Cockayne sendromu - Cockayne syndrome

Cockayne sendromu
Diğer isimler	Neill-Dingwall sendromu
uzmanlık	Tıbbi genetik , nöroloji , dermatoloji

Neill-Dingwall sendromu olarak da adlandırılan Cockayne sendromu ( CS ), büyüme geriliği, sinir sisteminin gelişme bozukluğu, güneş ışığına anormal duyarlılık ( ışığa duyarlılık ), göz bozuklukları ve erken yaşlanma ile karakterize, nadir görülen ve ölümcül bir otozomal resesif nörodejeneratif hastalıktır . Gelişme geriliği ve nörolojik bozukluklar tanı kriterleri iken, ışığa duyarlılık, işitme kaybı, göz anormallikleri ve boşluklar diğer çok yaygın özelliklerdir. İç organların herhangi biri veya tümü ile ilgili sorunlar mümkündür. Nörolojik beyaz cevherin degradasyonu ile karakterize edilen lökodistrofiler adı verilen bir grup bozuklukla ilişkilidir . Altta yatan bozukluk, bir DNA onarım mekanizmasındaki bir kusurdur . Diğer DNA onarımı kusurlarından farklı olarak, CS'li hastalar kansere veya enfeksiyona yatkın değildir. Cockayne sendromu, genellikle yaşamın ilk veya ikinci on yılında ölümle sonuçlanan nadir fakat yıkıcı bir hastalıktır. Cockayne sendromunda spesifik genlerin mutasyonu bilinmektedir, ancak yaygın etkileri ve DNA onarımı ile ilişkisi henüz tam olarak anlaşılamamıştır.

Adını ilk kez 1936'da tanımlayan ve 1946'da yeniden tanımlayan İngiliz doktor Edward Alfred Cockayne'den (1880–1956) almıştır. Neill-Dingwall sendromu adını Mary M. Dingwall ve Catherine A. Neill'den almıştır. Bu iki bilim adamı, Cockayne sendromlu iki kardeşin vakasını tanımladı ve bunun Cockayne tarafından tanımlanan aynı hastalık olduğunu iddia etti. Makalelerinde, ikisi beyindeki kalsifikasyonları keşfederek hastalığın belirtilerine katkıda bulundu. Ayrıca Cockayne sendromunu, her iki bozukluğu da karakterize eden ileri yaşlanma nedeniyle, daha sonra progeria olarak adlandırılan Hutchinson-Gilford progeria sendromu (HGPS) olarak bilinen şeyle karşılaştırdılar .

Türler

• "Klasik" form olan CS Tip I, yaşamın ilk iki yılında anormalliklerin başlamasıyla normal fetal büyüme ile karakterizedir. Görme ve işitme yavaş yavaş azalır. Merkezi ve periferik sinir sistemleri, ciddi nörolojik bozulmanın bir sonucu olarak yaşamın ilk veya ikinci on yılında ölüme kadar aşamalı olarak dejenere olur. Kortikal atrofi, CS Tip I'de daha az şiddetlidir.
• CS Tip II doğuştan ( doğuştan ) mevcuttur ve CS Tip 1'den çok daha şiddetlidir. Doğumdan sonra çok az nörolojik gelişim içerir. Ölüm genellikle yedi yaşına kadar gerçekleşir. Bu spesifik tip aynı zamanda cerebro-oculo-facio-skeletal (COFS) sendromu veya Pena-Shokeir sendromu Tip II olarak da belirlenmiştir. COFS sendromu, sıklıkla beyin atrofisi, katarakt, yüzde yağ kaybı ve osteoporoza neden olduğu için beyin, gözler, yüz ve iskelet sistemi üzerindeki etkilerinden dolayı bu şekilde adlandırılmıştır. COFS sendromu ayrıca çeşitli koşullara bölünebilir (COFS tip 1, 2, 3 ( kseroderma pigmentosum ile ilişkili ) ve 4). Tipik olarak, bozukluğun bu erken başlangıçlı formuna sahip hastalar, beyaz cevherin miyelinizasyonunun azalması ve korteks ve bazal ganglionlar dahil olmak üzere daha yaygın kalsifikasyonlar dahil olmak üzere daha ciddi beyin hasarı gösterir.
• Geç başlangıçla karakterize edilen CS Tip III, tipik olarak Tip I ve II'den daha hafiftir. Genellikle Tip III hastaları yetişkinliğe yaşayacaktır.
• Xeroderma pigmentosum-Cockayne sendromu (XP-CS), bir kişi aynı zamanda başka bir DNA onarım hastalığı olan xeroderma pigmentosum'dan muzdarip olduğunda ortaya çıkar. Her hastalığın bazı belirtileri ifade edilir. Örneğin, XP'nin karakteristik özelliği olan çillenme ve pigment anormallikleri mevcuttur. CS'nin karakteristik nörolojik bozukluğu, spastisitesi ve cinsel organların az gelişmişliği görülür. Bununla birlikte, tipik CS hastalarının hipomiyelinizasyonu ve yüz özellikleri mevcut değildir.

