyabet geliştirme riski daha yüksektir. Bu antikorların gelişimi için tetikleyici belirsizliğini koruyor. Bir dizi açıklayıcı teori öne sürülmüştür ve neden genetik yatkınlığı, diyabetojenik tetikleyiciyi ve/veya bir antijene maruz kalmayı içerebilir . Tip 1 diyabetlilerin kalan %10-30'unda β-hücre yıkımı vardır ancak otoimmünite belirtisi yoktur; buna idiyopatik tip 1 diyabet denir ve nedeni belirsizliğini korur.

çevre

β-hücre otoimmünitesini neyin tetiklediğini anlamak için çeşitli çevresel riskler incelenmiştir. Çevre ve yaşam öyküsünün birçok yönü, tip 1 diyabet riskindeki hafif artışlarla ilişkilidir, ancak her bir risk ile diyabet arasındaki bağlantı genellikle belirsizliğini korumaktadır. Anneleri obez veya 35 yaşından büyük olan veya sezaryen ile doğan çocuklarda Tip 1 diyabet riski biraz daha yüksektir . Benzer şekilde, bir çocuğun yaşamının ilk yılındaki kilo alımı, toplam kilosu ve BMI , biraz artmış tip 1 diyabet riski ile ilişkilidir. Bazı beslenme alışkanlıkları, inek sütü tüketimi ve diyet şeker alımı gibi tip 1 diyabet riski ile de ilişkilendirilmiştir. Hayvan çalışmaları ve bazı büyük insan çalışmaları, tip 1 diyabet riski ile glüten veya diyet lifi alımı arasında küçük ilişkiler bulmuştur ; bununla birlikte, diğer büyük insan çalışmaları böyle bir ilişki bulamamıştır. Büyük insan çalışmalarında birçok potansiyel çevresel tetikleyici araştırılmış ve emzirme süresi, diyete inek sütünün verilme zamanı, D vitamini tüketimi, aktif D vitamininin kan seviyeleri ve anne alımı dahil olmak üzere tip 1 diyabet riski ile ilişkili olmadığı bulunmuştur. ve omega-3 yağ asitleri .

Çevresel bir tetikleyici için uzun süredir devam eden bir hipotez, yaşamın erken dönemlerinde bazı viral enfeksiyonların tip 1 diyabet gelişimine katkıda bulunduğudur. Bu çalışmanın çoğu enterovirüslere odaklanmıştır, bazı çalışmalarda tip 1 diyabet ile hafif ilişkiler bulmuştur ve diğerleri hiçbirini bulamamıştır. Büyük insan çalışmaları, tip 1 diyabet ile annenin hamilelik sırasındaki enfeksiyonları da dahil olmak üzere çeşitli diğer viral enfeksiyonlar arasında bir ilişki aradı, ancak henüz bulamadı. Tersine, bazıları gelişmiş ülkelerde patojenlere maruz kalmanın azalmasının, genellikle hijyen hipotezi olarak adlandırılan otoimmün hastalık riskini artırdığını öne sürdü . Hijyenle ilgili faktörlerle ilgili çeşitli araştırmalar - evdeki kalabalık, kreşe devam, nüfus yoğunluğu, çocukluk aşıları, antihelmint ilaçları ve erken yaşam veya hamilelik sırasında antibiyotik kullanımı dahil - tip 1 diyabet ile hiçbir ilişki göstermemektedir.

Genetik

Tip 1 diyabet kısmen genetikten kaynaklanır ve tip 1 diyabetlilerin aile üyelerinin hastalığa yakalanma riski daha yüksektir. Genel popülasyonda tip 1 diyabete yakalanma riski 250'de 1 civarındadır. Ebeveyni tip 1 diyabetli olan biri için risk %1-9'a çıkmaktadır. Bir kardeşin tip 1 diyabeti varsa risk %6-7'dir. Birinin tek yumurta ikizi tip 1 diyabet hastasıysa, bu diyabeti kendi geliştirmelerinin %30-70'i vardır.

Hastalığın kalıtsallığının yaklaşık yarısı, antijen sunumunda yer alan üç HLA sınıf 2 genindeki varyasyonlardan kaynaklanmaktadır : HLA-DRB1 , HLA-DQA1 ve HLA-DQB1 . Varyasyon desenler tip 1 diyabet riski bağlı olarak ortaya çıkabilir denir HLA-DR3 ve HLA-DR4 - HLA-DQ8'in ve Avrupa kökenli kişilerde sık görülür. Tip 1 diyabet riskinin azalmasıyla ilişkili bir modele HLA-DR15 - HLA-DQ6 adı verilir . Geniş genom çapında ilişkilendirme çalışmaları , tip 1 diyabet riskiyle ilişkili düzinelerce başka gen tanımladı, bunların çoğu bağışıklık sisteminde yer alan genler .

Kimyasallar ve ilaçlar

Bazı kimyasallar ve ilaçlar seçici olarak pankreas hücrelerini yok eder. 1976'da Amerika Birleşik Devletleri'nde tanıtılan bir rodentisit olan Pyrinuron (Vacor), pankreatik beta hücrelerini seçici olarak yok eder ve kaza sonucu zehirlenmeden sonra tip 1 diyabetle sonuçlanır. Pyrinuron tarafından 1979 yılında ABD pazarından çekildi ve onaylanmamış Çevre Koruma Ajansı ABD kullanılmak üzere Streptozotosinle (Zanosar), bir antineoplastik ajan, seçici toksik beta hücrelerinin içinde pankreatik adacıkların . Kemirgenlerde tip 1 diyabet indüklemek için araştırmalarda ve kanseri ameliyatla alınamayan hastalarda pankreas adacık hücrelerinin metastatik kanserini tedavi etmek için kullanılır . Travma, pankreatit veya tümörler (kötü huylu veya iyi huylu) dahil olmak üzere diğer pankreas sorunları da insülin üretiminin kaybına yol açabilir.

