Daclizumab - Daclizumab
| Monoklonal antikor | |
|---|---|
| Tür | Bütün antikor |
| Kaynak | İnsanlaştırılmış ( fareden ) |
| Hedef | CD25 |
| Klinik veriler | |
| Ticari isimler | Zinbryta (multipl skleroz) Zenapax ( akut transplant reddi, 2009'da durduruldu) |
| AHFS / Drugs.com | Zinbryta |
| Lisans verileri | |
| Gebelik kategorisi |
|
Yönetim yolları |
Deri altı enjeksiyon (MS) İntravenöz (nakil reddi, kesildi) |
| ATC kodu | |
| Hukuki durum | |
| Hukuki durum | |
| Farmakokinetik veriler | |
| Biyoyararlanım | % 90 |
| Metabolizma | Proteazlar |
| Eliminasyon yarı ömrü | 21 gün (11–38 gün) |
| Tanımlayıcılar | |
| CAS numarası | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| ChEMBL | |
| Kimyasal ve fiziksel veriler | |
| Formül | C 6332 H 9808 N 1678 O 1989 S 42 |
| Molar kütle | 142 612 .39 g · mol -1 |
  (bu nedir?) (doğrula)
| |
Daclizumab (ticari adı Zinbryta ), multipl sklerozun (MS) tekrarlayan formları olan yetişkinlerin tedavisi için kullanılan terapötik insanlaştırılmış bir monoklonal antikordur . Daclizumab bağlanarak çalışır CD25 , alfa alt-biriminin IL-2 reseptörü ve T-hücreleri .
Mart 2018'de, Avrupa'da otoimmün ensefalit raporlarının ardından Biogen ve Abbvie tarafından gönüllü olarak piyasadan çekildi .
Tıbbi kullanımlar
Daclizumab, tekrarlayan multipl skleroz formları olan yetişkinleri tedavi etmek için kullanıldı . Deri altına uygulanır.
Klinik çalışmalarda, yıllık relaps oranında% 45'lik düşüşlerin yanı sıra relaps gösteren hastaların oranında% 41'lik bir azalma ve yeni lezyonların sayısında% 54'lük bir azalma bildirilmiştir. Bir 2013 Cochrane sistematik incelemesi , relapsing-remitting MS'li kişilerde plaseboya göre daclizumabın etkinliğini belirlemek için yetersiz kanıt olduğu ve kesilmeden önce daha uzun tedavi ve takip sürelerini araştırma ihtiyacı olduğu sonucuna varmıştır .
Kullanımdan kaldırılan
Daclizumab onaylandı ve siklosporin ve kortikosteroidlerle birlikte böbrek naklinin akut reddini önlemek için kullanıldı. Bu endikasyon için, en az% 10'luk bir sıklıktaki yan etkiler arasında uykusuzluk, titreme , baş ağrısı, arteriyel hipertansiyon , dispne , gastrointestinal yan etkiler ve ödem vardı . Nadir durumlarda, ilaç ciddi anafilaksiye neden olabilir .
Kontrendikasyonlar
ABD'de, daclizumab (onaylanmış olsa da), önemli ölçüde yükselmiş karaciğer enzimleri ( ALT , AST ) ve otoimmün hepatit dahil olmak üzere karaciğer yetmezliği olan kişilerde kontrendikedir .
Avrupa İlaç Ajansı (EMA) aslen bilinen dışında herhangi kontrendikasyon bulunmayan ilaç onayladı hipersensitivite , ancak doktorlar için bir hepatik risk yönetim kılavuzunu uygulamak için BIOGEN gerektiriyordu. Temmuz 2017'de EMA, önceden karaciğer hastalığı veya karaciğer yetmezliği olan hastalar için geçici bir kontrendikasyon yayınladı. Pazarlama izni 27 Mart 2018'de AB'de geri çekildi. Bir EMA incelemesi, ilacın beyin, karaciğer ve diğer organları etkileyen ciddi ve potansiyel olarak ölümcül bağışıklık reaksiyonları riski taşıdığı sonucuna vardı.
Yan etkiler
MS için yapılan klinik çalışmalarda, tedaviye bağlı ölümler veya artmış kanser riski yoktu; Daclizumab ile interferona karşı daha sık görülen yan etkiler arasında enfeksiyonlar (% 65'e karşı% 57), deri döküntüleri (% 37'ye karşı% 19) ve karaciğer komplikasyonları (yaklaşık% 18'e karşı% 12) yer aldı.
Etkileşimler
Bir antikor olarak, daclizumabın diğer ilaçlarla farmakokinetik etkileşim için çok düşük bir potansiyele sahip olması beklenir .
Farmakoloji
Hareket mekanizması
Daclizumab, yüksek afiniteli reseptörleri içeren alfa alt birimini (CD25) içeren IL-2 reseptörlerini bloke eder. Orta afinite reseptörleri ise iki beta alt biriminden ( CD122 ) oluşur ve daclizumab'dan etkilenmez. Kesin mekanizma bilinmemekle birlikte, net etki, T hücre yanıtlarının azalması ve CD56 parlak doğal öldürücü hücrelerin genişlemesidir .
