Kannabinoid reseptörü tip 1 - Cannabinoid receptor type 1

CNR1
Kannabinoid CB1 Reseptörü.png
Mevcut yapılar
PDB Ortologtur arama: PDBe RCSB
tanımlayıcılar
takma adlar CNR1 , CANN6, CB-R, CB1, CB1A, CB1K5, CB1R, CNR, kannabinoid reseptör 1 (beyin), kannabinoid reseptör 1, kannabinoid CB1 reseptör geni
Harici kimlikler OMIM : 114610 MGI : 104615 HomoloGene : 7273 GeneCards : CNR1
ortologlar
Türler İnsan Fare
Entrika

1268

12801
Topluluk

ENSG00000118432

ENSMUSG00000044288
UniProt

P21554

P47746
RefSeq (mRNA)

NM_007726
NM_001355020
NM_001355021
NM_001365881
RefSeq (protein)

NP_031752
NP_001341949
NP_001341950
NP_001352810
Konum (UCSC) Chr 6: 88.14 – 88.17 Mb 4. Bölüm: 33.92 – 33.95 Mb
PubMed'de arama
Vikiveri
İnsan Görüntüle/Düzenle Fareyi Görüntüle/Düzenle

Kanabinoid reseptör tip 1 ( CB 1 olarak da bilinir), kanabinoid reseptör 1 , a, G-protein kenetli kanabinoid reseptör insanlarda tarafından kodlandığını CNR1 geni . İnsan CB 1 reseptörü olduğu ifade içinde periferal sinir sistemi ve merkezi sinir sistemi . Şunlar tarafından aktive edilir: anandamid ve 2-arakidonoilgliserol (2-AG) içeren bir grup retrograd nörotransmitter olan endokannabinoidler ; Bitki phytocannabinoids bu tür bir bileşik olarak, THC bir aktif bileşen olan psikoaktif madde esrar ; ve THC'nin sentetik analogları . CB1, fitokanabinoid tetrahidrokannabivarin (THCV) tarafından antagonize edilir .

Birincil endojen agonist insan CB 1 reseptörü olan anandamid .

Yapı

CB 1 reseptör hisseleri üç hücre dışı ve hücre içi üç döngüler, bir hücre dışı, N-terminal kuyruğu ve bir hücre içi bir C-terminal kuyruğu ile bağlı yedi transmembran etki sahip G-proteinine bağlı reseptörlerin yapı özellikleri,. Reseptör, bir homodimer olarak var olabilir veya heterodimerler veya farklı G-protein-bağlı reseptör sınıflarına sahip diğer GPCR oligomerleri oluşturabilir . Gözlemlenen heterodimerler arasında A 2A Cg 1 CB 1 -D 2 , OX 1 -Ce 1 , daha çok sadece in vivo olarak ana kadar stabil yeterli olabilir iken. CB 1 reseptör, bir sahiptir allosterik modülatör bağlama bölgesi .

mekanizma

CB 1 reseptörü bir pre-sinaptik olan heteroreseptördür doza bağımlı stereoselektif ve pertussis toksini-duyarlı bir şekilde aktive edildiği zaman modüle serbest nörotransmiter olduğu. CB 1 reseptör ile aktive olan kanabinoid gövde (içinde doğal oluşturulur, endokanabinoid ) ya da vücut içine esrar veya ilgili bir sentetik bileşik.

Araştırma CB çoğunluğu düşündürmektedir 1 reseptörleri G aracılığıyla kuple edilir O / I protein. Aktivasyonu üzerine, CB 1 reseptörü temel olarak aktivasyonu yoluyla etkiler sergileyen G i üretim engelleyerek hücre içi cAMP konsantrasyonu azalır, enzim , adenilat siklaz , ve artış mitojen-aktive protein kinaz (MAP kinase) konsantrasyonu. Alternatif olarak, bazı nadir durumlarda CB 1 reseptör aktivasyonu bağlanabilmektedir G s teşvik proteinler, adenilat siklaz . cAMP'nin, protein kinaz gibi moleküller ile cAMP'ye bağlı etkileşim ile aktive edilen pozitif olarak etkilenen içe doğru rektifiye edici potasyum kanalları (=Kir veya IRK) ve kalsiyum kanalları dahil olmak üzere çeşitli iyon kanallarına bağlı ikinci bir haberci olarak hizmet ettiği bilinmektedir. A (PKA), protein kinaz C (PKC), Raf-1 , ERK , JNK , p38 , c-fos , c-jun ve diğerleri.

