Bipolar bozukluğun biyolojisi - Biology of bipolar disorder
Bipolar bozukluk , yüksek ve depresif duygudurum dönemleri ile karakterize bir duygudurum bozukluğudur . Bipolar bozukluğun nedeni ve mekanizması henüz bilinmemektedir ve biyolojik kökenleri üzerine çalışmalar devam etmektedir. Tek bir genin hastalığa neden olmamasına rağmen, bir dizi gen, hastalık riskini artırmak için bağlantılıdır ve çeşitli gen ortamı etkileşimleri, bireyleri bipolar bozukluk geliştirmeye yatkın hale getirmede rol oynayabilir. Nörogörüntüleme ve ölüm sonrası çalışmalar, çeşitli beyin bölgelerinde anormallikler bulmuştur ve en sık suçlanan bölgeler ventral prefrontal korteks ve amigdaladır . Bu bölgelerde bulunan duygusal devrelerdeki işlev bozukluğu, bipolar bozukluk için bir mekanizma olarak varsayılmıştır. Bir dizi kanıt, nörotransmisyon , hücre içi sinyalleşme ve hücresel işlevdeki anormalliklerin bipolar bozuklukta muhtemelen bir rol oynadığını düşündürmektedir.
Bipolar bozuklukla ilgili çalışmalar, özellikle de nörogörüntüleme çalışmaları, ilaç tedavisi, komorbidite ve küçük örneklem büyüklüğü gibi kafa karıştırıcı etkilere karşı savunmasızdır, bu da yetersiz bağımsız çalışmalara ve önemli heterojenliğe yol açar.
etiyoloji
Genetik
Bipolar bozukluğun etiyolojisi bilinmemektedir. Bipoların genel kalıtsallığı %79-93 olarak tahmin edilmektedir ve bipolar probandların birinci derece akrabalarında 7-10 civarında bipolar gelişme riski nispi olarak vardır. Kalıtılabilirlik yüksek olsa da, bipolar ile kesin olarak ilişkilendirilmiş hiçbir spesifik gen yoktur ve bu gerçeği açıklamak için bir takım hipotezler ileri sürülmüştür. "Poligenik yaygın nadir varyant" hipotezi, bir popülasyonda çok sayıda risk veren genin taşındığını ve bir kişide bu genlerden yeterli sayıda bulunduğunda bir hastalığın ortaya çıktığını öne sürer. "Çoklu nadir varyant" modeli, popülasyonda nadir bulunan birden fazla genin bir hastalığa neden olabileceğini ve bir veya birkaçını taşımanın hastalığa yol açabileceğini öne sürüyor. Mani ve depresyonun ailesel geçişi büyük ölçüde birbirinden bağımsızdır. Bu, bipoların aslında biyolojik olarak farklı iki ancak yüksek oranda komorbid durum olma olasılığını yükseltir.
Bir dizi genom geniş dernekler dahil bildirilmiştir CACNA1C ve ODZ4 ve TRANK1 . Daha az tutarlı olarak bildirilen lokuslar arasında ANK3 ve NCAN , ITIH1 , ITIH3 ve NEK4 bulunur. CACNA1C, ITIH, ANK3 ve ZNF804A'da şizofreni ile önemli örtüşmeler bildirilmiştir . Bu örtüşme, şizofrenili probandların akrabalarının bipolar bozukluk için daha yüksek risk altında olduğu ve bunun tersi olduğu gözlemiyle uyumludur.
Bipolar ve sirkadiyen anormallikler (uyku ihtiyacının azalması ve uyku gecikmesinin artması gibi) arasındaki ilişkilerin ışığında, bulgular tutarsız olsa da CLOCK genindeki polimorfizmler ilişki açısından test edilmiştir ve bir meta analizde iki bipolar ile herhangi bir ilişki bildirilmemiştir. veya majör depresif bozukluk. Gevşek anlamlılık eşiklerinde bipolar ile ilişkili diğer sirkadiyen genler arasında ARTNL, RORB ve DEC1 bulunur . Bir meta analiz , çalışma Avrupa popülasyonlarına özgü olmasına rağmen, serotonin taşıyıcısının kısa aleli arasında önemli bir ilişki olduğunu bildirdi . Triptofan hidroksilaz 2 genindeki iki polimorfizm bipolar bozuklukla ilişkilendirilmiştir. NFIA , mevsimsel mani kalıplarıyla ilişkilendirilmiştir.
Bipolar bozukluk için risk veren CACNA1C'de bulunan belirli bir SNP, prefrontal kortekste yüksek CACNA1C mRNA ekspresyonu ve hasta kaynaklı pluripotent kök hücrelerden yapılan nöronlarda artan kalsiyum kanalı ekspresyonu ile de ilişkilidir .
BDNF Val66Met aleli ve bipolar bozukluk için, muhtemelen bipolar II vakalarının bir alt grubu ve intihar dışında, anlamlı bir ilişki yoktur .