nedenler

Eğer hiperoksi veya fazla oksijen gövde içinde olan, hücre metabolizması , oksijen adlandırılan reaktivitesi yüksek çok sayıda formları üretir serbest radikaller . Bu, DNA dahil olmak üzere hücresel bileşenlerde oksidatif hasara neden olabilir . Normal hücrelerde vücudumuz hasarlı bölümleri onarır. Bu hastalık durumunda, transkripsiyondaki ince kusurlar nedeniyle , çocukların vücudun ihtiyaç duyduğu proteinleri sentezleyen genetik makineleri normal kapasitede çalışmaz. Yani bilim adamları, bu çocukların vücudun ihtiyaç duyduğu proteinleri sentezleyen genetik makinelerinin normal kapasitede çalışmadığına inanıyorlardı. Zamanla, bu teori gitti, gelişimsel başarısızlık ve ölümle sonuçlandı. Her dakika vücut, kan yoluyla 10 ila 20 litre oksijen pompalayarak vücudumuzdaki milyarlarca hücreye taşır. Normal moleküler formunda oksijen zararsızdır. Bununla birlikte, oksijen içeren hücresel metabolizma , birkaç yüksek derecede reaktif serbest radikal üretebilir. Bu serbest radikaller , DNA dahil olmak üzere hücresel bileşenlerde oksidatif hasara neden olabilir . Ortalama bir insan hücresinde , DNA'da her gün birkaç bin lezyon meydana gelir. Bu lezyonların çoğu oksidatif hasardan kaynaklanır . Her lezyon - DNA'nın hasarlı bir bölümü - normal işlevini korumak için kesilip çıkarılmalı ve DNA onarılmalıdır. Onarılmamış DNA, proteinleri kodlama yeteneğini kaybedebilir. Mutasyonlar da sonuçlanabilir. Bu mutasyonlar onkogenleri aktive edebilir veya tümör baskılayıcı genleri susturabilir. Araştırmaya göre, aktif genlerdeki oksidatif hasar tercihen tamir edilmiyor ve en ciddi vakalarda, onarım tüm genom boyunca yavaşlıyor . Ortaya çıkan oksidatif hasar birikimi, DNA'nın normal işlevlerini bozabilir ve hatta bir hücre ölümü programının (apoptoz) tetiklenmesine neden olabilir. Bu hastalığı olan çocuklar, oksidatif hasarın meydana geldiği aktif genleri onarmazlar. Normalde, aktif genlerde (genomun yüzde beşinden daha azını oluşturan) oksidatif hasar onarımı, DNA'nın aktif olmayan bölgelerine göre daha hızlıdır. Ortaya çıkan oksidatif hasar birikimi, DNA'nın normal işlevlerini bozabilir ve hatta bir hücre ölümü programını ( apoptoz ) tetikleyebilir .

Genetik

Cockayne sendromu genetik olarak şu şekilde sınıflandırılır :

• ERCC8 (CSA olarak da bilinir) genindeki veya ERCC6 (CSB olarak da bilinir) genindeki mutasyonlar Cockayne sendromunun nedenidir. ERCC6 gen mutasyonundaki mutasyonlar, vakaların ~%70'ini oluşturur. Bu genler tarafından yapılan proteinler , özellikle aktif genlerdeki DNA olmak üzere , transkripsiyon-bağlı onarım mekanizması yoluyla hasarlı DNA'nın onarılmasında rol oynar. DNA hasarına güneş ışığından, radyasyondan veya vücuttaki serbest radikallerden gelen ultraviyole ışınları neden olur. Normal bir hücre, DNA hasarını birikmeden önce onarabilir. ERCC6 veya ERCC8 geni değiştirilirse (Cockayne Sendromunda olduğu gibi), transkripsiyon sırasında karşılaşılan DNA hasarı onarılmaz ve RNA polimerazın bu konumda durmasına neden olarak gen ekspresyonuna müdahale eder. Onarılmamış DNA hasarı biriktikçe, giderek daha aktif gen ekspresyonu engellenir, bu da hücrelerin hatalı çalışmasına veya hücre ölümüne yol açar, bu da muhtemelen erken yaşlanma ve nöronal hipomiyelinizasyon gibi Cockayne Sendromu belirtilerine katkıda bulunur.

mekanizma

Normal onarım kabiliyetine sahip hücrelerin aksine, CSA ve CSB eksikliği olan hücreler , aktif olarak kopyalanmış genlerin şablon ipliği üzerindeki ultraviyole (UV) ışığının etkisiyle indüklenen siklobutan pirimidin dimerlerini tercihli olarak onaramazlar . Bu eksiklik, transkripsiyonla eşleştirilmiş nükleotid eksizyon onarımı (TC-NER) olarak bilinen DNA onarım sürecini gerçekleştirme yeteneğinin kaybını yansıtır .

