Kaptopril - Captopril

Vikipedi, özgür ansiklopedi
Kaptopril
Kaptopril yapısı.svg
Captopril-from-xtal-1980-3D-balls.png
Klinik veriler
Telaffuz / K æ s t ə s r ɪ l /
Ticari isimler Capoten, diğerleri
AHFS / Drugs.com Monografi
MedlinePlus a682823
Gebelik
kategorisi
  • AU : D

Yönetim yolları
Ağızla
ATC kodu
Hukuki durum
Hukuki durum
  • AB : Yalnızca Rx
  • Genel olarak: ℞ (Yalnızca reçete)
Farmakokinetik veriler
Biyoyararlanım % 70–75
Metabolizma Karaciğer
Eliminasyon yarı ömrü 1.9 saatleri
Boşaltım Böbrek
Tanımlayıcılar
  • (2 S ) -1 - [(2 S ) -2-metil-3-sülfanilpropanoil] pirrolidin-2-karboksilik asit
CAS numarası
PubChem Müşteri Kimliği
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEBI
ChEMBL
PDB ligandı
CompTox Kontrol Paneli ( EPA )
ECHA Bilgi Kartı 100.057.806 Bunu Vikiveri'de düzenleyin
Kimyasal ve fiziksel veriler
Formül C 9 H 15 N O 3 S
Molar kütle 217,28  g · mol −1
3B modeli ( JSmol )
  • O = C (O) [CH] 1N (C (= O) [CH] (C) CS) CCC1
  • InChI = 1S / C9H15NO3S / c1-6 (5-14) 8 (11) 10-4-2-3-7 (10) 9 (12) 13 / h6-7,14H, 2-5H2,1H3, (H , 12,13) ​​/ t6-, 7 + / m1 / s1  Kontrol Y
  • Anahtar: FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N  Kontrol Y
   (Doğrulayın)

Diğerlerinin yanı sıra Capoten markası altında satılan kaptopril , hipertansiyon ve bazı konjestif kalp yetmezliği türlerinin tedavisinde kullanılan bir anjiyotensin dönüştürücü enzim (ACE) inhibitörüdür .

1976'da patenti alındı ​​ve 1980'de tıbbi kullanım için onaylandı.

Tıbbi kullanımlar

Drosophila ACE, kaptopril (mor), PDB girişi
2x8z ile kompleks halinde

Kaptopril'in ana kullanımları, vazodilatasyonuna ve bazı böbrek fonksiyon aktivitelerinin inhibisyonuna dayanır. Bu faydalar en açık şekilde: 1) Hipertansiyon 2) Konjestif kalp yetmezliği ve miyokard enfarktüsü gibi kardiyak durumlar 3) Diyabetik nefropatide böbrek fonksiyonunun korunması .

Ek olarak, bazı hastalarda duygudurum yükseltici özellikler göstermiştir. Bu, hayvan tarama modellerinin, bir çalışma negatif olmasına rağmen, bu bileşik için varsayılan antidepresan aktiviteyi gösterdiği gözlemiyle tutarlıdır. Depresyon hastalarında yapılan resmi klinik araştırmalar bildirilmemiştir.

Ayrıca kanser tedavisinde kullanılmak üzere araştırılmıştır. Kaptopril stereoizomerlerin de bazı metalo --laktamazları inhibe ettiği bildirilmiştir .

Yan etkiler

Kaptoprilin yan etkileri, bradikinin plazma seviyelerindeki artışa bağlı öksürük, anjiyoödem , agranülositoz , proteinüri , hiperkalemi , tat değişikliği , teratojenite , postural hipotansiyon , akut böbrek yetmezliği ve lökopeni içerir . Kaptoprilin kısa ve hızlı etki modu nedeniyle ortaya çıkan postural hipotansiyon dışında, bahsedilen yan etkilerin çoğu tüm ACE inhibitörleri için ortaktır. Bunlar arasında öksürük en yaygın yan etkidir. Özellikle potasyum tutucu diüretikler gibi kandaki potasyum seviyesini yükselten diğer ilaçlarla birlikte kullanıldığında hiperkalemi oluşabilir . Diğer yan etkiler şunlardır:

Ters ilaç Reaksiyon kaptopril (ADR) profilini başka benzer ACE inhibitörleri öksürük en yaygın ADR olmak üzere. Bununla birlikte, kaptopril aynı zamanda benzersiz tiyol kısmına atfedilen döküntü ve tat bozuklukları (metalik veya tat kaybı) ile de ilişkilidir .

Kaptopril ayrıca nispeten zayıf bir farmakokinetik profile sahiptir. Kısa yarı ömür , günde iki veya üç kez dozlamayı gerektirir ve bu da hasta uyumunu azaltabilir .

Aşırı doz

ACE inhibitörü doz aşımı , nalokson ile tedavi edilebilir .