Kanser tedavisi için kullanılan monoklonal antikorların ( PD-1 ve PD-L1'i inhibe eden kontrol noktası inhibitörleri ), özellikle nivolumab ve pembrolizumabın bazen otoimmün diyabeti indüklediği bildirilmiştir.

Teşhis

Diyabet tipik olarak alışılmadık derecede yüksek kan şekeri gösteren bir kan testi ile teşhis edilir. Dünya Sağlık Örgütü , en azından sekiz saat, ya da ya da 11.1 mg / dL'nin üzerinde, bir glukoz düzeyi (200 mg / dl) iki saat aç bırakıldıktan sonra veya 7.0 mg / dL'nin üzerinde, kan şekeri seviyeleri (126 mg / dl) ve diyabet tanımlar oral glukoz tolerans testinden sonra . Amerikan Diyabet Derneği ek ya da 11.1 nmol / L, ya da yukarıdaki herhangi bir zamanda hiperglisemi ve kan şekeri semptomları olan herkes için diyabet tanısı tavsiye glikozile hemoglobin veya mmol / mol 48 üzerinde (hemoglobin A1C) seviyeleri.

Diyabet teşhisi konulduktan sonra, tip 1 diyabet, beta hücresinin çeşitli bileşenlerini hedef alan otoantikorların varlığına yönelik bir kan testi ile diğer tiplerden ayırt edilir . En yaygın olarak bulunan testler , her biri tip 1 diyabetlilerin yaklaşık %80'inde antikorlar tarafından hedeflenen glutamik asit dekarboksilaz , beta hücre sitoplazması veya insüline karşı antikorları tespit eder. Bazı sağlık hizmeti sağlayıcıları ayrıca beta hücre proteinleri IA-2 ve ZnT8'i hedefleyen antikorlara yönelik testlere de erişebilir ; bu antikorlar, tip 1 diyabetlilerin sırasıyla yaklaşık %58'inde ve %80'inde mevcuttur. Bazıları ayrıca insülin sentezinin bir yan ürünü olan C-peptidi de test eder. Çok düşük C-peptid seviyeleri, tip 1 diyabeti düşündürür.

Yönetmek

Tip 1 diyabet tedavisinin temeli, hiperglisemiyi yönetmek için düzenli insülin enjeksiyonudur. Bir şırınga veya bir insülin pompası kullanılarak subkutan enjeksiyon yoluyla insülin enjeksiyonları  , gıda alımını, kan glikoz seviyelerini ve fiziksel aktiviteyi hesaba katacak şekilde dozajları ayarlayarak günde birkaç kez gereklidir. Tedavinin amacı kan şekerini normal bir aralıkta tutmaktır – yemekten önce 80-130 mg/dL; <180 mg/dL sonra – mümkün olduğunca sık. Bunu başarmak için diyabetli kişiler genellikle evde kan şekeri düzeylerini izlerler. Sağlık hizmeti sağlayıcıları, birinin son üç aydaki ortalama kan şekerini yansıtan hemoglobin A1C seviyelerini de izleyebilir. Çoğu yetişkin için Amerikan Diyabet Derneği, hemoglobin A1C düzeylerini %7'nin altında tutma hedefini önerir.

Nihai hedef, sinir sistemini (örneğin, ekstremitelerde ağrıya ve/veya his kaybına yol açan periferik nöropati) ve kardiyovasküler sistemi (örneğin kalp krizi, görme kaybı) etkileyen uzun vadeli komplikasyonlardan kaçınmaktır.

Dört ana insülin türü vardır: hızlı etkili insülin, kısa etkili insülin, orta etkili insülin ve uzun etkili insülin. Hızlı etkili insülin, bolus dozu olarak kullanılır . Eylem, 30 ila 90 dakika içinde en yüksek eylemlerle 15 dakika içinde başlar. Kısa etkili insülin etkisi, 2 ila 4 saat civarında en yüksek etki ile 30 dakika içinde başlar. Orta etkili insülin etkisi, bir ila iki saat içinde başlar ve dört ila 10 saatlik en yüksek etki. Uzun etkili insülin genellikle günde bir kez aynı saatte verilir. Eylem başlangıcı, 24 saate kadar sürekli bir eylemle kabaca 1 ila 2 saattir. Bazı insülinler, genetik rekombinasyon teknikleri kullanılarak üretilen biyosentetik ürünlerdir; eskiden sığır ya da domuz insülinleri ve hatta bazen balıklardan alınan insülinler kullanılıyordu.

Tip 1 diyabetli kişilerin her zaman insülin kullanması gerekir, ancak tedavi hipoglisemiye , yani kan şekerinin 70 mg/dL'nin (3.9 mmol/L) altına düşmesine neden olabilir . Hipoglisemi, diyabetli kişilerde çok yaygın bir durumdur ve genellikle insülin, yiyecek ve fiziksel aktivite arasındaki dengedeki uyumsuzluğun sonucudur. Semptomlar aşırı terleme, aşırı açlık, bayılma, yorgunluk, baş dönmesi ve titremeyi içerir. Hafif vakalar, şeker oranı yüksek bir şey yiyerek veya içerek kendi kendine tedavi edilir. Şiddetli vakalar bilinç kaybına yol açabilir ve intravenöz glikoz veya glukagon enjeksiyonları ile tedavi edilir . Sürekli glikoz monitörleri , hastaları tehlikeli derecede yüksek veya düşük kan şekeri seviyelerinin varlığı konusunda uyarabilir, ancak sürekli glikoz monitörleri hala bir hata payına sahiptir.

