Siklin D1 - Cyclin D1

CCND1
Mevcut yapılar
PDB	Ortologtur arama: PDBe RCSB
PDB kimlik kodlarının listesi
	2W96 , 2W99 , 2W9F , 2W9Z
tanımlayıcılar
takma adlar	CCND1 , BCL1, D11S287E, PRAD1, U21B31, siklin D1
Harici kimlikler	OMIM : 168461 MGI : 88313 HomoloGene : 1334 GeneCards : CCND1
Gen konumu ( İnsan )
Chr.	Kromozom 11 (insan)
Son	69.654.474 baz puan
Gen konumu ( Fare )
Chr.	Kromozom 7 (fare)
Son	144.939.925 baz puan
RNA ifade modeli
	; ;
	Daha fazla referans ifade verisi
Gen ontolojisi
moleküler fonksiyon	• protein kinaz aktivitesi ; • GO:0001106 transkripsiyon koruyucu aktivite ; • transkripsiyon faktörü bağlanması ; • histon deasetilaz bağlanması ; • kinaz aktivitesi ; • sikline bağımlı protein serin/treonin kinaz düzenleyici aktivite ; • GO:0001948 protein bağlanması ; • enzim bağlanması ; • prolin bakımından zengin bölge bağlanması ; • protein kinaz bağlanması ; • sikline bağımlı protein serin/treonin kinaz aktivitesi ; • GO:0032403 protein içeren kompleks bağlanma;
Hücresel bileşen	• sitoplazma ; • sitozol ; • sikline bağımlı protein kinaz holoenzim kompleksi ; • zar ; • iki hücreli sıkı bağlantı ; • transkripsiyon baskılayıcı kompleksi ; • hücre içi anatomik yapı ; • nükleoplazma ; • çekirdek;
biyolojik süreç	• organik maddeye hücresel yanıt ; • meme bezi epitel hücresi proliferasyonu, ; • meme bezi epitel hücresi proliferasyonu, pozitif düzenleme ; • östradiole yanıt ; • Protein fosforilasyonunun pozitif düzenleme ; • Leydig hücre farklılaşması ; • transkripsiyon kontrolü, DNA şablonu ; • organik siklik bileşiğin yanıt ; • steroid hormon yanıt ; • kortikosteron yanıt ; • Wnt sinyal yolunun negatif düzenlenmesi ; • magnezyum iyonuna karşılık ; • glukokortikoid tepki ; • mitotik hücre döngüsüne yeniden giriş ; • RNA polimeraz II, transkripsiyon negatif düzenlenmesi ; • Wnt sinyal yolu ; • meme bezi alveol geliştirme ; • organik maddeye yanıt ; • transkripsiyon, DNA şablonu ; • E vitamini yanıt ; • hücre döngüsünün düzenlenmesi ; • demir iyonuna karşılık ; • östrojen yanıt ; • kalsiyum iyonuna karşılık ; • hücre bölünmesi ; • DNA hasarı uyarıcı hücresel yanıtı ; • endoplazmik retikulum katlanmamış proteini yanıt ; • protein fosforilasyonu ; • G1'in düzenlenmesi /S mitotik hücre döngüsünün geçişi ; • karaciğer rejenerasyonu ; • mitotik G1 DNA hasar kontrol noktası sinyali ; • hayvan organ rejenerasyonu ; • organonitrojen bileşiğine yanıt ; • hücre popülasyon proliferasyonunun pozitif regülasyonu ; • sikline bağımlı protein serin/treonin kinaz aktivitesinin pozitif regülasyonu ; • kanonik Wnt sinyali yol ; • UV A yanıt ; • hücre döngüsü ; • karaciğer gelişimi ; • mitotik hücre döngüsünün G2 / M geçiş pozitif düzenleme ; • laktasyon ; • yanıt etanol ; • leptine yanıt ; • epitel hücre farklılaşmasının negatif düzenlenmesi ; • yağ hücresi farklılaşması ; • X yanıt -ışın ; • ilaca yanıt ; • hücre döngüsünün pozitif regülasyonu ; • RNA polimeraz II promotöründen transkripsiyon başlangıcı ; • Mitotik hücre döngüsünün G1/S geçişi ; • sitokin aracılı sinyal yolu ; • epitelyal hücre proliferasyonunun pozitif regülasyonu ; • sikline bağımlı protein serin regülasyonu /treonin kinaz aktivitesi ; • GO:0007067 mitotik hücre döngüsü ; • mitotik nükleer d'nin düzenlenmesi ivision ; • mitotik hücre döngüsünün G1/S geçişinin pozitif düzenlenmesi;
	Kaynaklar: Amigo / QuickGO
ortologlar
	595
	12443
	ENSG00000110092
	ENSMUSG00000070348
	P24385
	P25322
	NM_053056
	NM_007631 ; NM_001379248
	NP_444284
	NP_031657 ; NP_001366177
	Vikiveri
İnsan Görüntüle/Düzenle	Fareyi Görüntüle/Düzenle