Tarih

1960'ların sonunda, John Vane ait İngiltere'nin Royal College of Surgeons vücut tansiyonu düzenler hangi mekanizmalar üzerinde çalışıyordu. Brezilyalı bir çukur engereği olan jararaca'nın ( Bothrops jararaca ) zehrini inceleyen Brezilyalı Sérgio Henrique Ferreira'ya katıldı ve engerek zehrinin bir örneğini getirdi. Vane'in ekibi, zehirin peptidlerinden birinin, kan basıncı regülasyonunda işlev gördüğü düşünülen anjiyotensin dönüştürücü enzimin (ACE) etkisini seçici olarak engellediğini buldu ; yılan zehiri, kan basıncını ciddi şekilde düşürerek işlev görür. 1970'lerde, ACE'nin böbreklerden su ve tuz salınımını kontrol ederek kan basıncını yükselttiği bulundu.

Yılan zehirinin ACE inhibe edici peptidinin bir analoğu olan kaptopril, ilk olarak 1975 yılında ABD ilaç şirketi ER Squibb & Sons Pharmaceuticals'da (şimdi Bristol-Myers Squibb ) üç araştırmacı tarafından sentezlendi : Miguel Ondetti, Bernard Rubin ve David Cushman. Squibb, ilaçla ilgili olarak Şubat 1976'da ABD patent koruması için başvurdu, ABD Patenti 4,046,889 Eylül 1977'de verildi ve kaptopril, 1980'de tıbbi kullanım için onaylandı. eylem ve ayrıca geliştirme süreci nedeniyle. 1980'lerde, Vane Nobel ödülünü aldı ve çalışmaları için şövalye oldu ve Ferreira , Brezilya'dan Ulusal Bilimsel Liyakat Nişanı aldı.

Kaptoprilin gelişimi, devrim niteliğindeki ligand bazlı ilaç tasarımı konseptinin ilk başarıları arasındaydı . Renin-anjiyotensin-aldosteron sistemi yoğun 20. yüzyılın ortalarında okudu ve bu sistem hipertansiyon için yeni tedavilerin geliştirilmesinde birçok fırsat hedefleri takdim edilmişti. Denenen ilk iki hedef renin ve ACE idi . Kaptopril, Squibb laboratuarlarının bir ACE inhibitörü geliştirme çabalarının sonucuydu.

Ondetti, Cushman ve meslektaşları tarafından yönetilen araştırmacılar bir ekip tarafından 1960'larda yapıldığını işin üzerine inşa John Vane de İngiltere Royal College of Surgeons . İlk atılım, 1967'de Kevin KF Ng tarafından, anjiyotensin I'in anjiyotensin II'ye dönüşümünün plazma yerine pulmoner dolaşımda gerçekleştiğini keşfettiğinde yapıldı . Buna karşılık, Sergio Ferreira , bradikininin pulmoner dolaşımdan geçerken kaybolduğunu buldu. Anjiyotensin I'in anjiyotensin II'ye dönüşümü ve bradikininin inaktivasyonuna aynı enzimin aracılık ettiği düşünüldü.

1970 yılında, Sergio Ferreira tarafından sağlanan bradikinin güçlendirici faktör (BPF) kullanılarak, Ng ve Vane, anjiyotensin I'in anjiyotensin II'ye dönüşümünün, pulmoner dolaşımdan geçişi sırasında engellendiğini buldu. BPF'nin daha sonra , dönüştürücü enzimin bir "toplanmış ürün inhibitörü" olan mızrak başlı engerek ( Bothrops jararaca ) zehirinde bir peptid olduğu bulundu . Bu peptitten kaptopril, QSAR bazlı modifikasyon yoluyla peptidin terminal sülfhidril kısmının yüksek bir ACE inhibisyonu potansiyeli sağladığı tespit edildikten sonra geliştirildi .

Captopril, 6 Nisan 1981'de FDA onayı aldı. İlaç, Bristol-Myers Squibb tarafından kaptopril için sahip olunan piyasa münhasırlığının sona erdiği Şubat 1996'da ABD'de jenerik bir ilaç haline geldi.

Kimyasal sentez

L- prolinin, bazik koşullar (NaOH) altında (2S) -3-asetiltiyo-2-metilpropanoil klorür ile işlenmesiyle kaptoprilin kimyasal bir sentezi , ardından ilacın serbest tiyolünü ortaya çıkarmak için koruyucu asetil grubunun aminolizi, sağdaki rakam.

Kaptopril sentezi 1 Kaptopril sentezi 2
Shimazaki, Watanabe, et al.
Patentler: Tasarım ve sentez: Geliştirilmiş sentez:

US4105776 patentinden alınan prosedür 2. Örnekler 28, 29a ve 36'ya bakın.

Hareket mekanizması

Kaptopril, anjiyotensin I'in anjiyotensin II'ye dönüşümünü bloke eder ve vazodilatör prostaglandinlerin degradasyonunu önler , böylece vazokonstriksiyonu inhibe eder ve sistemik vazodilasyonu teşvik eder .

Farmakokinetik

ACE inhibitörlerinin çoğunun aksine, kaptopril bir ön ilaç olarak uygulanmaz (tek diğeri lisinoprildir ). Ağızdan uygulanan kaptoprilin yaklaşık% 70'i emilir. Midede yiyecek bulunması biyoyararlanımı azaltır. Bu kısmen metabolize edilir ve kısmen değişmeden atılır idrar .

Ayrıca bakınız

Referanslar

Dış bağlantılar