Katekol- O- metiltransferaz -Catechol-O-methyltransferase

katekol-O-metiltransferaz
tanımlayıcılar
takma adlar COMTcatekol-O-metiltransferazlar
Harici kimlikler Genekartlar : [1]
ortologlar
Türler İnsan Fare
Entrika
Topluluk
UniProt
RefSeq (mRNA)

n/a

n/a

RefSeq (protein)

n/a

n/a

Konum (UCSC) n/a n/a
PubMed'de arama n/a n/a
Vikiveri
İnsan Görüntüle/Düzenle
katekol- O- metiltransferaz
tanımlayıcılar
AB numarası 2.1.1.6
CAS Numarası. 9012-25-3
veritabanları
IntEnz IntEnz görünümü
BRENDA BRENDA girişi
ExPASy NiceZyme görünümü
fıçı Fıçı girişi
MetaCyc metabolik yol
PRİAM profil
PDB yapıları RCSB PDB PDBe PDB toplamı
Gen ontolojisi AmiGO / QuickGO
Norepinefrin bozulması. Katekol- O- metiltransferaz yeşil kutularda gösterilmiştir.

Catechol- O -metiltransferaz ( COMT ; EC 2.1.1.6 ) birçok biridir enzim indirgeme katekolaminler (örneğin nöro dopamin , epinefrin ve norepinefrin ), catecholestrogens ve çeşitli ilaçlar ve sahip olan maddeler katekol yapısı. İnsanlarda katekol- O- metiltransferaz proteini COMT geni tarafından kodlanır . COMT'un iki izoformu üretilir: çözünür kısa form (S-COMT) ve zara bağlı uzun form (MB-COMT). Katekolaminlerin düzenlenmesi bir dizi tıbbi durumda bozulduğundan, birçok farmasötik ilaç, COMT'nin aktivitesini ve dolayısıyla katekolaminlerin mevcudiyetini değiştirmesini hedefler. COMT ilk olarak 1957'de biyokimyacı Julius Axelrod tarafından keşfedildi .

İşlev

Katekol- O- metiltransferaz, katekolamin nörotransmitterlerinin ( dopamin , epinefrin ve norepinefrin ) inaktivasyonunda rol oynar . Enzim , S-adenosil metionin (SAM) tarafından bağışlanan katekolamine bir metil grubu ekler . Katekolestrojenler ve katekol içeren flavonoidler gibi katekol yapısına sahip herhangi bir bileşik, COMT substratlarıdır.

Katekolaminlerin bir öncüsü olan levodopa , COMT'un önemli bir substratıdır. Entakapon gibi COMT inhibitörleri, levodopayı COMT'dan kurtarır ve levodopanın etkisini uzatır. Entakapon, levodopa tedavisinin yaygın olarak kullanılan bir yardımcı ilacıdır. Bir dopa dekarboksilaz inhibitörü (karbidopa veya benserazid) ile birlikte verildiğinde, levodopa optimal olarak korunur. Bu "üçlü terapi", Parkinson hastalığının tedavisinde bir standart haline geliyor .

COMT tarafından katalize edilen spesifik reaksiyonlar şunları içerir:

Beyinde, COMT'ye bağlı dopamin bozulması, prefrontal korteks gibi presinaptik dopamin taşıyıcısının (DAT) düşük ekspresyonuna sahip beyin bölgelerinde özellikle önemlidir . (PFC'de dopamin ayrıca presinaptik norepinefrin taşıyıcılar (NET) tarafından uzaklaştırılır ve monoamin oksidaz tarafından yıkılır .) CNS'de membrana bağlı COMT'un baskınlığı ve oryantasyonu, yani bu COMT işleminin hücre içi olarak postsinaptikte aktif olup olmadığı konusunda tartışmalar vardır. nöronlar ve glia veya zar üzerinde dışa doğru yönlendirilmiş, hücre dışı olarak sinaptik ve ekstrasinaptik dopamin üzerinde etki eder.

Çözünür COMT, hücre dışı olarak da bulunabilir, ancak hücre dışı COMT, CNS'de periferik olarak olduğundan daha az önemli bir rol oynar. Nöronlardaki önemine rağmen, COMT aslında esas olarak karaciğerde eksprese edilir.

İnsanlarda genetik

COMT proteini, COMT geni tarafından kodlanır . Gen, alelik varyantlarla ilişkilidir. En iyi çalışılan Val 158 Met'dir . Diğerleri , örneğin kişilik özellikleri , antidepresan ilaçlara yanıt ve Alzheimer hastalığı ile ilişkili psikoz riski ile ilişkilendirme için incelenen rs737865 ve rs165599'dur . COMT, şizofreni patogenezinde potansiyel bir gen olarak incelenmiştir; ancak meta-analizler , şizofreni riski ile Val 158 Met dahil olmak üzere bir dizi polimorfizm arasında bir ilişki bulamamıştır .