Siklin D1 a, proteinin insanlarda ile kodlanan CCND1 geni .

gen ifadesi

CCND1 geni, siklin D1 proteinini kodlar. İnsan CCND1 geni, kromozom 11'in (bant 11q13) uzun kolunda bulunur. 13.388 baz çifti uzunluğundadır ve 295 amino aside dönüşür. Siklin D1, kemik iliği kök hücre dizilerinden (hem lenfoid hem de miyeloid) türetilen hücreler dışında tüm yetişkin insan dokularında eksprese edilir.

Protein yapısı

Cyclin D1, aşağıdaki protein alanlarından ve motiflerinden oluşur:

retinoblastoma proteini (pRb) bağlama motifi;
sikline bağımlı kinaz (CDK) bağlanması ve CDK inhibitörü bağlanması için siklin kutusu alanı;
Ortak aktivatör alımı için LxxLL bağlama motifi;
proteini bozunma için işaretleyebilen PEST dizisi;
nükleer ihracat ve protein stabilitesini kontrol eden treonin kalıntısı (treonin 286).

İşlev

Bu gen tarafından kodlanan protein, üyeleri hücre döngüsü boyunca protein bolluğunda dramatik bir periyodiklik ile karakterize edilen yüksek oranda korunmuş siklin ailesine aittir. Siklinler, CDK'lerin düzenleyicileri olarak işlev görür ( Sikline bağımlı kinaz ). Farklı siklinler, her bir mitotik olayın zamansal koordinasyonuna katkıda bulunan farklı ifade ve bozunma modelleri sergiler. Bu siklin , aktivitesi hücre döngüsü G1/S geçişi için gerekli olan CDK4 veya CDK6'nın düzenleyici alt birimi ile bir kompleks oluşturur ve bu birim olarak işlev görür . Bu proteinin, tümör baskılayıcı protein Rb ile etkileştiği gösterilmiştir ve bu genin ekspresyonu, Rb tarafından pozitif olarak düzenlenir . Hücre döngüsü ilerlemesini değiştiren bu genin mutasyonları, amplifikasyonu ve aşırı ekspresyonu, çeşitli tümörlerde sıklıkla gözlenir ve tümör oluşumuna katkıda bulunabilir.

Bir manto hücreli lenfomada siklin D1 boyamasının mikrografı .

Siklin D1 antikorlarının immünohistokimyasal boyaması, manto hücreli lenfomayı teşhis etmek için kullanılır .

Siklin D1'in meme karsinomunda aşırı eksprese edildiği bulunmuştur . Bir biyobelirteç olarak potansiyel kullanımı önerildi.

Normal işlev

Cyclin D1 orijinal olarak paratiroid adenomunda bir kesme noktası yeniden düzenlemesi olarak klonlandı ve hücre göçünü, anjiyogenezi indüklemek ve Warburg etkisini indüklemek için hücre döngüsünün G1 fazı boyunca ilerleme için gerekli olduğu gösterildi . Siklin D1, hücre döngüsünün G1 fazı boyunca ilerleme için gerekli bir proteindir. G1 fazı sırasında hızla sentezlenir ve çekirdekte birikir ve hücre S fazına girerken parçalanır. Siklin D1, sikline bağımlı kinazlar CDK4 ve CDK6'nın düzenleyici bir alt birimidir. Protein, G1/S faz geçişini ve S fazına girişi düzenlemek için CDK4/6 ile dimerize olur.

