COX-2 inhibitörü - COX-2 inhibitor

COX-2 inhibitörleri , iltihaplanma ve ağrıdan sorumlu bir enzim olan siklooksijenaz-2, COX-2'yi doğrudan hedefleyen bir tür nonsteroid antiinflamatuar ilaçtır (NSAID) . COX-2 için seçiciliği hedefleme, peptik ülserasyon riskini azaltır ve selekoksib , rofekoksib ve bu ilaç sınıfının diğer üyelerinin temel özelliğidir .

Birkaç COX-2 inhibe edici ilacın pazarlama için onaylanmasından sonra, klinik çalışmalardan elde edilen veriler, COX-2 inhibitörlerinin kalp krizi ve felçlerde önemli bir artışa neden olduğunu ve sınıftaki bazı ilaçların diğerlerinden daha kötü risklere sahip olduğunu ortaya koydu. Rofecoxib ( Vioxx markasıyla satılır ) bu endişeler nedeniyle 2004 yılında piyasadan çekilirken, celecoxib ( Celebrex markasıyla satılır ) ve geleneksel NSAID'ler etiketlerinde kutulu uyarılar aldı . COX-2'ye özgü birçok inhibitör ABD pazarından kaldırılmıştır. Aralık 2011 itibariyle, Amerika Birleşik Devletleri'nde yalnızca Celebrex (genel adı celecoxib'dir) satın alınabilir. Avrupa Birliği'nde selekoksib, parekoksib ve etorikoksib , Avrupa İlaç Ajansı tarafından kullanım için onaylanmıştır .

Tıbbi kullanımlar

Bazı COX-2 inhibitörleri, ameliyat sonrası ağrıyı tedavi etmek için tek dozda kullanılır.

Etoricoxib , diğer ağrı kesici ilaçlardan daha iyi olmasa da iyi görünüyor. Celecoxib , ibuprofen kadar faydalı görünüyor .

NSAID'ler genellikle akut gut ataklarının tedavisinde kullanılır . COX-2 inhibitörleri, seçici olmayan NSAIDS kadar işe yarıyor gibi görünmektedir. Kolşisin veya glukokortikoidler gibi diğer tedavi seçenekleriyle karşılaştırılmamıştır.

Yengeç Burcu

COX-2'nin kanserler ve bağırsak yolundaki anormal büyümelerle ilişkili olduğu görülüyor. COX inhibitörlerinin kanser oluşumunu ve kanser öncesi büyümeleri azalttığı gösterilmiştir. Ulusal Kanser Enstitüsü, COX-2 ve kanser üzerine bazı çalışmalar yapmıştır. FDA, ailesel adenomatöz polipozis (FAP) tedavisi için Celebrex'i onayladı . COX-2 inhibitörleri şu anda meme kanserinde araştırılmaktadır ve faydalı görünmektedir.

nöropsikiyatrik bozukluklar

COX-2 inhibitörlerinin akıl hastalığında inflamatuar nörodejeneratif yolları baskılamada etkili olduğu ve majör depresif bozukluk ve şizofreni için yapılan denemelerde faydalı sonuçlar verdiği bulunmuştur .

Diğer hedefler

COX-2'nin inhibisyonu , seçici COX-2 inhibitörü selekoksibin anti-inflamatuar ve analjezik işlevi için çok önemlidir . Bununla birlikte, bu ilacın ilerlemiş kanserlerin tedavisi için vaadi ile ilgili olarak, COX-2'nin inhibisyonunun baskın bir rol oynayıp oynamadığı belirsizdir ve bu, tartışmalı ve yoğun bir şekilde araştırılan bir konu haline gelmiştir. Son yıllarda, COX-2'nin yokluğunda selekoksibin antikanser etkilerine aracılık etmek için önemli görünen birkaç ek hücre içi bileşen (COX-2'nin yanı sıra) keşfedildi. Ayrıca, çeşitli habis tümör hücreleriyle yapılan yakın tarihli bir çalışma, bu kanser hücrelerinin bazıları COX-2 bile içermese de selekoksibin bu hücrelerin büyümesini engelleyebileceğini gösterdi.

