17α-hidroksilaz eksikliğine bağlı konjenital adrenal hiperplazi - Congenital adrenal hyperplasia due to 17α-hydroxylase deficiency

17 alfa hidroksilaz eksikliğine bağlı konjenital adrenal hiperplazi
uzmanlık Endokrinoloji , kadın doğum ve jinekoloji , tıbbi genetik . Bunu Vikiveri'de düzenleyin

17α-hidroksilaz eksikliğine bağlı konjenital adrenal hiperplazi , 17α-hidroksilaz enzimini kodlayan CYP17A1 genindeki bir defektten kaynaklanan, nadir görülen bir konjenital adrenal hiperplazi şeklidir . Kortizol ve seks steroidlerinin sentezinin azalmasına neden olarak mineralokortikoid üretiminde artışa neden olur . Bu nedenle, yaygın semptomlar arasında hafif hipokortizolizm , genetik erkeklerde belirsiz cinsel organ veya genetik kadınlarda yumurtalıkların ergenlik döneminde işlev görmemesi ve (sırasıyla) hipokalemik hipertansiyon bulunur . Bununla birlikte, kısmi (eksik) eksiklik, hastalar arasında tutarsız semptomlar olması nedeniyle dikkate değerdir ve etkilenen genetik (XX) dişiler, kısırlık dışında tamamen asemptomatik olabilir.

patofizyoloji

17α-hidroksilaz, pregnenolon ve progesteronu 17α-hidroksi formlarına dönüştürür. Bu reaksiyon şemasındaki kırmızı oklara karşılık gelir.

Bu CAH formu, 17α-hidroksilaz enziminin ( CYP17A1 olarak da adlandırılır ) eksikliğinden kaynaklanır . Bu durumlarda az% 5'ini , konjenital adrenal hiperplazi ve kalıtsal olarak alınır otozomal resesif 1,000,000 doğumda yaklaşık 1 bir bildirilen insidansı şekilde.

Bu durumun en yaygın anormal alelleri , CYP17A1'in hem 17a-hidroksilaz aktivitesini hem de 17,20-liyaz aktivitesini bozar. Diğer CAH formları gibi, 17α-hidroksilaz eksikliği de kortizol sentezinin etkinliğini bozar ve yüksek düzeyde ACTH salgılanmasına ve adrenal bezlerin hiperplazisine neden olur. Bu durumun klinik etkileri, mineralokortikoidlerin aşırı üretimini ve doğum öncesi ve ergenlik dönemindeki seks steroidlerinin eksikliğini içerir .

CYP17A1 , pregnenolon ve progesteronu 17α-hidroksi formlarına dönüştürdüğü steroidogenezde işlev görür . Enzimin kendisi, adrenal korteks ve gonadların steroid üreten hücrelerinin düz endoplazmik retikulumuna bağlıdır . CYP17A1, hem 17α-hidroksilaz hem de 17,20-liyaz olarak işlev görür. İkili aktivite kortizol ve seks steroid sentezinde üç anahtar dönüşüme aracılık eder:

Hidroksilaz reaksiyonları, kortizolün yanı sıra seks steroidlerine giden sentetik yolun bir parçasıdır, ancak liyaz reaksiyonu sadece seks steroid sentezi için gereklidir. CYP17A1 geninin farklı alelleri, bir dizi klinik problem üreten bir dizi bozulmuş veya azalmış fonksiyona sahip enzim molekülleriyle sonuçlanır.

İkili enzim aktivitelerinin, onlarca yıl boyunca tamamen farklı iki gen ve enzimi temsil ettiği varsayıldı. Bu nedenle, tıp ders kitapları ve nozolojiler, yakın zamana kadar iki farklı hastalığı tanımladı: 17α-hidroksilaz eksikliği olan CAH ve 17,20-liyaz eksikliği olarak adlandırılan (bir CAH formu olmayan) cinsiyet steroid sentezinin belirgin ve hatta daha nadir bir kusuru . Son on yılda, iki hastalığın aynı genin farklı kusur biçimleri olduğu daha açık hale geldi. Bununla birlikte, iki tür bozukluğun klinik özellikleri, aşağıdaki bölümlerde ayrı ayrı açıklanacak kadar farklıdır.