CDK bağımlı işlevler

Siklin D1-CDK4 kompleksi, retinoblastoma proteinini (pRb) inhibe ederek G1 fazından geçişi destekler. Siklin D1-CDK4, fosforilasyon yoluyla pRb'yi inhibe ederek, E2F transkripsiyon faktörlerinin S fazına giriş için gerekli genleri kopyalamasına izin verir. Aktif olmayan pRb, G1/S geçişi boyunca hücre döngüsü ilerlemesine izin verir ve DNA sentezine izin verir. Siklin D1-CDK4 ayrıca Cip/Kip ailesi CDK inhibitör proteinleri p21 ve p27'yi sekestre ederek siklin E-CDK2 kompleksinin aktivasyonunu sağlar ve S fazına girişe izin verir.

Cyclin D1-CDK4 ayrıca birkaç transkripsiyon faktörü ve transkripsiyonel yardımcı düzenleyici ile de ilişkilidir.

CDK'dan bağımsız işlevler

CDK'dan bağımsız olarak, siklin D1, hücre proliferasyonunu, büyümesini ve farklılaşmasını düzenlemek için nükleer reseptörlere (östrojen reseptörü a, tiroid hormon reseptörü, PPARy ve AR dahil) bağlanır. Siklin D1 ayrıca erken ila orta G1 fazında hücre proliferasyonunu ve hücre farklılaşma genlerini düzenlemek için histon asetilazlara ve histon deasetilazlara bağlanır.

Sentez ve bozunma

G1 fazı sırasında artan siklin D1 seviyeleri, başlıca Ras aracılı yollar ve hormonlar yoluyla mitojenik büyüme faktörleri tarafından indüklenir. Bu Ras aracılı yollar, siklin D1'in transkripsiyonunda artışa yol açar ve proteolizini ve çekirdekten ihracatını engeller. Siklin D1, treonin 286'nın fosforilasyonu ve ardından CRL4- AMBRA1 E3 ubikuitin ligaz kompleksi yoluyla her yerde ubiquitilasyon üzerine proteazom tarafından bozulur .

Klinik önemi

Kanserde kuralsızlaştırma

Siklin D1 aşırı ekspresyonunun erken kanser başlangıcı ve tümör ilerlemesi ile ilişkili olduğu gösterilmiştir ve VEGF üretimi yoluyla ankrajdan bağımsız büyüme ve anjiyogenezi artırarak onkogeneze yol açabilir. Siklin D1 aşırı ekspresyonu ayrıca Fas ekspresyonunu aşağı regüle ederek kemoterapötik direncin artmasına ve apoptozdan korunmaya yol açabilir.

Çok sayıda siklin D1'e aşağıdakiler de dahil olmak üzere çeşitli deregülasyon türleri neden olabilir:

CCND1 geninin amplifikasyonu / siklin D1'in aşırı ekspresyonu;
CCND1 geninin kromozomal translokasyonu;
CRL4-AMBRA1 E3 ubiquitin ligaz tarafından tanınan bozunma motifindeki mutasyonlar;
nükleer ihracatın bozulması ve siklin D1'in proteolizi;
onkojenik Ras, Src, ErbB2 ve STAT'ler tarafından transkripsiyonun uyarılması;

Siklin D1 aşırı ekspresyonu, daha kısa kanser hastası sağkalımı ve artan metastaz ile ilişkilidir. CCND1 geninin amplifikasyonu şu durumlarda bulunur:

küçük hücreli olmayan akciğer kanserleri (%30-46)
baş ve boyun yassı hücreli karsinomlar (%30-50)
pankreas karsinomları (%25)
mesane kanseri (%15)
hipofiz adenomları (%49-54)
meme kanseri (%13)

Siklin D1 aşırı ekspresyonu, ER+ meme kanseri ile güçlü bir şekilde ilişkilidir ve siklin D1'in deregülasyonu meme kanserinde hormon tedavisi direnci ile ilişkilidir. Bir izoform olan Cyclin D1b'nin aşırı ekspresyonu meme ve prostat kanserlerinde de mevcuttur.

Siklin D1 gen lokusu etrafındaki kromozomal translokasyon sıklıkla B mantle hücreli lenfomada görülür. Mantle hücreli lenfomada, siklin D1, siklin D1 aşırı ekspresyonuna yol açan IgH promotörüne yer değiştirir. Siklin D1 gen lokusunun kromozomal translokasyonu, multipl miyelomların %15 - 20'sinde de gözlenir.