GWAS'taki tutarsız bulgular nedeniyle, biyolojik yollarda SNP'leri analiz etme yaklaşımını çok sayıda çalışma üstlenmiştir. Geleneksel olarak bipolar bozuklukla ilişkilendirilen ve bu çalışmalarla desteklenen sinyal yolları arasında CRH sinyali, kardiyak β-adrenerjik sinyal, fosfolipaz C sinyali, glutamat reseptör sinyali, kardiyak hipertrofi sinyali, Wnt sinyali , çentik sinyali ve endotelin 1 sinyali bulunur. Bu yollarda tanımlanan 16 genden üçünün , ölüm sonrası çalışmalarda, CACNA1C , GNG2 ve ITPR2'de beynin dorsolateral prefrontal korteks kısmında düzensiz olduğu bulundu .
İleri baba yaşı , artan yeni genetik mutasyonlar hipotezi ile tutarlı olarak, yavrularda bipolar bozukluk olasılığının bir şekilde artmasıyla bağlantılıdır .
çevre
Bipolar hastaların yaklaşık %30'unda uyku yoksunluğu manik ataklar üretebilir . Bipolar olan tüm insanlar afektif semptomların mevsimselliğini göstermese de, bipolarlarda sirkadiyen disfonksiyon teorilerini destekleyen tutarlı bir şekilde bildirilen bir özelliktir.
Bipolar için risk faktörleri arasında obstetrik komplikasyonlar, kötüye kullanım, uyuşturucu kullanımı ve majör yaşam stresörleri bulunur.
Duygudurum bozukluklarının “ yakma modeli ”, başlıca çevresel stresörlerin ilk duygudurum epizodlarını tetiklediğini, ancak duygudurum epizodları meydana geldikçe, daha zayıf ve daha zayıf tetikleyicilerin afektif bir epizodu hızlandırabileceğini öne sürer. Bu model başlangıçta epilepsi için yaratıldı ve hastalık ilerledikçe bir nöbeti ortaya çıkarmak için neden daha zayıf ve daha zayıf elektriksel stimülasyonun gerekli olduğunu açıklamak için oluşturuldu. Bipolar bozukluk ve epilepsi arasında kindling hipotezini destekleyen paralellikler çizilmiş olsa da, bu model genellikle bipolar deneklerde onu doğrudan değerlendiren çalışmalar tarafından desteklenmemektedir.
nörolojik bozukluklar
Mani, %2 ile %30 arasında nörolojik durumlara sekonder olarak ortaya çıkar. Mani en sık sağ taraflı lezyonlarda, prefrontal korteksi ayıran lezyonlarda veya sol hemisferdeki eksitatör lezyonlarda görülür.
"İkincil mani" ile ilişkili hastalıklar dahil , Cushing hastalığı , demans , deliryum , menenjit , hiperparatiroidizm , hipoparatiroidizm , tirotoksikoz , çoklu skleroz , Huntington hastalığı , epilepsi , nörosifiliz , HIV demansı , üremi , hem de travmatik beyin hasarı ve vitamin B12 eksikliği .
patofizyoloji
Nörobiyolojik ve nöroanatomik modeller
Bipolar beyin görüntüleme ve nöropatolojik bulguların ana lokuslarının, mPFC, anterior singulat korteks (ACC) , orbitofrontal korteks (OFC) , hipokampus , amigdala, hipotalamus , striatum ve talamustan oluşan bir "visseromotor" ağda işlev bozukluğu oluşturduğu öne sürülmüştür. .
Stephen M. Strakowski liderliğindeki bir çalışma grubu tarafından üretilen bir fonksiyonel nöroanatomi modeli, bipoların, prefrontal-striatal-pallidal-talamik-limbik ağda düzensiz duygusal tepkilere yol açan anormal budama veya gelişme nedeniyle azalan bağlantı ile karakterize olduğu sonucuna varmıştır. Bu model, bir dizi yaygın beyin görüntüleme bulgusu ile desteklenmiştir. Limbik yapıların düzensizliği, manide sürekli olarak yüz uyaranlarına yanıt olarak amigdaladaki hiperaktivitenin rapor edilmesi gerçeğiyle kanıtlanmıştır. Amigdala hiperaktivitesi tek tip bir bulgu olmasa da, bir takım metodolojik zorluklar tutarsızlıkları açıklayabilir. Çoğu çalışma, kan oksijen düzeyine bağlı sinyali ölçmek için fMRI kullandığından , aşırı taban çizgisi aktivitesi, çıkarma analizi nedeniyle boş bulgulara neden olabilir. Ayrıca, heterojen çalışma tasarımı, belirli uyaranlara karşı tutarlı hiperaktiviteyi maskeleyebilir. Amigdala anormalliklerinin yönlülüğüne bakılmaksızın, amigdala duygusal sistemlerde merkezi bir rol oynadığından, bu bulgular bipolarda işlevsiz duygusal devreleri desteklemektedir. Bipolarda ventrolateral prefrontal korteks aktivitesinde genel bir azalma gözlenir ve ruh haline göre lateralizedir (yani sol depresyon, sağ mani) ve amigdala anormalliklerinin altında yatan sebep olabilir. Dorsal ACC, bipolarda genellikle az aktive olur ve genellikle bilişsel işlevlerle ilişkilendirilirken, ventral ACC hiperaktiftir ve duygusal işlevlerle ilişkilendirilir. Kombine olarak, bu anormallikler bipolar bozuklukta duygusal düzenlemede işlev bozukluğunun altında yatan prefrontal-striatal-pallidial-talamik limbik ağı destekler. Strakowski, DelBello ve Adler ile birlikte birkaç makalede bipolar bozuklukta bir "anterior limbik" disfonksiyon modeli ortaya koydu .
