kaptopril - Captopril

kaptopril
Kaptopril yapısı.svg
Captopril-from-xtal-1980-3D-balls.png
Klinik veriler
Telaffuz / K æ s t ə s r ɪ l /
Ticari isimler Kapoten, diğerleri
AHFS / Drugs.com Monografi
MedlinePlus a682823
Hamilelik
kategorisi

Yönetim yolları
Ağızla
ATC kodu
Hukuki durum
Hukuki durum
Farmakokinetik veriler
biyoyararlanım %70–75
Metabolizma Karaciğer
Eliminasyon yarı ömrü 1.9 saat
Boşaltım Böbrek
tanımlayıcılar
  • ( 2S )-1-[( 2S )-2-metil-3-sulfanilpropanoil]pirrolidin-2-karboksilik asit
CAS numarası
PubChem Müşteri Kimliği
IUPHAR/BPS
İlaç Bankası
Kimyasal Örümcek
ÜNİİ
fıçı
chebi
CHEMBL
PDB ligandı
CompTox Panosu ( EPA )
ECHA Bilgi Kartı 100.057.806 Bunu Vikiveri'de düzenleyin
Kimyasal ve fiziksel veriler
formül C 9 H 15 N O 3 S
Molar kütle 217,28  g·mol -1
3B model ( JSmol )
  • O=C(O)[C@H]1N(C(=O)[C@H](C)CS)CCC1
  • InChI=1S/C9H15NO3S/c1-6(5-14)8(11)10-4-2-3-7(10)9(12)13/h6-7,14H,2-5H2,1H3,(H ,12,13)/t6-,7+/m1/s1 KontrolY
  • Anahtar:FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N KontrolY
  (Doğrulayın)

Kaptopril markası altında satılan Capoten diğerleri arasında, bir bir anjiotensin dönüştürücü enzim (ACE) inhibitörü tedavisi için kullanılan yüksek tansiyon ve bazı türleri konjestif kalp yetmezliği . Anjina ve hipertansiyon tedavisinde kullanılan başka bir ilaç sınıfı olan beta blokerlerin aksine, Kaptopril genellikle entelektüel veya cinsel işlevleri bozmaz. Ayrıca beta blokerlerle ilişkili olarak yorgunluğa neden olmaz.

1976 yılında patenti alınmış ve 1980 yılında tıbbi kullanım için onaylanmıştır.

Yapı Aktivite İlişkisi

Kaptopril, oral formülasyonlarda daha fazla biyoyararlı olmasını sağlayan bir L-prolin grubuna sahiptir. Molekül içindeki tiyol kısmı iki önemli olumsuz etki ile ilişkilendirilmiştir: yaygın olarak deri döküntüsü ve ayrıca tat alma bozukluğu veya metalik ağız olarak görülen hapten veya bağışıklık tepkisi.

Tıbbi kullanımlar

Kaptopril (mor), PDB girişi 2x8z ile kompleks halinde Drosophila ACE

Kaptopril'in ana kullanımları, vazodilatasyonuna ve bazı renal fonksiyon aktivitelerinin inhibisyonuna dayanmaktadır. Bu faydalar en açık şekilde şunlarda görülür: 1) Hipertansiyon 2) Konjestif kalp yetmezliği ve miyokard enfarktüsü sonrası gibi kardiyak durumlar 3) Diyabetik nefropatide böbrek fonksiyonunun korunması .

Ek olarak, bazı hastalarda ruh halini yükseltici özellikler göstermiştir. Bu, bir çalışma negatif olmasına rağmen, hayvan tarama modellerinin bu bileşik için varsayılan antidepresan aktivite gösterdiği gözlemiyle tutarlıdır. Depresif hastalarda resmi klinik çalışmalar bildirilmemiştir.

Ayrıca kanser tedavisinde kullanımı araştırılmıştır. Kaptopril stereoizomerlerinin ayrıca bazı metallo -β-laktamazları inhibe ettiği rapor edilmiştir .

Yan etkiler

Kaptoprilin yan etkileri arasında bradikinin, anjiyoödem , agranülositoz , proteinüri , hiperkalemi , tat değişikliği , teratojenisite , postural hipotansiyon , akut böbrek yetmezliği ve lökopeni plazma seviyelerindeki artışa bağlı öksürük yer alır . Kaptoprilin kısa ve hızlı etki şekline bağlı olarak ortaya çıkan postural hipotansiyon dışında, bahsedilen yan etkilerin çoğu tüm ACE inhibitörleri için ortaktır. Bunlar arasında öksürük en sık görülen yan etkidir. Özellikle potasyum tutucu diüretikler gibi kandaki potasyum düzeyini yükselten diğer ilaçlarla birlikte kullanıldığında hiperkalemi oluşabilir . Diğer yan etkiler şunlardır:

Ters ilaç Reaksiyon kaptopril (ADR) profilini başka benzer ACE inhibitörleri öksürük en yaygın ADR olmak üzere. Bununla birlikte, kaptopril aynı zamanda, benzersiz tiyol parçasına atfedilen döküntü ve tat bozuklukları (metalik veya tat kaybı) ile de ilişkilidir .

Kaptopril ayrıca nispeten zayıf bir farmakokinetik profile sahiptir. Kısa yarı ömür , günde iki veya üç kez dozlamayı gerektirir, bu da hasta uyumunu azaltabilir . Kaptopril, 2-3 saatlik kısa bir yarı ömre ve 12-24 saatlik bir etki süresine sahiptir.

aşırı doz

ACE inhibitörü doz aşımı nalokson ile tedavi edilebilir .