COX-2'nin yanı sıra diğer hedeflerin selekoksibin antikanser etkileri için önemli olduğu fikrine ek destek, selekoksibin kimyasal olarak değiştirilmiş versiyonlarıyla yapılan çalışmalardan gelmiştir. Kimyasal yapılarında küçük değişikliklerle birkaç düzine selekoksib analogu üretildi . Bu analoglardan bazıları COX-2 inhibe edici aktiviteyi korurken, diğerleri tutmadı. Bununla birlikte, tüm bu bileşiklerin hücre kültüründe tümör hücrelerini öldürme yeteneği araştırıldığında, antitümör potensinin, ilgili bileşiğin COX-2'yi inhibe edip edemeyeceğine hiç bağlı olmadığı ortaya çıktı ve bu da COX- inhibisyonunun olduğunu gösterdi. 2 antikanser etkileri için gerekli değildi. Bu bileşiklerden biri olan ve COX-2'yi engelleme yeteneğinden tamamen yoksun olan 2,5-dimetil-selekoksib'in aslında selekoksibin kendisinden daha güçlü antikanser aktivite gösterdiği ortaya çıktı ve bu antikanser etkisi, ilaca oldukça dirençli tümör hücrelerinde de doğrulanabilir. ve çeşitli hayvan tümör modellerinde.

Yan etkiler

Klinik deney verilerinin analizi, plaseboya kıyasla COX-2 inhibitörleri ile vasküler olayların oranında önemli bir artış olduğunu ortaya koydu; "vasküler olaylar", ölümcül olmayan miyokard enfarktüsü (MI) veya kalp krizi, ölümcül olmayan felç ve MI veya felç gibi bir vasküler olaydan ölümdür. Bu sonuçlar Merck'in Eylül 2004'te piyasadan gönüllü olarak çekilmesine (Rofecoxib) ve selekoksib etiketine kutulu bir uyarı koyan düzenleyici makamlara yol açtı. Geleneksel NSAID'lerin de benzer kutulu uyarılara yol açan kardiyovasküler risklere sahip olduğu bulundu.

Kardiyovasküler problemlerin nedeni, yoğun bir araştırma konusu haline geldi ve olmaya devam ediyor. 2012 itibariyle sonuçlar, olumsuz kardiyovasküler etkilerin büyük olasılıkla kan damarlarındaki COX-2'nin inhibisyonundan kaynaklandığı ve bunun da damarlardaki prostasiklin üretiminde bir azalmaya yol açtığı hipotezi üzerinde birleşiyor . Prostasiklin genellikle trombosit agregasyonunu ve vazokonstriksiyonu önler , bu nedenle inhibisyonu aşırı pıhtı oluşumuna ve daha yüksek kan basıncına yol açabilir.

Araştırma

Araştırma geçmişi

COX-2 enzimi, 1988 yılında Brigham Young Üniversitesi araştırmacısı Daniel Simmons tarafından keşfedildi . Fare COX-2 geni, 1991'de yayınlanan bir bulgu olan UCLA bilim adamı Harvey Herschman tarafından klonlandı.

COX-2 inhibitörlerinin keşfine yol açan temel araştırma, en az iki davaya konu olmuştur. Brigham Young Üniversitesi dava etmiştir Pfizer Simmons çalışmalarının zamanında şirket ile vardı BYU ilişkilerden sözleşmenin ihlali iddiasıyla,. Nisan 2012'de Pfizer'in 450 milyon dolar ödemeyi kabul ettiği bir anlaşmaya varıldı. Diğer dava, Amerika Birleşik Devletleri Pat. COX-2'yi seçici olarak inhibe ederek ağrıyı mide-bağırsak rahatsızlığına neden olmadan tedavi etmek için bir yöntem talep eden Rochester Üniversitesi'ne ait 6,048,850 sayılı ABD Patenti . Patent yayınlandığında, üniversite, University of Rochester v. GD Searle & Co. , 358 F.3d 916 (Fed. Cir. 2004) adlı bir davada Searle'ye (daha sonra Pfizer) dava açtı . Mahkeme 2004'te Searle lehine karar verdi ve özünde üniversitenin COX-2'yi engelleyebilecek bir bileşik gerektiren bir yöntem talep ettiğini, ancak bununla ilgili yazılı bir açıklama sağlamadığını ve bu nedenle patentin geçersiz olduğunu kabul etti.