Green, 2007'de bilişsel ve duygusal işlemenin belirli yapılar üzerinde yakınsamasına dayanan bir bipolar bozukluk modeli önerdi. Örneğin, dACC ve sgACC, duygusal tepkilerin inhibisyonu ve kendi kendini izlemenin bozulmasıyla bilişsel olarak ilişkiliydi; bu, duygudurum üzerinde aşırı etkiye sahip duygusal uyaranlara dönüşebilir. Anormal dlPFC işleviyle ilişkili çalışma belleğindeki eksiklikler, duygusal uyaranları temsil etme yeteneğinin bozulmasına ve dolayısıyla duygusal uyaranları yeniden değerlendirme yeteneğinin bozulmasına da dönüşebilir. Amigdala ve striatumdaki işlev bozukluğu, dikkat yanlılıkları ile ilişkilendirilmiştir ve işlevsiz duygusal işlemenin aşağıdan yukarıya bir mekanizmasını temsil edebilir.
Sarışın ve ark. "amigdala-anterior paralimbik" sistemdeki işlev bozukluğuna odaklanan bir model önerdi. Bu model ventral prefrontal korteks ve amigdaladaki tutarlı fonksiyonel ve yapısal anormalliklere dayanıyordu. Model ayrıca bipolar bozukluğun gelişimsel bir bileşenini önermektedir, burada limbik anormallikler erken dönemde bulunur, ancak rostral prefrontal anormallikler kursta daha sonra gelişir. Gelişimin erken dönemindeki limbik disfonksiyonun önemi, yetişkinliğin erken döneminde amigdala lezyonlarının, yetişkinlikte amigdala hasarı gelişen insanlarda olmayan duygusal anormallikler ürettiği gözlemiyle vurgulanır.
Mezial temporal lob nöbetleri olan kişilerde bipolara benzer lateralize nöbet sekelleri bildirilmiştir ve bipolar hakkında ortaya atılan hipotezlere destek sağlar . Bu gözlem, ruh halini stabilize etmede etkili olan bipolar hastalarda antikonvülzanlarla ilk deneylerin yapılmasına yol açtı. Ölüm sonrası inhibitör internöron belirteçlerinin azaldığını bildiren çalışmalar , epilepsi ile analojiyi duygusal devrelerdeki inhibitör aktivitede olası bir azalmaya bağlamaktadır. Epilepsi ile örtüşme, hücre içi sinyalleşmedeki anormallikleri, hipokampus ve prefrontal korteksteki biyokimyayı ve amigdalanın yapısını ve işlevini içerecek şekilde uzanır.
Nörolojik bozukluklara sekonder maninin fenomenolojisi ve nöroanatomisi, birincil mani ve bipolar bozukluktaki bulgularla uyumludur. Lezyonların çeşitliliği ve premorbid psikiyatrik durumları dışlamanın zorluğu çıkarılabilecek sonuçları sınırlandırırken, bazı bulgular oldukça tutarlıdır. Yapısal olarak, ikincil mani sağ hemisferde, özellikle frontal korteks, mezial temporal lob ve bazal ganglionlarda meydana gelme eğiliminde olan yıkıcı lezyonlarla ilişkilidir. Sekonder mani vakalarında sol bazal ganglionlarda ve subkortikal yapılarda fonksiyonel olarak hiperaktivite ve sağ ventral prefrontal ve bazotemporal kortekste hipoaktivite bildirilmiştir. Sağ yarıkürenin veya ön alanların yok edilmesinin, aşırı sol taraflı veya subkortikal ödül işlemeye geçişe yol açtığı varsayılmaktadır.
John O. Brooks III, "kortikolimbik sistem" adı verilen bir devrenin düzensizliğini içeren bir bipolar bozukluk modeli ortaya koydu. Model, mOFC, vlPFC ve dlPFC'deki aktivite azalmasının az çok tutarlı gözlemlerinin yanı sıra amigdala, parahipokampal girus, serebellar vermis, anterior temporal korteks, sgACC'deki artan aktivitenin az çok tutarlı gözlemlerine dayanıyordu. ve ACC. Bu anormal aktivite modelinin bipolar bozuklukta bozulmuş bilişsel ve duygusal süreçlere katkıda bulunduğu öne sürülmüştür.
nörobiliş
Akut duygudurum epizodları sırasında, bipolar olan kişiler duygudurumla uyumlu işleme önyargıları sergilerler. Depresif hastalar negatif değerli uyaranlara daha hızlı tepki verirken, manik hastalar pozitif değerli uyaranlara daha hızlı tepki verirler. Akut duygudurum epizodları, karar verme görevleri sırasındaki uyumlu anormalliklerle de ilişkilidir. Depresif bipolar, muhafazakar yanıtla ilişkilidir, manik bipolar ise liberal yanıtlarla ilişkilidir. Hem depresyon hem de mani, dikkat testleri , işlem hızı , çalışma belleği, yürütücü işlevler ve tepki süresi de dahil olmak üzere benzer ve geniş bilişsel bozukluklarla ilişkilidir .