Fonksiyon açısından, hücre içi cAMP ekspresyonunun inhibisyonu, normalde PKA tarafından fosforilasyon üzerine inaktive edilen rektifiye potasyum A tipi akımları uzatarak sinaptik öncesi aksiyon potansiyellerinin süresini kısaltır. Aktif CB etkisiyle olarak, bu ket belirgin büyür 1 cAMP oluşmaz hücrenin içine sınır kalsiyum girişine reseptörleri ancak doğrudan, G-protein aracılı inhibisyonu ile. Presinaptik kalsiyum girişi vezikül salımı için bir gereklilik olduğundan, bu fonksiyon serbest bırakıldığında sinapsa giren vericiyi azaltacaktır. Bu iki inhibitör mekanizmanın her birinin göreceli katkısı, hücre tipine göre iyon kanalı ekspresyonunun varyansına bağlıdır.

CB 1 reseptörü de olabilir alosterik bir pozitif ve negatif şekilde sentetik ligand tarafından modüle edilmektedir. THC'ye in vivo maruz kalma, uzun süreli güçlenmeyi bozar ve fosforile edilmiş CREB'nin azalmasına yol açar .

Özetle, CB 1 reseptör aktivitesinin belirli iyon kanallarına aşağıdaki şekilde bağlandığı bulunmuştur:

  • Pozitif olarak içe doğru doğrultucu ve A tipi dışa doğru potasyum kanalları.
  • Negatif olarak D tipi dışa doğru potasyum kanalları
  • N-tipi ve P/Q-tipi kalsiyum kanallarına negatif.

İfade

CB 1 reseptör geni ile kodlanan , CNR1 6. İki transkript farklı izoformlar bu gen için tarif edilmiştir kodlayan varyantlar, insan kromozomu üzerinde yer alan. CNR1 ortologları çoğu memelide tanımlanmıştır .

CB 1 reseptör etkisi, bir şekilde hareket eder, her iki glutaminerjik gabaerjik internöronlar öncesi sinaptik olarak ifade edilir ve nöromodülatör bir engelleme serbest bırakmak için , glutamat ve GABA . Reseptör agonistlerinin tekrar tekrar uygulanması, reseptörün içselleştirilmesine ve/veya reseptör protein sinyallemesinde bir azalmaya neden olabilir.

Agonisti ters MK-9470 marka mümkün üretmek için vivo CB dağılımının görüntüleri 1 ile insan beyninde reseptörleri pozitron emisyon tomografisi .

Beyin

Cnr1 , doğum sonrası 14. gün fare beyninin tüm ana bölgelerinde yaygın olarak eksprese edilir, ancak talamusun çoğunda bariz bir şekilde yoktur.

CB 1 alıcılar, merkezi sinir sisteminde en yoğun ifade edilir ve beyindeki bağlanma kanabinoid etkilerini yönlendirmek için büyük ölçüde sorumludur edilir. CB bir depolarize nöron bağlama tarafından yayımlanan Endokannabinoidler 1 ya glutamat veya GABA serbest bir ilgili azalma ile sonuçlanan pre-sinaptik glutamaterjik ve GABAerjik nöronlar üzerindeki reseptörler. Glutamat salımının sınırlandırılması uyarımın azalmasına neden olurken, GABA salımının sınırlandırılması, tek bir nöronun depolarizasyonunun GABA aracılı inhibisyonda bir azalmaya neden olduğu ve aslında postsinaptik hücreyi heyecanlandırdığı yaygın bir kısa vadeli plastisite formu olan inhibisyonu baskılar .

CB değişen seviyelerinin 1 ekspresyonu tespit edilebilir koku ampul , kortikal bölgelerinde ( neokorteks , piriform korteks , hipokampus ve amigdala ), birçok parça bazal gangliyonlar , talamik ve hipotalamik çekirdek, ve diğer subkortikal bölgeler (örneğin, septal bölgesinden ) , serebellar korteks ve beyin sapı çekirdekleri (örneğin periakuaduktal gri ).