Olumlu etkileri koruyan prostaglandinlerin olumsuz etkilerinin spesifik bir inhibitörünün araştırılması sırasında , prostaglandinlerin gerçekten de gevşek bir şekilde "iyi prostaglandinler" ve "kötü prostaglandinler" olarak kabul edilebilecek iki genel sınıfa ayrılabileceği keşfedildi. biyosentezlerinde yer alan belirli bir enzimin yapısına göre , siklooksijenaz .

Sentezi siklooksijenaz-I enzimini veya COX-1'i içeren prostaglandinler , gastrointestinal sistemin bakımı ve korunmasından sorumludur , sentezi siklooksijenaz-II enzimini veya COX-2'yi içeren prostaglandinler ise iltihaplanma ve ağrıdan sorumludur.

Mevcut nonsteroidal anti-inflamatuar ilaçlar ( NSAID'ler ), COX-2 ve COX-1 için nispi özgünlüklerinde farklılık gösterir; aspirin ve ibuprofen, COX-2 ve COX-1 enzimlerini inhibe ederken, diğer NSAID'lerin, özellikle meloksikam ( Mobic ) olmak üzere kısmi COX-2 özgüllüğüne sahip olduğu görülmektedir . Aspirin, COX-1'i inhibe etmede COX-2'den ≈ 170 kat daha güçlüdür. 23 gün boyunca günde 7.5 mg meloksikam çalışmaları, plaseboya benzer bir mide hasarı seviyesi ve günde 15 mg meloksikam için diğer NSAID'lerinkinden daha düşük bir yaralanma seviyesi bulmuştur; bununla birlikte, klinik uygulamada meloksikam yine de bazı ülser komplikasyonlarına neden olabilir .

Valdekoksib ve rofekoksib, COX-2'yi inhibe etmede COX-1'den yaklaşık 300 kat daha güçlüydü, ancak kalp için çok toksikti; yan etkiler yaşamış veya bu tür komplikasyonlara yol açabilecek komorbiditeleri olmuştur. Celecoxib, COX-2'yi inhibe etmede COX-1'den yaklaşık 30 kat daha güçlüdür ve etoricoxib 106 kat daha güçlüdür.

Araştırma sahtekarlığı

1996 ve 2009 yılları arasında Scott Reuben , iddiaya göre , ameliyat sonrası ağrının önlenmesi ve tedavisi için COX-2 inhibitörlerinin, genellikle gabapentin veya pregabalin ile kombinasyon halinde kullanımı üzerine klinik araştırmalar yürüttü , 2009'da sahte olduğu anlaşılan bir araştırma . Reuben suçunu kabul etti, para cezalarını ödedi ve altı ay hapis yattı ve tıp lisansını kaybetti. Kanıta dayalı tıpta kullanılan meta-makalelerin 2009 tarihli bir incelemesi , Reuben çalışmaları kaldırıldığında bazı incelemelerin artık geçerli olmamasına rağmen, çoğunluğundaki sonuçların değişmediğini buldu. İnceleme, Reuben'in yeniden incelenmesi gereken kilit iddialarının "omurga cerrahisinden sonra kemik iyileşmesi üzerinde coxib'lerin zararlı etkilerinin olmaması, kronik ağrı insidansında bir azalma da dahil olmak üzere önleyici olarak uygulanmasından sonra faydalı uzun vadeli sonuç" olduğunu buldu. cerrahi ve analjezik etkinliği sonra ketorolak veya klonidin ilave edildiğinde lokal anestezik için intravenöz bölgesel anestezi ".