ABD tarafından onaylanmış, insülin dışı bir ilaç Gıda ve İlaç İdaresi olduğu amilin , analog pramlintid , beta hücresi hormon amilin yerine geçen. Ara sıra, metformin , GLP-1 reseptör agonistleri , Dipeptidil peptidaz-4 inhibitörleri veya SGLT2 inhibitörü , tip 1 diyabetli kişilere etiket dışı reçete edilir , ancak tip 1 diyabetlilerin %5'inden azı bu ilaçları kullanır.

Yaşam tarzı

Tip 1 diyabetli kişiler için düşük karbonhidratlı diyetin rutin kullanımının faydasına dair sınırlı kanıt vardır . Bazı bireyler için dikkatli bir şekilde yönetilen insülin dozu ile birlikte düşük karbonhidrat rejimini takip etmek mümkün olsa da , bunu sürdürmek zordur ve diyetin neden olduğu olası olumsuz sağlık etkileri konusunda endişeler vardır. Genel olarak, tip 1 diyabetli kişilere önceden belirlenmiş bir beslenme planı yerine bireyselleştirilmiş bir beslenme planı izlemeleri tavsiye edilir.

Çocuklara, ebeveynlerinin yardımı olmadan insülinlerini nasıl ve ne zaman kullanacaklarını veya izleyeceklerini öğretmek için kamplar vardır. Psikolojik stres diyabet üzerinde olumsuz bir etkiye sahip olabileceğinden, diğerleri arasında egzersiz yapmak, yeni bir hobi edinmek veya bir hayır kurumuna katılmak gibi bir dizi önlem önerilmiştir.

pankreas nakli

Bazı durumlarda, pankreas nakli, uygun glikoz regülasyonunu eski haline getirebilir. Bununla birlikte, gerekli olan ameliyat ve beraberindeki immünosupresyon , devam eden insülin replasman tedavisinden daha tehlikeli olabilir, bu nedenle genellikle sadece böbrek nakli ile birlikte veya bir süre sonra kullanılır . Bunun bir nedeni, yeni bir böbreğe girişin, herhangi bir ek immünosupresif tedavi olmaksızın diyabetli bir kişiye yeni bir pankreas verilmesine izin veren siklosporin gibi immünosupresif ilaçların alınmasını gerektirmesidir . Bununla birlikte, aşırı derecede kararsız tip 1 diyabetli kişilerde pankreas nakli tek başına faydalı olabilir .

Adacık hücre nakli

Adacık hücre nakli, insülin ile iyi kontrol edilmeyen tip 1 diyabetli bazı kişiler için bir seçenek olabilir. Zorluklar arasında uyumlu donörler bulmak, yeni adacıkların hayatta kalmasını sağlamak ve reddedilmeyi önlemek için kullanılan ilaçların yan etkileri sayılabilir. İşlemi takip eden 3 yılda insüline ihtiyaç duymama olarak tanımlanan başarı oranları, 2010 yılından itibaren kayıt yaptıran kişilerin %44'ünde meydana geldi. Amerika Birleşik Devletleri'nde 2016 itibariyle deneysel bir tedavi olarak kabul ediliyor.

patofizyoloji

Tip 1 diyabetin patofizyolojisi pankreastaki beta hücrelerinin yok edilmesidir . Bireysel risk faktörleri, bu beta hücre yıkımına neden olmak için ayrı patofizyolojik süreçlere sahip olabilir. Yine de, çoğu risk faktörü için ortak gibi görünen bir süreç, beta hücrelerine karşı otoreaktif CD4+ T yardımcı hücrelerin ve CD8+ T hücrelerinin, otoantikor üreten B hücrelerinin ve doğuştan gelen bağışıklık sisteminin aktivasyonunun genişlemesini içeren tip IV aşırı duyarlılık otoimmün tepkisidir. .

İnsülin tedavisine başladıktan sonra kişinin kendi insülin seviyeleri geçici olarak iyileşebilir. Bunun bağışıklığın değişmesinden kaynaklandığına inanılıyor ve "balayı evresi" olarak biliniyor.

Alfa hücre işlev bozukluğu

Otoimmün diyabetin başlangıcına, kan şekerini ve metabolizmayı düzenlemek için insülin ile antagonizma içinde hareket eden hormon glukagonunu düzenleme yeteneğinin bozulması eşlik eder. Progresif beta hücre yıkımı , glukagon salgılayan komşu alfa hücrelerinde işlev bozukluğuna yol açar ve her iki yönde de öglisemiden uzaklaşmayı şiddetlendirir; Yemeklerden sonra glukagonun aşırı üretimi, daha keskin hiperglisemiye neden olur ve hipoglisemi üzerine glukagonun uyarılmaması, glukagon aracılı bir glikoz seviyelerinin kurtarılmasını önler.