Mineralokortikoid etkiler

Adrenal korteks, mineralokortikoid yolunda bozulma olmaksızın hiperplastik ve aşırı uyarılmıştır. Sonuç olarak, DOC, kortikosteron ve 18-hidroksikortikosteron seviyeleri yükselir. Aldosteronun bu öncüleri daha zayıf mineralokortikoidler olmasına rağmen , aşırı yükselmeler genellikle renin ve aldosteron üretimini baskılamak için yeterli hacim genişlemesi, kan basıncı yükselmesi ve potasyum tükenmesi sağlar . 17α-hidroksilaz eksikliği olan bazı kişiler , bebeklik döneminde hipertansiyon geliştirir ve yaklaşık %90'ı bunu geç çocukluk döneminde yapar. Düşük reninli hipertansiyona sıklıkla üriner potasyum kaybı ve metabolik alkaloz nedeniyle hipokalemi eşlik eder . Mineralokortikoid fazlalığının bu özellikleri, daha eksiksiz 17α-hidroksilaz eksikliğini sadece seks steroidlerini etkileyen 17,20-liyaz eksikliğinden ayıran başlıca klinik ipucudur. Glukokortikoid tedavisi ACTH'yi baskılar, mineralokortikoid üretimini normale döndürür ve kan basıncını düşürür.

Glukokortikoid etkiler

Kortizol üretimi ACTH'yi normalleştirmek için çok yetersiz olmasına rağmen, 50-100 kat kortikosteron yükselmeleri, glukokortikoid eksikliğini ve adrenal krizi önlemek için yeterince zayıf glukokortikoid aktiviteye sahiptir.

Seks steroid etkileri

Toplam 17α-hidroksilaz eksikliğinden etkilenen genetik XX dişiler, normal dişi iç ve dış anatomi ile doğarlar. Beklenen ergenlik döneminde ne adrenaller ne de yumurtalıklar seks steroidleri üretemez, bu nedenle ne meme gelişimi ne de kasık kılları görünmez. Gecikmiş ergenliğin araştırılması, yüksek gonadotropinler ve normal karyotip sağlarken, görüntüleme yumurtalıkların ve infantil bir uterusun varlığını doğrular. Hipertansiyon ve hipokalemik alkalozun keşfi genellikle KAH'ın proksimal formlarından birinin varlığını düşündürür ve karakteristik mineralokortikoid yükselmeleri spesifik tanıyı doğrular.

Genetik dişilerde bu eksikliğin daha hafif formları, bir dereceye kadar cinsel gelişime izin verir; eksik Tanner ölçeği gelişimi, retrograd cinsel gelişim, düzensiz menstrüasyon, erken menopoz veya - çok hafif vakalarda - infertilitenin ötesinde hiçbir fiziksel semptomun olmamasını içerebilen değişken üreme sistemi düzensizliği ile birlikte . Kanıtlar, normal enzim aktivitesinin sadece %5'inin, yumurtlama ve doğurganlık olmasa bile, kadın ergenliğinin en azından fiziksel değişikliklerine izin vermek için yeterli olabileceğini düşündürmektedir . Hafif vakaları olan kadınlarda yüksek kan basıncı ve/veya kısırlık mevcut klinik problemdir.

Genetik erkeklerde (XY) 17α-hidroksilaz eksikliği, adrenaller ve testisler tarafından fetal testosteron üretiminde orta ila şiddetli azalma ile sonuçlanır . Yetersiz virilizasyon değişkendir ve bazen tamamlanır. Dış genital organların görünümü, normal dişiden belirsiz ve hafif az gelişmiş erkeğe kadar değişir. En yaygın olarak tanımlanan fenotip, küçük bir fallus , perineal hipospadias , küçük kör psödovajinal kese ve karın içi veya kasık testisleridir. Wolffian kanal türevleri, testosteron eksikliğinin derecesine bağlı olarak hipoplastik veya normaldir. Kısmi virilizasyona sahip olanlardan bazıları, erkekleşme azalmasına rağmen ergenlik döneminde jinekomasti geliştirir . Çoğunlukta hipertansiyon varlığı, onları diğer kısmi androjen eksikliği veya duyarsızlığı biçimlerinden ayırır . Minimal testosteron eksikliği olanlarda doğurganlık bozulur.