hipokampal oluşum

CB 1 mRNA transkriptleri , hipokampusun GABAerjik internöronlarında bol miktarda bulunur , dolaylı olarak bu reseptörlerin ekspresyonunu yansıtır ve kannabinoidlerin bellek üzerindeki yerleşik etkisini aydınlatır . Bu reseptörler, glutamat saldığı bilinen cornu ammonis piramidal hücrelerde yoğun olarak bulunur . Kannabinoidler, bu glutamaterjik nöronları inhibe ederek hipokampusta LTP ve LTD indüksiyonunu baskılar . LTP ve LTD'nin uyarılmasıyla doğrudan ilişkili olduğu bilinen bir reseptör olan postsinaptik reseptör NMDA'yı depolarize etmek için gerekli eşiğin altına salınan glutamat konsantrasyonunu azaltarak , kannabinoidler hafızanın seçiciliğinde çok önemli bir faktördür. Bu reseptörler, glutamaterjik ana nöronların yanı sıra GABAerjik internöronlar tarafından yüksek oranda eksprese edilir. Bununla birlikte, GABAerjik hücrelerde daha yüksek bir yoğunluk bulunur. Bu, sinaptik güç/frekans ve dolayısıyla LTP'yi indükleme potansiyelinin düşmesine rağmen net hipokampal aktivitenin yükseldiği anlamına gelir. Buna ek olarak, CB 1 hipokampus reseptörleri dolaylı salımını inhibe asetilkolin . Bu, GABA'ya karşı olan modülatör eksen görevi görerek nörotransmitter salınımını azaltır. Kannabinoidler ayrıca yenidoğanda miyelin oluşumunu teşvik etmeleri ve dolayısıyla aksonların bireysel olarak ayrılması yoluyla hafızanın gelişmesinde önemli bir rol oynarlar .

Bazal ganglion

CB 1 reseptörleri yolunda eksprese edildiğini ve bazal gangliyonlar ve hareket üzerindeki etkileri iyi kurulmuş olan kemirgenler . Gibi hipokampus , bu reseptörler salımını inhibe glutamat ya da GABA da ifade edilen hücre göre azalmış uyarma veya azaltılmış inhibisyonu ile sonuçlanır verici. Her iki bazal ganglion 's, hem uyarıcı glutamat ve inhibitör GABA internöronlar değişken ifadesi ile tutarlı doğrudan ve dolaylı motor döngüler, sentetik kannabinoidlerin bu sistemi doza bağlı üç fazlı bir modelde etkilediği bilinmektedir. Azalmış lokomotor aktivite, uygulanan kannabinoidlerin hem daha yüksek hem de daha düşük konsantrasyonlarında görülürken, orta dozlarda harekette bir artış meydana gelebilir. Bununla birlikte, bu doza bağlı etkiler, ağırlıklı olarak kemirgenlerde incelenmiştir ve bu üç fazlı modelin fizyolojik temeli, insanlarda gelecekteki araştırmaları garanti eder. Etkiler, kannabinoid uygulamasının yerine, daha yüksek kortikal merkezlerden gelen girdilere ve ilaç uygulamasının tek taraflı mı yoksa iki taraflı mı olduğuna bağlı olarak değişebilir.

Beyincik ve neokorteks

CB rolü 1 motor hareketlerin düzenlenmesinde alıcısı içerisinde bu reseptörün ek ifadesi ile karmaşık beyincik ve neokorteks , iki bölge koordinasyon ve hareketin başlaması ile ilişkili. Araştırmalar, anandamidin Purkinje hücreleri tarafından sentezlendiğini ve granül hücrelerden glutamat salınımını veya sepet hücrelerinin terminallerinden GABA salınımını inhibe etmek için presinaptik reseptörler üzerinde etki ettiğini göstermektedir. Neokortekste, bu reseptörler, II-III ve V-VI serebral katmanlarındaki lokal internöronlar üzerinde yoğunlaşmıştır. Sıçan beyinlerinin karşılaştırıldığında, insanlar daha CB ifade 1 motor fonksiyonları daha kannabinoid başvurusu üzerine insanlardan daha sıçanlarda tehlikeye görünüyor açıklamaya yardımcı olabilir beyincik, serebral korteks ve amigdala ve daha az reseptörleri.

Omurga

Kannabinoidlerin belgelenmiş analjezik etkileri çoğu CB bu bileşiklerin etkileşimine dayanmaktadır 1 reseptörlere omurilik yüzeysel düzeyde internöronlar dorsal boynuzunda nosiseptif işleme rolü ile bilinir. Özellikle, CB 1 , omurilik dorsal boynuzunun 1 ve 2 numaralı katmanlarında ve merkezi kanal tarafından lamina 10'da yoğun bir şekilde eksprese edilir. Dorsal kök ganglionu, nosisepsiyonda yer alan çeşitli periferik terminalleri hedef alan bu reseptörleri de ifade eder. Bu yoldaki sinyaller ayrıca orta beynin periakuaduktal grisine (PAG) iletilir . Endojen kannabinoidlerin, nosiseptif girdi işleme ile ilgili PAG hücrelerinin hem GABA'sını hem de glutamatını sınırlayarak bu reseptörler üzerinde analjezik bir etki sergilediklerine inanılmaktadır; bu, ağrıyı tetikleyen uyaranlara yanıt olarak PAG'daki anandamid salınımının arttığı bulgusuyla tutarlı bir hipotezdir.