Val 158 Met polimorfizmi

Katekol- O- metiltransferaz geninin fonksiyonel bir tek nükleotid polimorfizmi (ortak bir normal varyant), 158 pozisyonunda (Val 158 Met) rs4680 valin - metionin mutasyonu ile sonuçlanır . In vitro, homozigot Val varyantı, dopamini metionin muadili oranından dört kat daha hızlı metabolize eder. Bununla birlikte, in vivo Met varyantı beyinde aşırı eksprese edilir ve fonksiyonel enzim aktivitesinde %40'lık bir azalma (%75'ten ziyade) ile sonuçlanır. Met aleli için daha düşük katabolizma oranları, nörotransmitter salınımını takiben daha yüksek sinaptik dopamin seviyeleri ile sonuçlanır ve sonuçta postsinaptik nöronun dopaminerjik uyarımını arttırır. COMT'nin prefrontal dopamin bozulmasındaki tercihli rolü göz önüne alındığında, Val 158 Met polimorfizminin, frontal loblarda dopamin sinyalini modüle ederek biliş üzerindeki etkilerini uyguladığı düşünülmektedir .

Gen varyantının, küme değiştirme, tepki engelleme, soyut düşünce ve kuralların veya görev yapısının edinilmesi gibi yürütücü işlevlerle geniş ölçüde ilgili bilişsel görevleri etkilediği gösterilmiştir .

Benzer bilişsel görevler, ön loblar ve nörotransmitter dopamin üzerindeki karşılaştırılabilir etkilerin tümü de şizofreni ile ilişkilendirilmiştir . COMT'nin kalıtsal bir varyantının, kişinin ileriki yaşamlarında şizofreni geliştirmeye yatkın hale getirebilecek genetik faktörlerden biri olduğu öne sürülmüştür . Daha yakın tarihli bir çalışma, bu gen ile esrarın şizofreni gelişimi üzerindeki herhangi bir iddia edilen rastgele etkisi arasında önerilen bağlantı hakkında şüphe uyandırdı.

Eşanlamlı olmayan bir Tek nükleotid polimorfizmi rs4680'in, Şizofreni deneklerinde Pozitif ve Negatif Sendrom Ölçeği'nin (PANSS) depresif faktörü ve duygunun etkinliği ile ilişkili olduğu bulundu . COMT genindeki alelik varyasyonun, prefrontal ve limbik bölgeler arasındaki etkileşimi etkiliyor gibi göründükleri için, duygusal işleme ile de ilgili olduğu giderek daha fazla kabul edilmektedir. King's College London, Psikiyatri Enstitüsü Psikozun Nörobiyolojisi Bölümü'nde yürütülen araştırma, COMT'un hem bipolar bozukluğu olan hastalarda hem de akrabalarında etkisini göstermiştir, ancak bu bulgular şimdiye kadar tekrarlanmamıştır.

COMT Val 158 Met polimorfizmi ayrıca duygusal işleme üzerinde pleiotropik bir etkiye sahiptir . Ayrıca, polimorfizmin öznel iyi oluş derecelerini etkilediği gösterilmiştir . 621 kadın, bip sesine yanıt olarak duygudurum değerlendirmesine benzeyen deneyim numunesi izleme ile ölçüldüğünde , karşılandı/karşılandı formu, çok çeşitli günlük olaylardan öznel zihinsel iyi olma hissini iki katına çıkardı. Met alellerinin sayısı arttıkça ödülü deneyimleme yeteneği arttı. Ayrıca, daha hoş hissedilen olaylar için farklı genotipin etkisi daha fazla olmuştur. Genotipik ılımlılığın etki boyutu oldukça büyüktü: Val/Val genotipine sahip denekler, Met/Met deneklerinin "biraz hoş bir olaydan" elde ettikleri gibi, "çok hoş bir olaydan" neredeyse benzer miktarlarda öznel iyi oluş ürettiler. Kortikal dopamin tonu üzerinde fonksiyonel etkisi olan genetik varyasyon, günlük yaşam akışındaki ödül deneyimi üzerinde güçlü bir etkiye sahiptir. Bir çalışmada, met/met fenotipine sahip katılımcılar, çok hoş veya hoş olayları takiben Val/Val fenotipine sahip katılımcılara göre genlik bakımından iki kat daha yüksek bir pozitif etki artışı tanımladılar.

Bir inceleme, Val/Val olanların Met/Met aleline sahip olanlara göre daha dışa dönük, daha fazla yenilik arayan ve daha az nevrotik olma eğiliminde olduğunu buldu.

Temporomandibular eklem disfonksiyonu

Temporomandibular eklem disfonksiyonu (TMD), klasik bir genetik bozukluk gibi görünmemektedir, ancak COMT'yi kodlayan gendeki varyasyonların, yaşam boyunca TMD geliştirmeye yatkınlığın kalıtımından sorumlu olduğu öne sürülmüştür.

isimlendirme

COMT , bu enzimi kodlayan gene verilen isimdir . Adındaki O , orto değil oksijen anlamına gelir .

COMT inhibitörleri

COMT inhibitörleri arasında entakapon , tolkapon , opikapon ve nitekapon yer alır . Nitekapon hariç tümü Parkinson hastalığının tedavisinde kullanılır . Karaciğer toksisitesi ve ilgili sindirim bozuklukları riski, tolkapon kullanımını kısıtlar.

Ayrıca bakınız

Ek resimler

Referanslar

daha fazla okuma

  • Greenberg, Gary (7 Kasım 2018). "Ya Plasebo Etkisi Bir Hile Değilse?". New York Times Dergisi .

Dış bağlantılar