Erken COX-2'yi inhibe eden ilaçlar

Celebrex (ve selekoksib için diğer marka isimleri) 1999'da tanıtıldı ve hızla Amerika Birleşik Devletleri'nde en sık reçete edilen yeni ilaç oldu. Ekim 2000'de ABD satışları yılda 100 milyon reçeteyi 3 milyar doları aştı ve artmaya devam ediyordu. 2001 yılında Celebrex'in satışları tek başına 3.1 milyar dolara ulaştı. Bir İspanyol araştırması, Ocak 2000 ile Haziran 2001 arasında, NSAID reçetelerinin %7'sinin ve NSAID harcamalarının %29'unun COX-2 inhibitörleri için olduğunu buldu. Çalışma süresi boyunca, COX-2 inhibitörleri, uzman doktorlar tarafından reçete edilen toplam NSAID'lerin %10.03'ünden %29.79'a ve birinci basamak hekimleri tarafından reçete edilen NSAID'lerin %1.52'sinden %10.78'ine yükseldi (NSAID'lerin %98.23'ü ve COX'in %94.61'i) -2 inhibitör birinci basamak hekimleri tarafından reçete edilmiştir). Uzman hekimler için rofekoksib ve selekoksib, en sık reçete edilen üçüncü ve beşinci NSAID'lerdi, ancak sırasıyla maliyet açısından birinci ve ikinci; birinci basamak hekimleri için en sık reçete edilen NSAID'ler dokuzuncu ve on ikinci ve maliyet açısından birinci ve dördüncü idiler.

Satış ve pazarlama çabaları iki büyük denemelerle desteklenmesi edildi selekoksib Uzun vadeli Artrit Emniyet Çalışması (SINIF) JAMA ve Vioxx Gastrointestinal Sonuçları Araştırma (VIGOR). VIGOR denemesinin daha sonra hatalı verilere dayandığı kanıtlandı ve Vioxx sonunda piyasadan çekildi.

VIGOR çalışma ve yayıncılık tartışması

"Merck'in ilacı rofecoxib'in (Vioxx) yapımı olan" VIGOR (Vioxx Gastrointestinal Outcomes Research) denemesi, tıp dergilerinin etiğiyle ilgili bir anlaşmazlığın merkezindeydi. VIGOR çalışmasında, 8.000'den fazla hasta naproksen veya rofekoksib (Vioxx) almak üzere randomize edilmiştir. Her iki çalışma da, COX-2'ye özgü NSAID'lerin, önemli ölçüde daha az ters gastrointestinal etki ile ilişkili olduğu sonucuna varmıştır. Altı ay boyunca Celebrex 800 mg/gün'ü osteoartrit veya romatoid artrit için günde 2400 mg ibuprofen ve 150 mg/gün diklofenak ile karşılaştıran CLASS çalışmasında , Celebrex önemli ölçüde daha az üst gastrointestinal komplikasyonla ilişkilendirilmiştir (%0.44'e karşı %1.27, p = 0.04), kardiyovasküler profilaksi için aspirin almayan hastalarda kardiyovasküler olayların insidansında anlamlı bir fark yoktu .

VIGOR deneme sonuçları 2000 yılında New England Journal of Medicine Bombardier'de yayınlandı ve araştırma ekibi "rofekoksib (%0,4) verilen hastalarda naproksen (%0,1) verilenlere kıyasla miyokard enfarktüsünde bir artış olduğunu" ve "Naproksen verilen hastalar, rofekoksib alan hastalardaki 56'ya kıyasla 121 yan etki yaşadı", "Merck için harika bir sonuç", "rofecoxib'in büyük satışlarına katkıda bulundu." Merck'in bilim adamları, FDA'ya kalp krizlerindeki farkın "öncelikle bu koruyucu etkiden kaynaklandığını" söyleyerek, bulguyu naproksenin koruyucu bir etkisi olarak yanlış yorumladılar. Eylül 2001'de, Amerika Birleşik Devletleri Gıda ve İlaç Dairesi (FDA), Merck CEO'suna bir uyarı mektubu göndererek, "Tanıtım kampanyanız, VIGOR çalışmasında, Vioxx'taki hastaların dört ila beş hastalarının gözlendiği gerçeğini azaltıyor. karşılaştırıcı nonsteroidal antiinflamatuar ilaç (NSAID), Naprosyn (naproksen) kullanan hastalara kıyasla miyokard enfarktüslerinde (MI'ler) kat artış." Bu, Nisan 2002'de, artan kardiyovasküler olaylar (kalp krizi ve felç) riskine ilişkin Vioxx etiketlemesine ilişkin uyarıların sunulmasına yol açtı. 2005 yılına kadar New England Journal of Medicine , Bombardier ve arkadaşlarını suçlayan bir başyazı yayınladı. kasıtlı olarak veri saklama.