Klinik olarak mani, çılgın harcamalar, kötü muhakeme ve uygunsuz konuşma ve davranışlarla karakterizedir. Bununla uyumlu olarak, mani, Go-No Go görevlerinde dürtüsellik, duygusal karar vermedeki eksiklikler, zayıf olasılıksal akıl yürütme, sürekli performans görevlerinde bozulmuş yetenek, set değiştirme ve planlama ile ilişkilidir. Klinik fenomenoloji ve nörobilişsel eksiklikler, fonksiyonel beyin görüntüleme çalışmalarında bipolar manide anormal olduğu bildirilen orbitofrontal korteks (OFC) hasarı olan hastalarda görülenlere benzer . Spesifik olarak, lateral OFC'ye kan akışının azaldığı bildirilmiştir ve nörobilişsel eksikliklere yol açan işlev bozukluğunu yansıtabilir.
Yeni ortamlarda, hem bipolar manik hem de bipolar ötimik insanlar, DEHB'li ve şizofreni hastalarında kontrollerden daha fazla artan aktivite, keşif ve doğrusal hareket sergilerler. "Ters çeviri" çalışmalarında bu davranış kalıbını kullanarak, bu davranışsal anormallik, manide yüksek dopaminerjik sinyalleşmeyi varsayan kolinerjik-aminerjik hipotez ile ilişkilendirilmiştir. DAT işlevinin farmakolojik veya genetik yollarla azaltılması, hayvan modellerinde benzer bir davranış kalıbı üretir. Farmakolojik veriler, bazı çalışmalarda uyarıcılara karşı aşırı duyarlılık bildirildiğinden (ancak bazı çalışmalar uyarıcıların manik davranışı etkili bir şekilde azalttığını ve eşlik eden DEHB ve bipolar bozuklukların uyarıcılarla etkili bir şekilde tedavi edildiğini bulmuştur) ve bipolar bozuklukta dopamin işlev bozukluğu ile tutarlıdır. antimanik ilaçlar dopamin sinyalini zayıflatmayı içerebilir.
Ödül sistemlerinin aşırı duyarlılığı, bipolardaki ruh halleri arasında tutarlıdır ve prodromda belirgindir. Amaca yönelik davranışlarda artış, risk alma, ödüle tepki olarak olumlu duygular, hırslı hedef belirleme ve hedefe yönelik davranışlarda esnek olmama ötimide mevcuttur. Hem mani hem de depresyon, striatumdaki yüksek dinlenme aktivitesi ve duygusal işleme, ödülün alınması ve ödül beklentisi sırasında striatum ve OFC'deki yüksek aktivite ile ilişkili olduğundan, nörogörüntüleme çalışmaları, ödül sistemlerinde özellik aşırı duyarlılığı ile tutarlıdır . Bu bulgu son derece tutarsız olmasına rağmen, ödül beklentisi ve alınması sırasında ötimide striatum ve OFC'de artan aktivite de bildirilmiştir. Bu anormallikler, artan uyku gecikmesi, akşam tercihi ve düşük uyku kalitesi dahil olmak üzere bipolardaki sirkadiyen ritim bozukluğu ile ilişkili olabilir, çünkü her iki süreçten sorumlu nöral sistemler işlevsel olarak bağlantılıdır. Birkaç kanıt dizisi, muhtemelen DAT'deki azalmış işlevsellik nedeniyle yüksek dopamin sinyalinin ödül işlevindeki anormalliklerin altında yattığını göstermektedir. L-DOPA gibi dopaminerjik ilaçlar maniyi hızlandırabilir ve hücre dışı ( antipsikotikler ) ve hücre içi ( lityum ) dopaminerjik sinyali azaltan ilaçlar mani tedavisinde etkili olabilir. DAT hipofonksiyonunu desteklemek için çok sayıda translasyonel kanıt mevcut olsa da, in vivo kanıtlar, kaudatta DAT bağlanmasının azaldığını bildiren bir çalışma ile sınırlıdır.