Hasarlı hücre içinde, CSA proteini normalde DNA hasarı bölgelerine , özellikle de zincirler arası çapraz bağlara, çift zincir kopmalarına ve bazı monoaddüktlere lokalize olur . CSB proteini de normal olarak DNA hasarlı bölgelere alınır ve alımı en hızlı ve şu şekilde gerçekleşir: zincirler arası çapraz bağlar > çift iplik kopmaları > monoaddüktler > oksidatif hasar. CSB proteini, başka bir DNA onarım proteini olan SNM1A ( DCLRE1A ), bir 5' – 3' eksonükleaz ile transkripsiyona bağlı bir şekilde zincirler arası çapraz bağlara lokalize olan bir kompleks oluşturur . CSB proteininin DNA çift sarmal kopma bölgelerinde birikmesi, transkripsiyona bağlı bir şekilde meydana gelir ve kopmaların homolog rekombinasyonel onarımını kolaylaştırır . Hücre döngüsünün G0 / G1 aşaması sırasında , DNA hasarı, bir RNA ( DNA yerine ) şablonu kullanan CSB'ye bağlı bir rekombinasyonel onarım sürecini tetikleyebilir .

CS'nin erken yaşlanma özellikleri muhtemelen en azından kısmen DNA onarımındaki eksikliklerden kaynaklanmaktadır (bkz . yaşlanmanın DNA hasarı teorisi ).

Teşhis

Bu sendroma sahip kişilerin kafa boyutları normalden daha küçüktür ( mikrosefali ), kısa boyludur ( cücelik ), gözleri çöküktür ve "yaşlı" bir görünüme sahiptirler. Genellikle eklem kontraktürleri ( eklemdeki kası gevşetememe ), kambur bir sırt ( kifoz ) olan uzun uzuvları vardır ve deri altı yağ kaybı nedeniyle çok ince olabilirler ( kaşetik ). Küçük çeneleri, büyük kulakları ve sivri, ince burunları genellikle yaşlı bir görünüm verir. Cockayne sendromu olanların cildi de sıklıkla etkilenir: hiperpigmentasyon, varis veya örümcek damarlar ( telanjiektazi ) ve güneş ışığına karşı ciddi hassasiyet, XP-CS'si olmayan kişilerde bile yaygındır. Genellikle Cockayne Sendromlu hastalar, çok az ısıya maruz kalma ile ciddi şekilde yanar veya kabarır. Hastaların gözleri çeşitli şekillerde etkilenebilir ve CS'de göz anormallikleri yaygındır. Korneada katarakt ve bulanıklık ( kornea opasitesi ) yaygındır. Optik sinirin sinirlerinin kaybı ve hasar görmesi optik atrofiye neden olabilir. Nistagmus veya istemsiz göz hareketi ve genişlemeyen öğrenciler, istemli ve istemsiz kas hareketlerinin kontrolünün kaybı olduğunu gösterir. Tuz ve biber retina pigmentasyonu da tipik bir işarettir. Tanı, UV radyasyonuna maruz kaldıktan sonra RNA'nın geri kazanımını ölçen DNA onarımı için özel bir testle belirlenir. Nükleotid eksizyon onarımında (NER) yer alan genlerle ilişkili olmasına rağmen , kseroderma pigmentosumdan farklı olarak CS, artan kanser riski ile ilişkili değildir.

Laboratuvar çalışmaları

Cockayne sendromu hastalarında, UV ışınlarına maruz kalan hücreler, DNA ve RNA sentezinde azalma gösterir. https://medicine.medscape.com/article/1115866-workup#c5 Laboratuvar çalışmaları esas olarak diğer bozuklukları ortadan kaldırmak için faydalıdır. Örneğin iskelet radyografisi, endokrinolojik testler ve kromozomal kırılma çalışmaları ayırıcı tanıda yer alan bozuklukların dışlanmasına yardımcı olabilir.

Görüntüleme çalışmaları

Cockayne sendromlu hastalarda beyin BT taraması kalsifikasyonları ve kortikal atrofiyi ortaya çıkarabilir.

Diğer Testler

Doğum öncesi değerlendirme yapılabilir. Amniyotik sıvı hücre kültürü, UV ışınlamasından sonra fetal hücrelerin RNA sentezinde yetersiz olduğunu göstermek için kullanılır.