Toronto Üniversitesi'nden bir romatolog olan Claire Bombardier, VIGOR çalışmasının, romatoid artrit için Vioxx 50 mg/ gün'ün naproksen üzerinde yararları olduğunu gösterdiğini , özellikle Vioxx'un semptomatik ülser ve klinik üst gastrointestinal olaylar ( perforasyonlar , tıkanıklıklar ve kanama) riskini azalttığını iddia etmişti. ) %54, %3'ten %1.4'e, komplike üst gastrointestinal olaylar (komplike perforasyonlar, üst gastrointestinal sistemdeki tıkanıklıklar ve kanama ) riski %57 ve gastrointestinal sistemin herhangi bir yerinden kanama riski %62 . Bu yayınlardan yararlanılan muazzam bir pazarlama çabası; IMS Health'e göre Vioxx, 2000 yılında en çok reklamı yapılan reçeteli ilaçtı ve Celebrex yedinciydi .

nöroblastomlar

Sempatik sinir sisteminin ( nöroblastoma ) küçük tümörleri, eksprese edilen anormal COX-2 seviyelerine sahip gibi görünmektedir. Bu çalışmalar, COX-2 enziminin aşırı ekspresyonunun, tümör baskılayıcı p53 üzerinde olumsuz bir etkiye sahip olduğunu bildirmektedir . p53, normalde sitozolde bulunan bir apoptoz transkripsiyon faktörüdür . Ne zaman hücresel DNA tamir edilemeyecek zarar görmüş, p53 taşınır çekirdeğin o p53 aracılı apoptozu teşvik eder. COX-2'nin metabolitlerinden ikisi, prostaglandin A2 (PGA2) ve A1 (PGA1), yüksek miktarlarda bulunduğunda sitozolde p53'e bağlanır ve çekirdeğe geçme yeteneğini engeller. Bu esasen sitozolde p53'ü sekestre eder ve apoptozu önler. Celebrex (celecoxib) gibi coxib'ler, aşırı eksprese edilen COX-2'yi seçici olarak inhibe ederek, p53'ün düzgün çalışmasına izin verir. Fonksiyonel p53, DNA hasarlı nöroblastom hücrelerinin apoptoz yoluyla intihar etmelerini sağlayarak tümör büyümesini durdurur.

COX-2 yukarı regülasyonu ayrıca , p53 ligasyonuna aracılık eden ve ubiquitination yoluyla etiketli yıkıma aracılık eden bir protein olan E3 ubiquitin ligaz HDM2'nin fosforilasyonu ve aktivasyonu ile bağlantılıdır . Bu nöroblastom HDM2 hiperaktivitesinin mekanizması bilinmemektedir. Çalışmalar, COX-2 inhibitörlerinin HDM2'nin fosforilasyonunu bloke ederek aktivasyonunu engellediğini göstermiştir. In vitro, COX-2 inhibitörlerinin kullanımı, nöroblastom hücrelerinde bulunan aktif HDM2 seviyesini düşürür. COX-2 inhibitörlerinin HDM2 fosforilasyonunu nasıl bloke ettiğinin kesin süreci bilinmemektedir, ancak aktif HDM2 konsantrasyon seviyesindeki bu aracılı azalma, hücresel p53 seviyelerini geri yükler. Bir COX-2 inhibitörü ile tedaviden sonra, restore edilen p53 işlevi, DNA hasarlı nöroblastom hücrelerinin, tümörün büyümesinin boyutunu azaltarak apoptoz yoluyla intihar etmesine izin verir.

Referanslar

daha fazla okuma