Nöro-görüntüleme
Yapısal
Bipolar bozuklukta yapısal nörogörüntüleme üzerine bir incelemede Strakowski, talamus, globus pallidus, striatum, vlPFC, vmPFC, ACC, amigdala, dlPFC ve serebellar vermisten oluşan, "ön limbik ağ" olarak adlandırılan yinelemeli bir duygusal ağda işlev bozukluğu önermiştir. Yapısal görüntüleme çalışmaları, bipolar bozuklukta bozulan duygusal ve bilişsel işlevlerde varsayılan olarak yer alan bu bölgelerde sıklıkla anormallikler bulur. Örneğin, yapısal beyin görüntüleme çalışmaları bipolar bozuklukta her zaman anormal PFC hacmi bulmasa da, bulduklarında PFC hacmi azalır. Ayrıca, azalmış PFC hacmi, yanıt inhibisyonu eksiklikleri ve hastalık süresi ile ilişkilidir. Genel olarak PFC incelenmediğinde ve odak OFC/vPFC'ye daraltıldığında, bipolar gençlikte olmasa da sonuçlar daha tutarlı bir şekilde gözlenen azalmalar. SgACC hacminin sadece bipolar bozuklukta değil, aynı zamanda unipolar bozuklukta ve aile öyküsünde duygudurum bozukluğu olan kişilerde azaldığı gözlemlenmiştir. Striatum ve globus pallidus genişlemesi yaygın olarak bulunur ve bazı çalışmalar bunu gözlemlemese de, en az bir çalışmada hacimsel değil, hafif morfometrik anormallikler rapor edilmiştir.
Yapısal beyin görüntüleme çalışmaları, bipolar olan kişilerde sürekli olarak artan beyaz cevher hiperintensitesi sıklığını bildirmektedir. Ancak lezyonların nedensel bir rol oynayıp oynamadığı bilinmemektedir. Bipolar hastalarda artmış kardiyovasküler hastalık riskinin altında yatan süreçler gibi ikincil faktörlerin bir sonucu olmaları mümkündür. Öte yandan, frontal-subkortikal bölgelerde azalmış beyaz cevher bütünlüğünün gözlemlenmesi, bu hiperintensitelerin limbik ve kortikal bölgeler arasında bir rol disfonksiyonu oynamasını mümkün kılmaktadır. Global beyin hacmi ve morfolojisi bipolarda normaldir. Ventrolateral ve dorsolateral prefrontal bölgelerde hacimde bölgesel açıklar bildirilmiştir . Buna dayanarak, prefrontal bölgeler tarafından azaltılmış limbik düzenlemenin bipolarda rol oynadığı öne sürülmüştür. Bazal ganglionların hacmi ile ilgili bulgular tutarsız olmuştur.
Sağlıklı kontrollerde amigdala hacmi yaşla ters orantılıdır. Bu ilişki bipolar bozuklukta tersine çevrilir ve meta analizler, pediatrik bipolar bozuklukta azalmış amigdala hacmini ve yetişkinlikte artan amigdala hacmini bulmuştur. Bunun, ilaç veya telafi edici etkileri yansıtabilmesine rağmen, muhtemelen bozulmuş sinaptik budamayı içeren anormal amigdala gelişimini yansıttığı varsayılmaktadır; yani, bu anormallikler bipolar mekanizmasında yer almayabilir ve bunun yerine bir sonuç olabilir.
Bir 2016 meta analizi, bipolar bozukluğun ACC, vmPFC ve temporal loba uzanan insula'da iki taraflı gri madde azalmaları ile ilişkili olduğunu bildirdi. Unipolar depresyondaki gri cevher azalmaları ile karşılaştırıldığında, insular ve medial prefrontal bölgelerde önemli örtüşme meydana geldi. Unipolar depresyon, mPFC'nin ventral en ve dorsal çoğu bölgelerindeki azalmalar ve korpus kallozumun genusuna yakın bir bölge ile bipolar ile ilişkili olmasına rağmen, örtüşme hala istatistiksel olarak anlamlıydı. Majör depresyonla örtüşmeye benzer şekilde, ön singulat korteks, medial prefrontal korteks, lateral prefrontal korteks ve iki taraflı insulada gri madde hacminde azalmada şizofreni ile bipolar bozukluğun önemli bir örtüşmesi meydana gelir .
Kontroller ve bipolar bozukluk arasındaki bölgesel gri madde hacmindeki farklılıkların 2010 yılındaki bir meta analizi, alt frontal korteks ve insula'da iki taraflı azalmalar bildirmiştir, bu azalma sağ tarafta daha belirgin bir şekilde precentral girusu ve ayrıca pregenual dönemdeki gri cevher azalmalarını içerecek şekilde genişlemiştir. anterior singulat korteks (BA24) ve anterior singulat korteks (BA32). Bir meta analiz, lateral ventriküllerin ve globus pallidusun genişlemesinin yanı sıra hipokampus hacminde ve korpus kallozumun kesit alanında azalma olduğunu bildirdi. Başka bir meta analiz , şizofreni hastalarına göre globus pallidus ve lateral ventriküllerin hacimlerinde benzer bir artış ve ayrıca artan amigdala hacmi bildirmiştir . Sağ alt frontal girus, insula, pars triangularis, pars opercularis ve orta ve üst temporal girusta da azalmalar bildirilmiştir. Bipolar bozukluğa duyarlı kişilerde (yani bipolar bozukluğu olan çok sayıda akrabası olan) yapısal beyin görüntüleme çok az tutarlı sonuç vermiştir. Yetişkin birinci derece akrabalardaki tutarlı anormallikler, daha büyük insular korteks hacimlerini içerirken, yavrularda sağ alt frontal girus hacimlerinde artış görülür.