hiperglukagonemi

Tip 1 diyabetin başlangıcını yemeklerden sonra glukagon salgısında bir artış izler. Tanının ilk yılında artışlar %37'ye kadar ölçülürken, c-peptid seviyeleri (adacıktan türetilen insülinin göstergesi) %45'e kadar düşer. Bağışıklık sistemi beta hücrelerini yok ettikçe insülin üretimi düşmeye devam edecek ve adacıktan türetilen insülinin yerini terapötik ekzojen insülin almaya devam edecek. Eşzamanlı olarak, hastalığın erken evresinde ölçülebilir alfa hücre hipertrofisi ve hiperplazisi vardır ve bu da alfa hücre kütlesinin genişlemesine yol açar. Bu, başarısız beta hücresi insülin sekresyonu ile birlikte, hiperglisemiye katkıda bulunan yükselen glukagon seviyelerini hesaba katmaya başlar. Bazı araştırmacılar, glukagon düzensizliğinin erken evre hipergliseminin birincil nedeni olduğuna inanmaktadır. Postprandiyal hiperglukagoneminin nedeni için önde gelen hipotezler, eksojen insülin tedavisinin, daha önce beta hücre kaynaklı pulsatil insülin salgılanmasının aracılık ettiği alfa hücrelerine kayıp adacık içi sinyallemeyi değiştirmek için yetersiz olduğunu düşündürmektedir. Bu çalışma hipotezi altında, yoğun insülin tedavisi, eksojen insülin infüzyon tedavilerinde doğal insülin salgılama profillerini taklit etmeye çalışmıştır.

Hipoglisemik glukagon bozukluğu

Glukagon salgılanması normal olarak düşen glikoz seviyelerinde artar, ancak tip 1 diyabetiklerde hipoglisemiye normal glukagon yanıtı körelir. Beta hücresi glukoz algılaması ve ardından uygulanan insülin sekresyonunun baskılanması yoktur, bu da glukagon salınımını inhibe eden adacık hiperinsülinemisine yol açar.

Alfa hücrelerine otonomik girdiler, orta ila şiddetli hipoglisemi aralıklarında glukagon stimülasyonu için çok daha önemlidir, ancak otonomik yanıt çeşitli şekillerde körelir. Tekrarlayan hipoglisemi, beynin glikozu algılayan alanlarında metabolik ayarlamalara yol açar ve sempatik sinir sisteminin karşı düzenleyici aktivasyonu eşiğini daha düşük glikoz konsantrasyonuna kaydırır . Bu hipoglisemik bilinçsizlik olarak bilinir. Müteakip hipoglisemi, adacıklara ve adrenal kortekse karşı düzenleyici sinyallerin gönderilmesinde bozulma ile karşılanır . Bu, normal olarak karaciğerden glikoz salınımını ve üretimini uyaracak ve artıracak, diyabetik hastayı şiddetli hipoglisemi, koma ve ölümden kurtaracak glukagon stimülasyonu ve epinefrin salınımının olmamasını açıklar. Hipoglisemik bilinçsizliğin hücresel mekanizmasının araştırılmasında çok sayıda hipotez üretilmiştir ve henüz bir fikir birliğine varılamamıştır. Başlıca hipotezler aşağıdaki tabloda özetlenmiştir:

Hipoglisemik farkında olmama mekanizmaları
glikojen süper telafisi Astrositlerdeki artan glikojen depoları , merkezi sinir sisteminin hipoglisemi algısına karşı koyan metabolizma için ek glikozil ünitelerine katkıda bulunabilir .
Gelişmiş glikoz metabolizması Tekrarlayan hipoglisemi üzerine değişen glikoz taşınması ve artan metabolik verimlilik, sempatik yanıtı aktive edecek oksidatif stresi hafifletir.
Alternatif yakıt hipotezi Glikoza bağımlılığın azalması, astrositlerden laktat takviyesi veya ketonlar metabolik talepleri karşılar ve beyindeki stresi azaltır.
Beyin nöronal iletişim Hipotalamik inhibitör GABA normalde hipoglisemi sırasında azalır ve sempatik ton için sinyalleri inhibe eder. Tekrarlayan hipoglisemi atakları, daha sonraki hipoglisemi sırasında normal olarak azalmayan bazal GABA artışına neden olur. Engelleyici ton kalır ve sempatik ton artmaz.

Ek olarak, otoimmün diyabet, adacık spesifik sempatik innervasyon kaybı ile karakterizedir. Bu kayıp adacık sempatik sinir uçlarında %80-90 azalma oluşturur, hastalığın ilerlemesinde erken dönemde olur ve hastanın ömrü boyunca kalıcıdır. Tip 1 diyabetlilerin otoimmün yönü ile bağlantılıdır ve tip 2 diyabetlilerde meydana gelmez. Otoimmün olayın başlarında, adacık sempatik sinirlerinde akson budaması aktive edilir. İnsülit ve beta hücre ölümünden kaynaklanan artan BDNF ve ROS , aksonları budama görevi gören p75 nörotrofin reseptörünü (p75 NTR ) uyarır . Aksonlar normalde tropomiyozin reseptör kinaz A (Trk A) reseptörlerinin , adacıklarda esas olarak beta hücreleri tarafından üretilen NGF tarafından aktivasyonu ile budamadan korunur . Bu nedenle, progresif otoimmün beta hücre yıkımı, hem budama faktörlerinin aktivasyonuna hem de adacık sempatik sinirlerinde koruyucu faktörlerin kaybına neden olur. Bu benzersiz nöropati formu, tip 1 diyabetin ayırt edici özelliğidir ve şiddetli hipogliseminin glukagon kurtarma kaybında rol oynar.