Tarih

1960'ların sonunda, John Vane ait İngiltere'nin Royal College of Surgeons vücut tansiyonu düzenler hangi mekanizmalar üzerinde çalışıyordu. Ona bir Brezilya çukur engereğinin, jararaca'nın ( Bothrops jararaca ) zehrini inceleyen ve engerek zehrinin bir örneğini getiren Brezilyalı Sérgio Henrique Ferreira katıldı . Vane'in ekibi, zehirin peptitlerinden birinin, kan basıncını düzenlemede işlev gördüğü düşünülen anjiyotensin dönüştürücü enzimin (ACE) etkisini seçici olarak inhibe ettiğini buldu ; yılan zehiri, kan basıncını ciddi şekilde düşürerek işlev görür. 1970'lerde ACE'nin böbreklerden su ve tuz salınımını kontrol ederek kan basıncını yükselttiği bulundu.

Yılan zehirinin ACE'yi inhibe eden peptidinin bir analoğu olan Captopril, ilk olarak 1975'te ABD ilaç şirketi ER Squibb & Sons Pharmaceuticals'da (şimdi Bristol-Myers Squibb ) üç araştırmacı tarafından sentezlendi : Miguel Ondetti, Bernard Rubin ve David Cushman. Squibb, ilaç için ABD patent koruması için Şubat 1976'da başvurdu, ABD Patenti 4,046,889 Eylül 1977'de verildi ve kaptopril 1980'de tıbbi kullanım için onaylandı. Geliştirilen ilk ACE inhibitörüydü ve hem etki mekanizması nedeniyle bir atılım olarak kabul edildi. eylem ve ayrıca geliştirme süreci nedeniyle. 1980'lerde Vane, Nobel ödülünü aldı ve çalışmaları için şövalye oldu ve Ferreira , Brezilya'dan Ulusal Bilimsel Başarı Nişanı aldı.

Kaptoprilin geliştirilmesi, devrim niteliğindeki ligand bazlı ilaç tasarımı konseptinin ilk başarıları arasındaydı . Renin-anjiyotensin-aldosteron sistemi yoğun 20. yüzyılın ortalarında okudu ve bu sistem hipertansiyon için yeni tedavilerin geliştirilmesinde birçok fırsat hedefleri takdim edilmişti. Denenen ilk iki hedef renin ve ACE idi . Kaptopril, Squibb laboratuvarlarının bir ACE inhibitörü geliştirme çabalarının doruk noktasıydı.

Ondetti, Cushman ve meslektaşları tarafından yönetilen araştırmacılar bir ekip tarafından 1960'larda yapıldığını işin üzerine inşa John Vane de İngiltere Royal College of Surgeons . İlk atılım 1967'de Kevin KF Ng tarafından anjiyotensin I'in anjiyotensin II'ye dönüşümünün plazma yerine pulmoner dolaşımda gerçekleştiğini keşfettiği zaman yapıldı . Buna karşılık Sergio Ferreira , bradikinin'in pulmoner dolaşımdan geçerken kaybolduğunu buldu. Anjiyotensin I'in anjiyotensin II'ye dönüşümüne ve bradikinin inaktivasyonuna aynı enzimin aracılık ettiği düşünülmüştür.

1970 yılında, Sergio Ferreira tarafından sağlanan bradikinin güçlendirici faktör (BPF) kullanarak , Ng ve Vane, anjiyotensin I'in anjiyotensin II'ye dönüşümünün, pulmoner dolaşımdan geçişi sırasında inhibe edildiğini buldu. BPF'nin daha sonra , dönüştürücü enzimin "toplanmış ürün inhibitörü" olan bir mızrak başlı engerek ( Bothrops jararaca ) zehirinde bulunan bir peptit olduğu bulundu . Kaptopril, peptitin terminal sülfhidril kısmının yüksek bir ACE inhibisyonu gücü sağladığı QSAR bazlı modifikasyon yoluyla bulunduktan sonra bu peptitten geliştirildi .

Captopril, 6 Nisan 1981'de FDA onayını aldı. İlaç, Bristol-Myers Squibb'in kaptopril için sahip olduğu pazar münhasırlığının sona erdiği Şubat 1996'da ABD'de jenerik bir ilaç oldu.

kimyasal sentez

L- prolinin (2S)-3-asetiltio-2-metilpropanoil klorür ile bazik koşullar (NaOH) altında işlenmesiyle kaptoprilin kimyasal sentezi , ardından ilacın serbest tiyolünün maskesini çıkarmak için koruyucu asetil grubunun aminolizisi aşağıdaki şekilde gösterilmektedir. sağdaki şekil.

Kaptopril sentezi 1 Kaptopril sentezi 2
Shimazaki'nin kaptopril sentezi, Watanabe ve ark.
Patentler: Tasarım ve sentez: Geliştirilmiş sentez:

Prosedür 2, US4105776 patentinden alınmıştır. Örnek 28, 29a ve 36'ya bakın.

Hareket mekanizması

Kaptopril, anjiyotensin I'in anjiyotensin II'ye dönüşümünü bloke eder ve vazodilatör prostaglandinlerin bozulmasını önler , böylece vazokonstriksiyonu inhibe eder ve sistemik vazodilatasyonu teşvik eder .

farmakokinetik

ACE inhibitörlerinin çoğunun aksine, kaptopril bir ön ilaç olarak uygulanmaz (diğeri lisinoprildir ). Oral olarak uygulanan kaptoprilin yaklaşık %70'i emilir. Midede gıda bulunması biyoyararlanımı azaltır. Bu kısmen metabolize edilir ve kısmen değişmeden atılır idrar .

Ayrıca bakınız

Referanslar

Dış bağlantılar