ENIGMA bipolar bozukluk çalışma grubu, sol Pars opercularis (BA44-inferior frontal gyrus), sol fusiform gyrus , sol rostral orta frontal korteks, sağ inferior parietal kortekste kortikal incelme ve sağ entorinal kortekste bir artış bildirdi. Hastalık süresi, sağ entorinal kortekste artışlarla birlikte perikalkarin girusta, sol rostral anterior singulatta ve sağ kuneusta iki taraflı azalmalar ile ilişkilendirildi. Lityum ile tedavi, superior parietal girus, sol parasantral girus ve sol parasantral lobülde bilateral olarak artan kortikal kalınlık ile ilişkilendirildi. Sağ ön kutupta azalmış yüzey alanı ile bir psikoz öyküsü ilişkilendirildi. Aynı araştırma grubu tarafından subkortikal anormallikler üzerine yapılan bir başka çalışmada, ventriküler genişleme ile birlikte hipokampus, amigdala ve talamusta azalmalar bildirilmiştir.
Bir meta analiz, artan hipokampal hacimle ilişkili olan lityum tedavisini düzeltirken, bipolar hastaların hipokampus hacminde azalma gösterdiğini bildirdi.
Beyaz madde posterior korpus kallozumda, anterior singulata komşu bölgelerde, sol optik radyasyonda ve sağ superior longitudinal traktta azalır ve serebellum ve lentiform çekirdeklerde artar .
fonksiyonel
Dinlenme halindeki kan akışını veya metabolizmayı inceleyen çalışmalar, genellikle ruh hali durumuna bağlı olarak anormallikler gözlemledi. Bipolar depresyon genellikle dlPFC ve mOFC hipometabolizması ile ilişkilidir. Daha az tutarlı ilişkiler, azalmış temporal korteks metabolizmasını, artan limbik metabolizmayı ve azalmış ACC metabolizmasını içerir. Mani ayrıca dlPFC ve OFC hipometabolizması ile ilişkilidir. Limbik hipermetabolizma, bipolar depresyondakinden daha tutarlıdır, ancak akut manik hastalarda nörogörüntüleme ile ilişkili sınırlamalar nedeniyle genel çalışma kalitesi düşüktür. Bir başka derlemede maninin genellikle frontal/ventral hipoaktivasyon ile ilişkili olduğu, depresyonun ise genellikle tam tersi ile ilişkili olduğu bildirilmiştir. Sağ hemisferde mani ve solda depresyon olmak üzere anormalliklerle ilgili olarak bir dereceye kadar lateralizasyon bildirilmiştir. Ötimik hastalarda ventral prefrontal kortekste hipoaktivite ve amigdalada hiperaktivite dahil olmak üzere özellik anormallikleri gözlenmiştir.
Bilişsel veya duygusal görevler sırasında, işlevsel beyin görüntüleme çalışmaları, sürekli olarak bazal ganglionlar , amigdala ve talamusun hiperaktivasyonunu bulur . Ventral prefrontal kortekste hiperaktivasyon oldukça tutarlı bir bulgu olmasına rağmen, prefrontal anormallikler daha az tutarlı bir şekilde bildirilmektedir. Duygusal uyaranlara maruz kalma sırasında amigdalada hiperaktivite ve medial ve ventral prefrontal kortekste hipoaktivite, duygusal düzenleme devrelerindeki işlev bozukluğunu yansıttığı şeklinde yorumlanmıştır. Amigdala ve orbitofrontal korteks arasındaki artan etkili bağlantı ve ödül görevleri sırasında artan striatal tepki, pozitif duygu ve ödül devresinde aşırı tepki olarak yorumlandı. Bu devrelerdeki anormal aktivite, duygusal olmayan görevlerde gözlenmiştir ve bu devrelerdeki gri ve beyaz cevherdeki değişikliklerle uyumludur. Ödül görevleri sırasındaki nöral tepki, tek kutuplu depresyonu bipolar depresyondan ayırır; birincisi azalmış nöral tepkiyle, ikincisi ise yüksek nöral tepkiyle ilişkilidir. Yetişkinleri ve ergenleri karşılaştıran bir fonksiyonel nörogörüntülemenin ALE meta analizi, alt frontal girus ve prekuneusta daha yüksek derecede hiperaktivite ve ayrıca ergenlerde yetişkinlere göre ön singulat kortekste daha yüksek derecede hipoaktivite buldu.
Duygudurum durumundan bağımsız olarak, tepki engelleme görevleri sırasında, bipolar bozukluğu olan kişiler sağ alt frontal girusu etkisiz hale getirir. Ötimiye özgü değişiklikler, sol superior temporal girusta hiperaktivasyonları ve bazal ganglionlarda hipoaktivasyonları içerir ve maniye özgü değişiklikler, bazal ganglionlarda hiperaktivasyonu içerir. fMRI çalışmalarının bir meta analizi, alt frontal girus ve putamenlerde düşük aktivasyon ve parahipokampus , hipokampus ve amigdalada hiperaktivasyon bildirdi . Mani ve ötimi için duruma özgü anormallikler bildirilmiştir. Mani sırasında, inferior frontal girusta hipoaktivasyon anlamlıyken, ötimi lingual girusun hipoaktivasyonu ve amigdalanın hiperaktivasyonu ile ilişkiliydi.