komplikasyonlar

Tip 1 diyabetin en acil komplikasyonu, zayıf kan şekeri kontrolünün her zaman mevcut riskleridir: şiddetli hipoglisemi ve diyabetik ketoasidoz. Akut hipoglisemi hızla gelişerek kafa karışıklığına, bilinç kaybına ve nöbete neden olabilir. Ortalama olarak, tip 1 diyabetli kişiler, 100 kişi-yılında 16-20 kez daha yardım gerektiren bir hipoglisemi olayı ve 100 kişi-yılda 2-8 kez bilinç kaybına veya nöbete yol açan bir olay yaşarlar. Akut hipoglisemik olaylar, tip 1 diyabete bağlı ölümlerin %4-10'una neden olur. Diğer kalıcı risk diyabetik ketoasidozdur - insülin eksikliğinin hücrelerin şeker yerine yağ yakmasına ve yan ürün olarak toksik ketonlar üretmesine neden olduğu bir durumdur. Tip 1 diyabete bağlı ölümlerin %13-19'u ketoasidozdan kaynaklanmaktadır. Diyabetik ketoasidoz beyin ödemine (beyinde sıvı birikmesi) neden olabilir . Bu yaşamı tehdit eden bir sorundur ve çocuklarda serebral ödem riski yetişkinlere göre daha yüksektir ve bu da ketoasidozun pediatrik diyabette en yaygın ölüm nedeni olmasına neden olur.

Diyabetin akut komplikasyonlarına ek olarak, uzun süreli hiperglisemi , vücudun çeşitli bölgelerini etkileyebilen vasküler hasara neden olur. Bu vasküler hasar en belirgin şekilde ortalama tip 1 diyabetlinin ömrünü 8-13 yıl kısalttığı tahmin edilen kardiyovasküler hastalık olarak ortaya çıkabilir . Kötü yönetilen tip 1 diyabetin diğer komplikasyonları arasında diyabetik nöropati ve diyabetik retinopati sayılabilir. Bununla birlikte, kardiyovasküler hastalığın yanı sıra nöropati de otoimmün bir temele sahip olabilir. Tip 1 DM'li kadınlar, tip 1 DM'li erkeklere kıyasla %40 daha yüksek ölüm riskine sahiptir.

Tip 1 diyabetli kişilerin yaklaşık yüzde 12'si klinik depresyona sahiptir. Tip 1 diyabetli kişilerin yaklaşık yüzde 6'sında ayrıca çölyak hastalığı vardır , ancak çoğu durumda sindirim semptomları yoktur veya yanlışlıkla diyabet, gastroparezi veya diyabetik nöropatinin zayıf kontrolüne atfedilir. Çoğu durumda, çölyak hastalığı, tip 1 diyabetin başlamasından sonra teşhis edilir. Çölyak hastalığının tip 1 diyabet ile ilişkisi, retinopati ve mortalite gibi komplikasyon riskini artırır . Bu ilişki, ilk olarak tip 1 diyabet tanısı konsa bile, ortak genetik faktörler ve tedavi edilmeyen çölyak hastalığının neden olduğu iltihaplanma veya beslenme eksiklikleri ile açıklanabilir.

İdrar yolu enfeksiyonu

Diyabetli kişilerde idrar yolu enfeksiyonu oranı artar . Bunun nedeni, diyabetli kişilerde diyabet nefropatisine bağlı olarak diyabeti olmayan kişilere göre mesane disfonksiyonunun daha sık görülmesidir. Mevcut olduğunda, nefropati mesane duyusunda azalmaya neden olabilir ve bu da idrar yolu enfeksiyonları için bir risk faktörü olan artan artık idrara neden olabilir.

cinsel işlev bozukluğu

Diyabetli kişilerde cinsel işlev bozukluğu , genellikle sinir hasarı ve zayıf dolaşım gibi fiziksel faktörlerin ve hastalığın taleplerinden kaynaklanan stres ve/veya depresyon gibi psikolojik faktörlerin bir sonucudur.

erkekler

Diyabetli erkeklerde en sık görülen cinsel sorunlar ereksiyon ve boşalma ile ilgili sorunlardır: "Diyabet ile penisin erektil dokusunu besleyen kan damarları sertleşip daralabilir, bu da sert bir ereksiyon için gereken yeterli kan akışını engelleyebilir. kan şekeri kontrolü de retrograd ejakülasyon denilen boşalma sırasında ejakülatın penisten değil de mesaneye gitmesine neden olabilir. Bu olduğunda semen idrarla vücudu terk eder." Erektil disfonksiyonun bir başka nedeni de hastalık sonucu oluşan reaktif oksijen türleridir. Bununla mücadeleye yardımcı olmak için antioksidanlar kullanılabilir.

dişiler

Cinsel organlarda duyu azalması, kuruluk, orgazm zorluğu/yetersizliği, seks sırasında ağrı ve libido azalması gibi cinsel sorunlar diyabetli kadınlarda yaygındır. Diyabet bazen kadınlarda östrojen seviyelerini düşürür ve bu da vajinal yağlamayı etkileyebilir. Kadınlarda diyabet ve cinsel işlev bozukluğu arasındaki ilişki hakkında erkeklere göre daha az şey bilinmektedir.

Oral kontraseptif haplar , diyabetli kadınlarda kan şekeri dengesizliklerine neden olabilir. Dozaj değişiklikleri, yan etki ve komplikasyon riski altında bunun ele alınmasına yardımcı olabilir.

Tip 1 diyabetli kadınlar, normalden daha yüksek oranda polikistik over sendromu (PCOS) gösterir. Bunun nedeni, tip 1 diyabetli kadınlarda sık hiperglisemi olabileceğinden yumurtalıkların yüksek insülin konsantrasyonlarına maruz kalması olabilir.