Başka

CB 1 , hipofiz bezi , tiroid bezi ve muhtemelen adrenal bezdeki çeşitli hücre tiplerinde eksprese edilir . CB 1 , aynı zamanda, bir metabolizma ile ilgili pek çok hücrelerde ifade edilir, yağ hücreleri , kas hücreleri , karaciğer hücreleri (ve aynı zamanda endotel hücrelerinin , Kupffer hücrelerinde ve yıldız hücrelerin arasında karaciğer ), ve sindirim sistemi . Ayrıca akciğerlerde ve böbreklerde ifade edilir .

CB 1 , Leydig hücreleri ve insan spermlerinde bulunur . Gelen kadınlarda , bu mevcuttur yumurtalıkların , yumurta kanalları myometrium , desidua ve plasenta . Aynı zamanda embriyonun düzgün gelişiminde de rol oynamıştır .

CB 1 retinada da ifade edilir . Retinada fotoreseptörlerde, iç pleksiformda, dış pleksiformda, bipolar hücrelerde, ganglion hücrelerinde ve retina pigment epitel hücrelerinde eksprese edilirler. Görsel sistemde, kannabinoidler agonisti, kalsiyum, klorür ve potasyum kanallarının doza bağlı modülasyonunu indükler. Bu, fotoreseptör, bipolar ve ganglion hücreleri arasındaki dikey iletimi değiştirir. Dikey iletimin değiştirilmesi, görüşün algılanma şekliyle sonuçlanır.

Antagonistlerin kullanımı

Seçici CB 1 agonistleri CB reseptörünün etkilerini izole etmek için kullanılabilir 2 en kanabinoid ve endokanabinoid olarak bağlanan iki reseptör tipi için, reseptör. CB 1 seçici antagonistler kilo ve kullanılan sigara bırakmada (bakınız rimonabant ). CB1 reseptörünün önemli sayıda antagonisti keşfedilmiş ve karakterize edilmiştir. TM38837 , yalnızca periferal CB1 reseptörlerini hedeflemekle sınırlı bir CB1 reseptör antagonisti olarak geliştirilmiştir.

Ligandlar

agonistler

Seçici

Belirtilmemiş etkinlik

Kısmi

endojen
fito/sentetik

Tam dolu

endojen
fito/sentetik

allosterik agonist

  • GAT228

antagonistler

ters agonistler

allosterik modülatörler

bağlanma afiniteleri

CB 1 yakınlığı (K i ) CB 1'e yönelik etkinlik CB 2 yakınlığı (K i ) CB 2'ye yönelik etkinlik Tip Referanslar
anandamit 78 nM Kısmi agonist 370 nM Kısmi agonist endojen
N-Araşidonoil dopamin 250 nM agonist 12000 nM ? endojen
2-Araşidonoilgliserol 58,3 nM Tam agonist 145 nM Tam agonist endojen
2-Araşidonil gliseril eter 21 nM Tam agonist 480 nM Tam agonist endojen
tetrahidrokanabinol 10 nM Kısmi agonist 24 nM Kısmi agonist fitojenik
EGCG 33600 nM agonist 50000+ nM ? fitojenik
AM-1221 52,3 nM agonist 0.28 nM agonist Sentetik
AM-1235 1.5 nM agonist 20.4 nM agonist Sentetik
AM-2232 0.28 nM agonist 1.48 nM agonist Sentetik
UR-144 150 nM Tam agonist 1.8 nM Tam agonist Sentetik
JWH-007 9.0 nM agonist 2.94 nM agonist Sentetik
JWH-015 383 nM agonist 13,8 nM agonist Sentetik
JWH-018 9.00 ± 5.00 nM Tam agonist 2,94 ± 2,65 nM Tam agonist Sentetik

Evrim

CNR1 geni gibi hayvanlarda kullanılan çekirdek DNA'sı filogenetik işaretleyici. Bu intronsuz gen ilk olarak memelilerin ana gruplarının filogenisini araştırmak için kullanılmış ve plasental düzenlerin beş ana dalda dağıldığını ortaya çıkarmaya katkıda bulunmuştur : Xenarthra , Afrotheria , Laurasiatheria , Euarchonta ve Glires . CNR1'in ayrıca kemirgenler gibi daha düşük taksonomik seviyelerde ve en yakın primat akrabaları olarak dermopteranların tanımlanmasında da faydalı olduğu kanıtlanmıştır .

Ayrıca bakınız

Referanslar

Dış bağlantılar

Bu makale , kamuya açık olan Amerika Birleşik Devletleri Ulusal Tıp Kütüphanesi'nden alınan metinleri içermektedir .