İlgi bölgesini kullanan bir meta analiz (istatistiksel parametrik haritalamanın aksine) analizi, ötimik, depresif ve manik denekler için paradigmalar arasında anormallikler bildirdi. Bipolar manide üst, orta ve alt frontal giruslarda aktivite azalması rapor edilirken, parahipokampal, superior temporal, orta temporal ve inferior temporal giruslarda aktivite artışı rapor edilmiştir . Bipolar depresyonda, sgACC, ACC ve orta frontal girusta azalmış aktivite bildirilmiştir. Ötimide, dlPFC, vlPFC ve ACC'de aktivite azalması rapor edilirken, amigdalada aktivite artışı rapor edildi. Duygusal yüzlere tepkiyi inceleyen çalışmalar sırasında, hem mani hem de ötiminin yüksek amigdala aktivitesi ile ilişkili olduğu bildirildi.
Yüz duygularını içeren paradigmaları kullanan bipolar çalışmaların bir aktivasyon olasılığı tahmini meta analizi, sağlıklı kontrollere kıyasla aktivasyonda bir dizi artış ve azalma bildirdi. Parahipokampal girus, putamen ve pulvinar çekirdeklerde yüksek aktivite rapor edilirken, inferior frontal girusta bilateral olarak azalmış aktivite rapor edildi. Majör depresif bozuklukla karşılaştırıldığında, bipolar hastalar vACC'yi, pulvinar çekirdeğini ve parahipokampus girus/amigdala'yı daha fazla aktive ederken, dACC'yi daha az aktive etti. Bipolar denekler hem korkulu hem de mutlu ifadeler için parahipokampusu aşırı aktive ederken, kaudat ve putamen sırasıyla mutluluk ve korku için aşırı aktifti. Bipolar denekler ayrıca hem korkulu hem de mutlu ifadeler için ACC'yi etkisiz hale getirirken, IFG sadece korkulu ifadeler için yetersiz kaldı. Bu sonuçlar, bipolar bozuklukta duygusal olarak göze çarpan uyaranlarla artan katılımı yansıtıyor olarak yorumlandı.
Spesifik semptomlar, bipolar bozukluğun yanı sıra şizofrenideki çeşitli beyin görüntüleme anormallikleri ile ilişkilendirilmiştir. Gerçeklik çarpıtması, düzensizlik ve psikomotor yoksulluk, hem şizofrenide hem de bipolarda prefrontal, talamik ve striatal bölgelerle ilişkilendirilmiştir (Tablo 1).
| Belirti boyutu | Bipolar olarak etkilenen bölgeler | Şizofrenide suçlanan bölgeler |
|---|---|---|
| düzensizlik |
|
|
| gerçeklik çarpıtma |
|
|
| psikomotor yoksulluk |
|
|
Ön korteks
ACC'nin farklı bölgeleri literatürde incelenmiştir, subgenual (sgACC) ve rostral (rACC) bölümleri büyük ölçüde ayrılmıştır. Bazı istisnalar dışında sgACC'deki gri madde hacminin bipolarda azaldığı tespit edilmiştir. Bununla birlikte bipolar, tedavi ile normalleşen sgACC'de artan kan akışı ile ilişkilidir. Bu anormalliklerle uyumlu olarak, ölüm sonrası çalışmalarda gözlemlenen glial hücrelerde bir azalma ve muhtemelen hemisferik bir dengesizliği içeren beyaz cevher bütünlüğünün azalmasıdır. rACC'deki bulgular büyük ölçüde sgACC (azaltılmış GM, artan metabolizma) ile aynıdır, ancak protein ekspresyonu ve nöronal morfoloji üzerinde daha fazla çalışma yapılmıştır. rACC, NMDA, kainat ve GABA ile ilgili proteinlerin azaltılmış ekspresyonunu gösterir. Bu bulgular, MRS çalışmalarında artan Glx ile kanıtlanan, artan glutaminerjik afferentleri telafi ediyor olabilir. Bir VBM çalışması, dACC'de gri maddenin azaldığını bildirdi. Bilişsel görevlerin fonksiyonel nörogörüntülemesi sırasında hem azalmış hem de artmış aktivasyon gözlemlendiği için tutarsız sonuçlar bulunmuştur. DACC'de azalmış nöron hacmi ve nöral yoğunlukta uyumlu bir artış bulunmuştur. Bölgede gözlemlenen anormal yapısal bağlantı ile uyumlu olan nöral bağlantı belirteçlerinin azaltılmış ekspresyonu rapor edilmiştir (örneğin sinaptofizin , GAP-43 ).
Bipolar kişilerde orbitofrontal korteks azalmış gri madde, fonksiyonel aktivite, GAD67 mRNA, katman I'deki nöronal hacim ve mikroyapısal bütünlük gösterir.