Otoimmün bozukluklar

Tip 1 diyabetli kişiler , özellikle tiroid sorunları Hashimoto tiroiditi ve Graves hastalığı ve çölyak hastalığı olmak üzere çeşitli otoimmün bozuklukların gelişme riski altındadır . Tip 1 şeker hastaları ayrıca romatoid artrit , lupus , otoimmün gastrit , pernisiyöz anemi , vitiligo ve Addison hastalığı riski altındadır . Tersine, bağışıklıkla ilgili genlerdeki AIRE ( otoimmün poliglandüler sendroma neden olan ), FoxP3 ( IPEX sendromuna neden olan ) veya STAT3'teki mutasyonların neden olduğu karmaşık otoimmün sendromlar , etkilerinde tip 1 diyabeti içerir.

epidemiyoloji

Tip 1 diyabet, tüm diyabet vakalarının tahmini olarak %10-15'ini veya dünya çapında 11-22 milyonunu oluşturmaktadır. 2006 yılında 14 yaşın altındaki 440.000 çocuğu etkiledi ve 15 yaşından küçüklerde diyabetin başlıca nedeniydi. Erkeklerde kadınlara göre biraz daha sık görülür.

Oranlar ülkeye ve bölgeye göre büyük farklılıklar gösterir. İnsidans İskandinavya'da en yüksek, yılda 100.000 çocuk başına 30-60 yeni vaka, ABD ve Güney Avrupa'da yılda 100.000'de 10-20 vaka ve en düşük Çin, Asya'nın çoğu ve Güney Amerika'da 1– Yılda 100.000'de 3 vaka.

Amerika Birleşik Devletleri'nde tip 1 ve 2 diyabet, 2015 yılında 20 yaşın altındaki yaklaşık 208.000 genci etkiledi. Her yıl 18.000'den fazla gence Tip 1 diyabet teşhisi konuyor. Her yıl yaklaşık 234.051 Amerikalı diyabet (tip I veya II) veya diyabetle ilgili komplikasyonlar nedeniyle ölmektedir ve 69,071'i birincil ölüm nedenidir.

Avustralya'da yaklaşık bir milyon kişiye diyabet teşhisi konmuştur ve bu rakamın 130.000'ine tip 1 diyabet teşhisi konmuştur. Avustralya, 14 yaşın altındaki çocuklarla dünyada 6. sırada yer alıyor. 2000 ve 2013 yılları arasında, her yıl 100.000 kişi başına 10-13 vaka oranıyla 2013'te 2.323 olmak üzere 31.895 yeni vaka tespit edildi. Aborijinler ve Torres Strait Islander halkı daha az etkilenir.

1950'lerden bu yana, tip 1 diyabet insidansı dünya genelinde kademeli olarak yılda ortalama %3-4 oranında artmaktadır. Artış, daha düşük tip 1 diyabet insidansı ile başlayan ülkelerde daha belirgindir.

Tarih

Tip 1 diyabet, 1970'lerde, diğer otoimmün eksiklikleri olan diyabetiklerde adacıklara karşı otoantikorların keşfedildiği gözlemlerine dayanarak otoimmün bir hastalık olarak tanımlandı. Ayrıca 1980'lerde immünosupresif tedavilerin hastalığın ilerlemesini yavaşlatabileceği gösterildi ve tip 1 diyabetin bir otoimmün bozukluk olduğu fikrini daha da destekledi. Juvenil diyabet adı , genellikle çocuklukta teşhis edildiğinden daha önce kullanılmıştır.

Toplum ve kültür

Tip 1 ve 2 diyabetin ABD'de yıllık tıbbi maliyete 10.5 milyar dolar (diyabet başına ayda 875 dolar) ve ek olarak 4.4 milyar dolarlık dolaylı maliyete (diyabetli kişi başına ayda 366 dolar) neden olduğu tahmin edilmektedir. Amerika Birleşik Devletleri'nde her yıl 245 milyar dolar diyabete atfedilir. Diyabet teşhisi konan bireyler, diyabeti olmayan bireylere göre 2,3 kat daha fazla sağlık harcamasına sahiptir. On sağlık hizmeti dolarından biri tip 1 ve 2 diyabetli bireylere harcanmaktadır.

Araştırma

Tip 1 diyabet araştırmaları için fon devletten, endüstriden (örneğin ilaç şirketleri) ve hayır kurumlarından gelir. Amerika Birleşik Devletleri'nde devlet finansmanı Ulusal Sağlık Enstitüleri aracılığıyla ve Birleşik Krallık'ta Ulusal Sağlık Araştırmaları Enstitüsü veya Tıbbi Araştırma Konseyi aracılığıyla dağıtılır . Juvenil Diyabet Araştırma Vakfı tip 1 diyabetli çocukların aileleri tarafından kurulan (JDRF), tip 1 diyabet araştırma için sadaka temelli finansman Dünyanın en büyük sağlayıcısıdır. Diğer hayır kurumları arasında Amerikan Diyabet Derneği , İngiltere Diyabet , Diyabet Araştırma ve Sağlık Vakfı, Avustralya Diyabet , Kanada Diyabet Derneği bulunmaktadır .

Nedenleri anlamak ve tip 1 için tedaviler sağlamak için bir dizi yaklaşım araştırılmıştır.

Önleme

Tip 1 diyabet şu anda önlenebilir değildir. Birkaç deneme, tip 1 diyabete yol açan otoimmüniteyi azaltma umuduyla diyet müdahalelerini denedi. İnek sütünü kesen veya bebeklere sığır insülini içermeyen formüller veren denemeler, β hücre hedefli antikorların gelişimini azalttı, ancak tip 1 diyabet gelişimini engellemedi. Benzer şekilde, yüksek riskli bireylere insülin, oral insülin veya nikotinamid enjekte eden denemeler diyabet gelişimini engellemedi.