Kanserde terapötik hedef

Cyclin D1 ve düzenlediği mekanizmalar, kanser ilaçları için terapötik bir hedef olma potansiyeline sahiptir:

Hedef	İnhibisyon Yöntemleri
siklin D1 inhibisyonu	mTOR inhibitörleri ve RXR aktivatörleri aracılığıyla siklin D1 mRNA'nın translasyonunun inhibe edilmesi.
Siklin D1 bozulmasının indüklenmesi	Ubikuitin proteolitik yolu yoluyla retinoid aracılı siklin D1 bozunması; Farklılaşma indükleyici faktör-1 (DIF-1) ile indüklenen ubikuitine bağlı bozunma; Siklin D1 protein sentezinin inhibisyonu
Cyclin D1'in nükleer ihracatını teşvik etmek	Siklin D1'in nükleer ihracatını indüklemek için histon deasetilaz inhibitörleri (HDACI'ler)
Siklin D1-CDK4/6'nın inhibisyonu	Küçük moleküllü CDK inhibitörleri

Etkileşimler

Cyclin D1'in aşağıdakilerle etkileşime girdiği gösterilmiştir :

NR3C4 ,
BRCA1 ,
CCNDBP1 ,
CDK4 ,
CDK6 ,
ESR1
HDAC3 ,
HDAC'ler
NEUROD1 ,
NCOA1 ,
NRF1 ,
p300 ,
PACSIN2 ,
PCNA ,
PPARG ,
RAD51 ,
RB1 ,
TSK1 ve
NR1A2 .