Farmakokinetik
Tek bir dozun deri altına enjeksiyonundan sonra , daclizumab yaklaşık% 90'lık bir biyoyararlanıma sahiptir ve 5 ila 7 gün sonra en yüksek kan plazma seviyelerine ulaşır . Her dört haftada bir verilen, kararlı durum konsantrasyonları dördüncü dozdan sonra bulunur. Daclizumabın, diğer antikorlar gibi, proteazlar tarafından peptidlere ve son olarak amino asitlere indirgenmesi ve sitokrom P450 karaciğer enzimleri ile etkileşime girmemesi beklenmektedir .
Biyolojik yarılanma ömrü 21 gündür. Daclizumaba karşı antikor geliştiren hastalar bunu% 19 daha hızlı ortadan kaldırdı.
Tarih
Daclizumab bilim adamları tarafından oluşturulan PDL BioPharma ile (o zaman "Protein Design Labs" olarak adlandırılır) insanlaştırma fare mAb hedefleyen anti-Tac, adı verilen CD25 , IL-2 alıcısı α zinciri; IL-2'nin IL-2 reseptörü ile etkileşimini bloke eder ve T hücrelerinin aktivasyonunu önler . Anti-Tac, Ulusal Kanser Enstitüsü Metabolizma Şubesi şefi Thomas A.Waldmann ve ekibi tarafından keşfedildi ve hayvan çalışmaları ve T hücresi lösemili kişilerde küçük bir anti-Tac klinik denemesi yürüttüler. , umut verici sonuçlarla, ancak insanlar fare proteinini reddeden kendi antikorlarını hızla geliştirdiler; Waldman ve meslektaşları daha sonra antikoru insanlaştırmak için Protein Tasarım Laboratuvarlarına başvurdu. PDL ve NIH bilim adamları daha sonra yaklaştı Roche , nakli tıp gelişiminde lider PDL aslında pazara ürün getirmek için gerekli kaynaklara sahip değildi olarak ilaç, gelişmiş ve onaylanması için. Mart 2018'de ilaç dünya çapında piyasadan kaldırıldı
Aralık 1997'de daclizumab, siklosporin ve kortikosteroidlerle kombinasyon halinde böbrek transplantlarının akut reddinin önlenmesinde kullanılmak üzere FDA tarafından onaylandı; dünyanın herhangi bir yerinde onaylanan ilk insanlaştırılmış antikordur. Piyasaya sürüldüğünde, ilacın ortalama toptan satış fiyatının beş doz için 6.800 dolar olduğu tahmin edildi ve lansmandan sonraki beş yıl içinde yıllık satışların 100 milyon ila 250 milyon dolar arasında olacağı tahmin edildi ve ilacın kullanımının artırılacağı düşünüldü. diğer organ nakillerinde kullanım için. 1999'da Avrupa'da onaylandı.
PDL, daclizumabın klinik denemelerine kendi başına başladı ve Eylül 2004'te, ilaç bir Faz II denemesinde umut vaat ettikten sonra, PDL ve Roche, astım ve diğer solunum rahatsızlıkları için daclizumabın birlikte geliştirilmesini içerecek şekilde ilişkilerini genişletmeyi kabul etti. Ağustos 2005'te, PDL ve Biogen Idec , organ reddi ve solunum hastalığı alanları dışındaki endikasyonlarda daclizumab geliştirmek için işbirliği yapmayı kabul etti. Kasım 2005'te Roche ve PDL , organ naklinde uzun süreli bakım için deri altı enjeksiyon olarak faydalı olacak bir daclizumab formülasyonu geliştirmeye karar verdiler . Ertesi yıl Roche ve PDL tüm endikasyonlar için işbirliğinin sona erdiğini duyurdu ve 2009'da Zenapax'ı "mevcut alternatif tedaviler ve azalan pazar talebi nedeniyle" ve "herhangi bir güvenlik sorunu nedeniyle" dünya çapında durdurduğunu açıkladı.
2008'de PDL, aktif geliştirme programlarını Facet Biotech adlı bir şirkete dönüştürdü ve multipl skleroz için daclizumab'ın geliştirilmesi ve Biogen ile ortaklık bu spinout'a dahil edildi. 2009'da Biogen, Facet'ten 350 milyon dolarlık düşmanca bir satın alma girişiminde bulundu; Facet bu teklifi reddetti ve gelecek yıl Abbvie tarafından 450 milyon $ nakit karşılığında satın alındı . Mayıs 2016'da FDA, 2016 yılında Zinbryta ticari adı altında yetişkinlerde tekrarlayan multipl skleroz tedavisi için daclizumab'ı onayladı, pazarlama sonrası çalışmalar için gereklilikler ve resmi bir Risk Değerlendirme ve Azaltma Stratejisi sunma.
Araştırma
Daclizumab, kuş bakışlı korioretinopatili kişilerde küçük bir klinik çalışmada incelenmiştir .