Bir immünosupresif ajan olan Siklosporin A , beta hücrelerinin yok edilmesini (insülin kullanımının azalması temelinde) görünüşte durdurmuştur, ancak böbrek toksisitesi ve diğer yan etkileri, onu uzun süreli kullanım için oldukça uygunsuz kılmaktadır. Teplizumab ve otelixizumab da dahil olmak üzere anti - CD3 antikorları, yeni teşhis edilen tip 1 diyabet hastalarında insülin üretiminin (sürekli C-peptid üretimi ile kanıtlandığı gibi) korunduğuna dair kanıtlar önermişti . 2011 yılında, otelixizumab ve teplizumab ile yapılan Faz III çalışmaların her ikisi de, potansiyel olarak yetersiz dozlama programı nedeniyle klinik etkinlik gösteremedi. Bir anti- CD20 antikoru olan rituximab , B hücrelerini inhibe eder ve tip 1 diyabet tanısından üç ay sonra C-peptid yanıtlarını tetiklediği gösterilmiştir , ancak bunun uzun vadeli etkileri bildirilmemiştir.

Diyet

Veriler, gliadin'in ( glütende bulunan bir protein ) tip 1 diyabetin gelişiminde rol oynayabileceğini, ancak mekanizma tam olarak anlaşılmadığını göstermektedir. Glutenin neden olduğu artan bağırsak geçirgenliği ve ardından proinflamatuar maddelerin kana geçişine izin veren bağırsak bariyer fonksiyonunun kaybı, tip 1 diyabete genetik olarak yatkın bireylerde otoimmün yanıtı indükleyebilir. Diyetten glutenin çıkarılmasının tip 1 diyabetin başlamasını engelleyebileceğine dair hayvan modellerinde yapılan deneylerden elde edilen kanıtlar var, ancak insanlarda çelişkili araştırmalar var.

Gen tedavisi

Gen tedavisi ayrıca tip 1 diyabet için olası bir tedavi olarak önerilmiştir.

Kök hücreler

Pluripotent kök hücreler beta hücreleri oluşturmak için kullanılabilir, ancak daha önce bu hücreler normal beta hücreleri kadar iyi işlev görmüyordu. 2014 yılında, farelere nakledildiğinde kan şekerine yanıt olarak insülin salgılayan daha olgun beta hücreleri üretildi. Bu tekniklerin insanlarda kullanılabilmesi için daha fazla güvenlik ve etkililik kanıtına ihtiyaç vardır.

Aşı

İnsülin veya pankreas beta hücrelerine karşı bağışıklık toleransını indükleyerek tip 1 diyabeti tedavi etmek veya önlemek için aşılar aranmaktadır . Tip 1 diyabette yer alan bir otoantijen olan şap ve rekombinant GAD65 içeren bir aşının Faz II klinik denemeleri umut vericiyken, 2014 Faz III başarısız olmuştu. 2014 itibariyle, proinsülini kodlayan bir DNA aşısı ve insülinin bir peptit parçası gibi diğer yaklaşımlar erken klinik geliştirme aşamasındaydı. Rotavirüs aşısı ve BCG aşısı tip 1 diyabet riskinin azalması ile ilişkilidir. Araştırmalar, 2019 itibariyle tip 1 diyabette BCG aşısına bakmaya devam ediyor.

Organ değiştirme

2016 itibariyle yapay bir pankreas , halen çalışılan güvenlik sorunlarıyla umut verici görünmeye devam ediyor. 2018'de nispeten güvenli olarak kabul edildiler.

DM tip 1 araştırmasında hayvan modelleri

Otoimmün diyabet araştırmalarında, bu hastalığın patogenezini ve etiyolojisini anlamak ve öngörücü biyobelirteçleri ve terapötik müdahaleleri bulmak ve test etmek için hayvan modelleri kullanılır. Şu anda mevcut olan T1D modelleri, kendiliğinden otoimmün, kimyasal olarak indüklenen, virüs ile indüklenen ve genetik olarak indüklenen olarak ayrılabilir.

spontan otoimmün

  • Obez olmayan diyabetik (NOD) fare

NOD faresi, tip 1 DM araştırmaları için en iyi bilinen ve en yaygın kullanılan hayvan modelidir. Spontan olarak T1D geliştiren, doğuştan gelen, genetik olarak iyi karakterize edilmiş bir fare suşudur. İnsülitin başlangıcı 3-4 haftalıkken ortaya çıkar. Langerhans adacıkları, insanlarda hastalık sürecine benzer şekilde CD4+, CD8+ T lenfositleri, NK hücreleri, B lenfositleri, dendritik hücreler, makrofajlar ve nötrofiller tarafından infiltre edilir. İnsülit, β-hücrelerinin yıkımına yol açarak, cinsiyete göre değişen T1D'nin belirgin oluşumuna neden olur. Kadınlarda görülme sıklığı %60-80, erkeklerde %10-30 civarındadır. Cinsiyete ek olarak, üreme koşulları, bağırsak mikrobiyom bileşimi veya diyet de T1D'nin başlangıcını etkiler. NOD Fareler, hastalığın patogenezini ve etiyolojisini anlamak, yeni otoantijenleri ve biyobelirteçleri belirlemek veya yeni müdahale stratejilerini test etmek için kullanılır.