Nöroloji

Görüntüleme çalışmaları, beynin beyaz maddesindeki nöronların miyelin kılıflarının yaygın bir şekilde bulunmadığını ve korteksin genel atrofisini ortaya koymaktadır. Kalsifikasyonlar , korteks ile birlikte hareketleri düzenleyen ve bazı öğrenme biçimlerinde yardımcı olan ön beynin bir alanı olan putamende de bulunmuştur . Ek olarak, Cockayne sendromlu hastalarda bulunan serebellumun merkezi bölgesinin atrofisi de özellikle istemsiz kas kontrolünün olmamasına ve tipik olarak görülen kötü duruşa neden olabilir.

Tedavi

Hastalar semptomatik olarak tedavi edilebilmesine rağmen, bu sendromun kalıcı bir tedavisi yoktur. Tedavi genellikle fizik tedaviyi ve etkilenen organlara katarakt çıkarma gibi küçük ameliyatları içerir. Ayrıca Cockayne Sendromlu hastalar UV radyasyonuna karşı çok hassas oldukları için yüksek faktörlü güneş kremi ve koruyucu giysiler giyilmesi önerilir. Optimal beslenme de yardımcı olabilir. Bozukluğun gelecekteki çocuklara geçme şansı% 25 olduğundan ve doğum öncesi testler de bir olasılık olduğundan, ebeveynler için genetik danışmanlık önerilir. Diğer bir önemli husus, diğer kardeşlerde CS'nin tekrarının önlenmesidir. İlgili gen kusurlarının belirlenmesi, halihazırda etkilenmiş bir çocuğu olan ebeveynlere genetik danışmanlık ve doğum öncesi tanı testleri sunmayı mümkün kılar.

prognoz

Prognoz tipik olarak ölüm Cockayne sendromu için prognoz hastalık tipine göre değişiklik gösterir 12 yaşından ile meydana geldiği gibi Cockayne sendromlu için kötüdür. Semptomların şiddetine ve başlangıcına göre üç tip Cockayne sendromu vardır. Bununla birlikte, tipler arasındaki farklar her zaman net değildir ve bazı araştırmacılar, belirti ve semptomların farklı tipler yerine bir spektrum yansıttığına inanmaktadır: Cockayne sendromu Tip A (CSA), bir çocuk 1 veya 2 yaşına gelene kadar normal gelişim ile işaretlenir. yaşlı, bu noktada büyüme yavaşlar ve gelişimsel gecikmeler fark edilir. Semptomlar 1 yaşına kadar belirgin değildir. A tipi için yaşam beklentisi yaklaşık 10 ila 20 yıldır. Bu semptomlar CS tip 1 çocuklarda görülür. "Serebro-oculo-facio-iskeletal (COFS) sendromu" (veya "Pena-Shokeir sendromu tip B") olarak da bilinen Cockayne sendromu tip B (CSB), en şiddetli alt tiptir. Semptomlar doğumda mevcuttur ve normal beyin gelişimi doğumdan sonra durur. B tipi çocuklar için ortalama yaşam süresi 7 yaşına kadardır. Bu semptomlar CS tip 2 çocuklarda görülür. Cockayne sendromu tip C (CSC), diğer tiplere göre daha hafif semptomlar ve bozukluğun daha yavaş ilerlemesi ile çocuklukta daha sonra ortaya çıkar. Bu tür Cockayne sendromuna sahip kişiler, ortalama 40 ila 50 yıllık bir yaşam süresi ile yetişkinliğe kadar yaşarlar. Bu semptomlar CS tip 3'te görülür.

epidemiyoloji

Cockayne sendromu dünya çapında nadirdir. Cockayne sendromu için ırksal bir tercih bildirilmemiştir. Cockayne sendromu için hiçbir cinsel tercih tanımlanmamıştır; erkek-kadın oranı eşittir. Cockayne sendromu I (CS-A) çocuklukta kendini gösterir. Cockayne sendromu II (CS-B) doğumda veya bebeklik döneminde ortaya çıkar ve daha kötü bir prognoza sahiptir.

Yakın zamanda yapılan araştırma

Ocak 2018'deki son araştırma, küresel olarak benzerlikler ve farklılıklarla görülen farklı CS özelliklerinden bahseder: CS'nin 250.000 canlı doğumda 1 görülme sıklığı ve dünya çapında çeşitli bölgelerde dikkate değer bir şekilde tutarlı olan yaklaşık 2,5 milyonda 1 prevalansa sahiptir:

Ayrıca bakınız

• Hızlandırılmış yaşlanma hastalığı
• biyogerontoloji
• dejeneratif hastalık
• Genetik bozukluk
• CAMFAK sendromu - Cockayne sendromunun bir formu (veya alt kümesi) olduğu düşünülür

Referanslar

Dış bağlantılar

• Bu makale, ABD Ulusal Tıp Kütüphanesi'nden bazı kamu malı metinleri içermektedir .