17,20-liyaz eksikliği

Çok az sayıda insanın, yukarıda tarif edildiği gibi hem hidroksilaz hem de liyaz aktivitelerinden ziyade, esas olarak 17,20-liyaz aktivitesinde bir azalma ile sonuçlanan anormal bir alele sahip olduğu bildirildi. Bu insanlarda defekt, cinsiyet steroidi (örneğin, adrenalde DHEA, ama aynı zamanda gonadal testosteron ve östrojenler) sentezinin izole bir bozulmasının etkisine sahipken, mineralokortikoid (örneğin, aldosteron) ve glukokortikoid (örneğin, kortizol) seviyeleri normal kalır.

Normal aldosteron seviyesi, aldosteronun hipotalamus-hipofiz ekseni geri besleme sisteminden bağımsız olmasına ve esas olarak serum potasyum seviyesi tarafından kontrol edilmesine bağlanabilir. Normal aldosteron seviyesi nedeniyle hipertansiyon beklenmez.

Normal kortizol seviyesi, kortizolün hipotalamus-hipofiz aks sistemi üzerindeki güçlü negatif geri besleme mekanizması ile açıklanabilir. Yani başlangıçta 17,20-liyaz eksikliği seks steroid hormonlarının sentezini bloke ederek yolları daha fazla kortizol üretmeye zorlayacaktır. Bununla birlikte, başlangıçtaki kortizol fazlalığı, negatif geri besleme mekanizması ile hızla düzeltilir - yüksek kortizol, adrenal bezin zona fasikülatasından adrenokortikotropik hormonun (ACTH) salgılanmasını azaltır. Böylece, mineralokortikoid aşırı üretimi yoktur. Ayrıca adrenal hiperplazi yoktur.

Adrenokortikotropik hormon (ACTH) seviyesinin normal aralıkta kaldığı hastalarda da gözlenmiştir. Bunun nedeni hala belirsiz.

Seks steroid eksikliği, 17α-hidroksilaz eksikliğine benzer etkiler üretir. Şiddetli şekilde etkilenmiş genetik dişiler (XX) normal iç ve dış genital organlarla doğarlar ve ergenliğin androjenik ve östrojenik belirtilerinin (örneğin göğüsler ve kasık kılları) ortaya çıkmadığı ergenliğe kadar anormalliğe dair hiçbir ipucu yoktur. Gonadotropinler yüksektir ve uterus infantil boyuttadır. Yumurtalıklar genişlemiş foliküler kistler içerebilir ve östrojen replasmanından sonra bile yumurtlama gerçekleşmeyebilir.

Yönetmek

Hipertansiyon ve mineralokortikoid fazlalığı, diğer KAH formlarında olduğu gibi glukokortikoid replasmanı ile tedavi edilir . Eksikliğin her iki formuna sahip çoğu genetik kadın, ergenliği indüklemek için östrojen ikamesine ihtiyaç duyacaktır. Çoğu, adetleri düzenlemek için periyodik progestine de ihtiyaç duyacaktır. Doğurganlık genellikle azalır, çünkü yumurta olgunlaşması ve yumurtlama, azaltılmış yumurtalık içi steroid üretimi tarafından zayıf bir şekilde desteklenir. En zor yönetim kararları, daha belirsiz genetik (XY) erkekler tarafından verilir. Erkekten çok kadın görünümlü, ciddi derecede yetersiz virilize edilmiş kişilerin çoğu, fonksiyonel olmayan testislerin cerrahi olarak çıkarılmasıyla kadın olarak yetiştirilir. Erkek olarak yetiştirilirse, penisin büyümesini teşvik etmek için bebeklik döneminde kısa bir testosteron kürü verilebilir. Ameliyat hipospadiası onarabilir. Mümkünse testisler orşiopeksi ile kurtarılmalıdır . Ergenliğin ortaya çıkması ve yetişkin yaşamı boyunca devam etmesi için testosteronun değiştirilmesi gerekir.

Ayrıca bakınız

Referanslar

daha fazla okuma

Dış bağlantılar

sınıflandırma
Dış kaynaklar