Ayrıca bakınız

Referanslar

daha fazla okuma

Akita H (Mayıs 2002). "[Akciğer kanserinde hücre döngüsü düzenleyicilerinin değişmiş ifadesinin prognostik önemi]". Nihon Rinsho. Japon Klinik Tıp Dergisi . 60 Ek 5: 267–71. PMID 12101670 .
Chung DC (Nisan 2004). "İnsan nöroendokrininde Siklin D1: tümörijenez". New York Bilimler Akademisi'nin Annals . 1014 (1): 209–17. Bibcode : 2004NYASA1014..209C . doi : 10.1196/annals.1294.022 . PMID 15153436 . S2CID 35976233 .
Jain S, Khuri FR, Shin DM (2004). "Baş ve boyun kanserinin önlenmesi: mevcut durum ve gelecekteki beklentiler". Kanserde Güncel Sorunlar . 28 (5): 265-86. doi : 10.1016/j.currproblcancer.2004.05.003 . PMID 15375804 .
Gladden AB, Diehl JA (Aralık 2005). "Yer, konum, konum: kanserde siklin D1 nükleer lokalizasyonunun rolü". Hücresel Biyokimya Dergisi . 96 (5): 906-13. doi : 10.1002/jcb.20613 . PMID 16163738 . S2CID 35774178 .
Walker JL, Assoian RK (Eylül 2005). "Siklin D1 ekspresyonunu ve G1 fazı hücre döngüsü ilerlemesini düzenleyen integrin bağımlı sinyal iletimi". Kanser ve Metastaz İncelemeleri . 24 (3): 383–93. doi : 10.1007/s10555-005-5130-7 . PMID 16258726 . S2CID 25369592 .
Gautschi O, Ratschiller D, Gugger M, Betticher DC, Heighway J (Ocak 2007). "Küçük hücreli olmayan akciğer kanserinde Siklin D1: habis dönüşümün önemli bir itici gücü". Akciğer Kanseri . 55 (1): 1–14. doi : 10.1016/j.lungcan.2006.09.024 . PMID 17070615 .
Li Z, Wang C, Prendergast GC, Pestell RG (Kasım 2006). "Hücre göçünde Cyclin D1 fonksiyonları" . Hücre Döngüsü . 5 (21): 2440–2. doi : 10.4161/cc.5.21.3428 . PMID 17106256 . S2CID 22220763 .
Zhang T, Liu WD, Saunee NA, Breslin MB, Lan MS (Şubat 2009). "Çinko parmak transkripsiyon faktörü INSM1, siklin D1 ve CDK4 bağlanmasını keser ve hücre döngüsü durmasını indükler" . Biyolojik Kimya Dergisi . 284 (9): 5574-81. doi : 10.1074/jbc.M808843200 . PMC 2645817 . PMID 19124461 .
Inaba T, Matsushime H, Valentine M, Roussel MF, Sherr CJ, Look AT (Temmuz 1992). "Genomik organizasyon, kromozomal lokalizasyon ve insan siklin D genlerinin bağımsız ifadesi". genomik . 13 (3): 565–74. doi : 10.1016/0888-7543(92)90126-D . PMID 1386335 .
Schuuring E, Verhoeven E, Mooi WJ, Michalides RJ (Şubat 1992). "İnsan karsinomlarında amplifiye kromozom 11q13 bölgesi içinde iki aşırı eksprese edilmiş genin, U21B31/PRAD1 ve EMS1'in tanımlanması ve klonlanması". onkogen . 7 (2): 355–61. PMID 1532244 .
Seto M, Yamamoto K, Iida S, Akao Y, Utsumi KR, Kubonishi I, Miyoshi I, Ohtsuki T, Yawata Y, Namba M (Temmuz 1992). "T(11;14)(q13;q32) translokasyonu ile lenfoid malignitede PRAD1'in gen yeniden düzenlenmesi ve aşırı ekspresyonu". onkogen . 7 (7): 1401–6. PMID 1535701 .
Rosenberg CL, Wong E, Petty EM, Bale AE, Tsujimoto Y, Harris NL, Arnold A (Kasım 1991). "PRAD1, bir aday BCL1 onkogeni: sentrositik lenfomada haritalama ve ekspresyon" . Amerika Birleşik Devletleri Ulusal Bilimler Akademisi Bildirileri . 88 (21): 9638-42. Bibcode : 1991PNAS...88.9638R . doi : 10.1073/pnas.88.21.9638 . PMC 52773 . PMID 1682919 .
Xiong Y, Connolly T, Futcher B, Sahil D (Mayıs 1991). "İnsan D tipi siklin". Hücre . 65 (4): 691–9. doi : 10.1016/0092-8674(91)90100-D . PMID 1827756 . S2CID 33443183 .
Withers DA, Harvey RC, Faust JB, Melnyk O, Carey K, Meeker TC (Ekim 1991). "Bir aday bcl-1 geninin karakterizasyonu" . Moleküler ve Hücresel Biyoloji . 11 (10): 4846-53. doi : 10.1128/MCB.11.10.4846 . PMC 361453 . PMID 1833629 .
Tsujimoto Y, Yunis J, Onorato-Showe L, Erikson J, Nowell PC, Croce CM (Haziran 1984). "t(11;14) kromozom translokasyonu ile B hücreli lenfomalar ve lösemilerin kromozomal kırılma noktasının moleküler klonlanması". Bilim . 224 (4656): 1403–6. Bibcode : 1984Sci...224.1403T . doi : 10.1126/science.6610211 . PMID 6610211 .
Salon M, Bates S, Peters G (Ekim 1995). "Sikline bağımlı kinaz inhibitörlerinin farklı etki modları için kanıt: p15 ve p16 kinazlara bağlanır, p21 ve p27 siklinlere bağlanır". onkogen . 11 (8): 1581–8. PMID 7478582 .
Tassan JP, Jaquenoud M, Léopold P, Schultz SJ, Nigg EA (Eylül 1995). "Siklin C için varsayılan bir protein kinaz partneri olan insan sikline bağımlı kinaz 8'in tanımlanması" . Amerika Birleşik Devletleri Ulusal Bilimler Akademisi Bildirileri . 92 (19): 8871–5. Bibcode : 1995PNAS...92.8871T . doi : 10.1073/pnas.92.19.8871 . PMC 41069 . PMID 7568034 .
Fornaro M, Dell'Arciprete R, Stella M, Bucci C, Nutini M, Capri MG, Alberti S (Eylül 1995). "İnsan karsinomları tarafından ifade edilen bir hücre yüzeyi glikoproteini olan Trop-2'yi kodlayan genin klonlanması". Uluslararası Kanser Dergisi . 62 (5): 610–8. doi : 10.1002/ijc.2910620520 . PMID 7665234 . S2CID 23260113 .
Motokura T, Arnold A (Haziran 1993). "PRAD1/siklin D1 proto-onkogen: genomik organizasyon, 5' DNA dizisi ve tümöre özgü yeniden düzenleme kesme noktası dizisi". Genler, Kromozomlar ve Kanser . 7 (2): 89–95. doi : 10.1002/gcc.2870070205 . PMID 7687458 . S2CID 32254958 .

Languages

In other projects