  • BioBreeding Diyabete Yatkın (BB) sıçan

BB sıçanı, T1D için yaygın olarak kullanılan başka bir spontan deneysel modeldir. Diyabetin başlangıcı, bireylerin %90'a kadarında (cinsiyetten bağımsız olarak) 8-16 haftalıkken ortaya çıkar. İnsülit sırasında, pankreas adacıkları T lenfositleri, B lenfositleri, makrofajlar ve NK hücreleri tarafından infiltre edilir, insandaki insülitin seyrinden farkı, CD4 + T lenfositlerinin belirgin şekilde azalması ve CD8 + T lenfositlerinin neredeyse hiç olmamasıdır. Yukarıda bahsedilen lenfopeni, bu modelin en büyük dezavantajıdır. Hastalık hiperglisemi, hipoinsülinemi, kilo kaybı, ketonüri ve hayatta kalmak için insülin tedavisi ihtiyacı ile karakterizedir. BB Sıçanları, T1D'nin genetik yönlerini incelemek için kullanılır ve ayrıca girişimsel çalışmalar ve diyabetik nefropati çalışmaları için kullanılır.

  • LEW -1AR1 / -iddm (IDDM) faresi

LEW-1AR1 / -iddm sıçanları, konjenital Lewis sıçanlarından elde edilir ve T1D için daha nadir bir spontan modeli temsil eder. Bu sıçanlar, NOD farelerinin aksine, cinsiyet farkı olmaksızın yaklaşık 8-9 haftalıkken diyabet geliştirir. LEW farelerinde diyabet, hiperglisemi, glikozüri, ketonüri ve poliüri ile kendini gösterir. Modelin avantajı, hipergliseminin gözlenmesinden yaklaşık bir hafta önce immün hücreler tarafından adacığın infiltrasyonu ile insan hastalığına çok benzeyen prediyabetik fazın ilerlemesidir. Bu model, müdahale çalışmaları veya öngörücü biyobelirteçlerin araştırılması için uygundur. Bağışıklık hücreleri tarafından pankreas infiltrasyonunun bireysel aşamalarını gözlemlemek de mümkündür. Kongenik LEW farelerinin avantajı, T1D'nin ortaya çıkmasından sonra (NOD fareleri ve BB sıçanlarına kıyasla) iyi yaşayabilirliktir.

kimyasal olarak indüklenen

Aloksan ve streptozotosin (STZ) kimyasal bileşikleri, fare/sıçan hayvan modellerinde diyabeti indüklemek ve β-hücrelerini yok etmek için yaygın olarak kullanılır. Her iki durumda da, GLUT2 taşınmasını geçen ve β-hücrelerinde biriken, yıkımlarına neden olan sitotoksik bir glukoz analoğudur. β-hücrelerinin kimyasal olarak indüklenen yıkımı, deney hayvanında insülin üretiminin azalmasına, hiperglisemiye ve kilo kaybına yol açar. Bu şekilde hazırlanan hayvan modelleri, kan şekerini düşürücü ilaçlar ve terapiler (örneğin yeni insülin preparatlarını test etmek için) araştırmaları için uygundur. Ayrıca transplantasyon tedavilerini test etmek için de uygundurlar. Avantajları esas olarak düşük maliyettir, dezavantaj ise kimyasal bileşiklerin sitotoksisitesidir.

Genetik olarak indüklenen

En yaygın olarak kullanılan genetik olarak indüklenmiş T1D modeli, AKITA faresidir (başlangıçta C57BL/6NSIC faresi). AKITA farelerinde diyabet gelişimine, endoplazmik retikulumda insülinin doğru bileşiminden sorumlu olan Ins2 genindeki spontan nokta mutasyonu neden olur. Azalan insülin üretimi daha sonra hiperglisemi, polidipsi ve poliüri ile ilişkilidir. 3-4 hafta içinde şiddetli diyabet gelişirse, AKITA fareleri tedavi müdahalesi olmadan 12 haftadan fazla hayatta kalmaz. Hastalığın etiyolojisinin tanımı, spontan modellerin aksine, hastalığın erken evrelerine insülitin eşlik etmediğini göstermektedir. AKITA fareleri, endoplazmik retikulum stresini azaltmayı hedefleyen ilaçları test etmek, adacık transplantlarını test etmek ve nefropati, sempatik otonomik nöropati ve vasküler hastalık gibi diyabetle ilgili komplikasyonları incelemek için kullanılır.

Viral olarak indüklenen

Viral enfeksiyonlar, insan tip 1 diyabeti de dahil olmak üzere bir dizi otoimmün hastalığın gelişiminde rol oynar. Bununla birlikte, tip 1 DM'nin indüklenmesinde virüslerin rol aldığı mekanizmalar tam olarak anlaşılamamıştır. Virüs kaynaklı modeller, hastalığın etiyolojisini ve patogenezini incelemek için kullanılır, özellikle çevresel faktörlerin tip 1 DM oluşumuna katkıda bulunduğu veya buna karşı koruma sağladığı mekanizmaları ortaya çıkarmamıza yardımcı olur. En yaygın olarak kullanılanlar arasında Coxsackie virüsü, lenfositik koriomeningitis virüsü, ensefalomiyokardit virüsü ve Kilham sıçan virüsü bulunur. Virüsün neden olduğu hayvanlara örnekler, iki hafta içinde tip 1 DM geliştiren koksaki B4 ile enfekte olmuş NOD farelerini içerir.

Referanslar

alıntılar

Dış bağlantılar

sınıflandırma
Dış kaynaklar