Akut duygudurum durumlarının rolü bilinmemekle birlikte, dinlenme ve görevle uyarılmış fonksiyonel sinyallerle birlikte dlPFC'de gri madde hacminin genellikle azaldığı bildirilir. Miyelinizasyon sinyalleri ve GABAejik nöronların yoğunluğu da dlPFC'de, özellikle II-V katmanlarında azalır.
nörokimya
Manyetik rezonans spektroskopisi
İlaç durumundan bağımsız olarak küresel olarak artan kombine glutamin ve glutamat (Glx) gözlemlenmiştir. Artan Glx, NMDA sinyalleşmesinde işlev bozukluğu olarak yorumlanan, azaltılmış ön uyumsuzluk olumsuzluğu ile ilişkilendirilmiştir. Bazal gangliyonlardaki N-asetil aspartat seviyeleri bipolar bozuklukta azalır ve dorsolateral prefrontal kortekste yükselme eğilimi gösterir . Hipokampusta NAA/ kreatin oranları azalır.
Bir yorum manyetik rezonans spektroskopisi çalışmaları artış bildirdi kolin bazal gangliada ve singulat bir DLPFK ve hipokampus NAA azalma iyi olarak. Duruma özgü bulguların, akut ruh hali durumları sırasında yüksek fosfomonoesterleri ve tedavi ile azaltılmış inositol içerdiğini bildirdi . Başka bir inceleme, bazal gangliyonlarda ve ön, temporal ve singulat bölgelerde inositol anormallikleri bildirdi. dlPFC'de artan NAA konsantrasyonlarına yönelik bir eğilimin bulunması, ilaç durumuna bağlı olabilir, çünkü lityum veya valproat ile tedavinin, boş bulgulara ve hatta frontal kortekste yüksek NAA seviyelerine yol açtığı not edilmiştir. İlaçsız popülasyonlarda, prefrontal kortekste, özellikle dlPFC'de sürekli olarak düşük NAA bulundu.
Bir meta analiz, bipolar bozuklukta MRS tarafından ölçülen GABA'da değişiklik olmadığını bildirdi.
monoaminler
Monoaminlerle ilgili çeşitli hipotezler öne sürülmüştür. Biyojenik amin hipotezi, bipolar ve afektif bozuklukların altında monoaminlerin genel düzensizliğinin yattığını öne sürer. Kolinerjik aminerjik denge hipotezi, adrenerjik sinyallemeye göre artan bir kolinerjik aktivite oranının depresyonun temelini oluşturduğunu, kolinerjik sinyallemeye göre artan adrenerjik sinyallemenin ise maninin temelini oluşturduğunu öne sürer. Müsamahakar hipotez, serotoninin afektif semptomlar için gerekli olduğunu ancak yeterli olmadığını ve azalmış serotonerjik tonusun hem depresyon hem de mani için ortak olduğunu öne sürer.
Dopamin reseptörü D2 ve dopamin taşıyıcısının bağlanma potansiyeline ilişkin çalışmalar tutarsız olmuştur ancak dopamin reseptörü D1'in bağlanma potansiyelinin azaldığı gözlemlenmiştir. Dopamin salgılayan ilaçlar maniye benzer etkiler üretir, bu da bazılarının maninin artan katekolaminerjik sinyalleme içerdiğini varsaymasına yol açar. Dopamin, azaltılmış DAT işlevselliği ile manik semptomlar arasında bir ilişki olduğunu gösteren genetik "ters translasyonel" çalışmalarla da ilişkilendirilmiştir. Muskarinik reseptörlerin bağlanma potansiyeli, in vivo olarak depresyon sırasında ve ayrıca ölüm sonrası çalışmalarda azalır, bu da kolinerjik aminerjik denge hipotezini destekler.
Monoaminlerin bipolardaki rolü, nörotransmitter metabolitleri kullanılarak incelenmiştir. Depresyonlu kişilerin beyin omurilik sıvısında (BOS) dopaminin birincil metaboliti olan homovanilik asit konsantrasyonunun azaldığı sürekli olarak bildirilmektedir. Bu bulgu psikomotor retardasyon ve anhedoni ile ilişkilidir. Ayrıca, parkinson hastalığı , yüksek depresyon oranları ile ilişkilidir ve bir vaka çalışması, manik ataklar sırasında parkinson semptomlarının ortadan kalktığını bildirmiştir. VMAT2'nin bağlanma potansiyeli, psikoz öyküsü olan bipolar I hastalarda da yüksektir, ancak bu bulgu, valproatın kemirgenlerde VMAT2 ekspresyonunu arttırdığının bulunmasıyla tutarsızdır. Bipolar olan akut depresif kişilerde DAT bağlanması üzerine yapılan bir çalışmada, putamende değil, kaudatta azalma rapor edilmiştir.
Serotoninin birincil metaboliti 5-HIAA ile ilgili çalışmalar tutarsız olmuştur, ancak sınırlı kanıtlar agresif veya intihara meyilli hastalardan oluşan bir alt grupta merkezi serotonin sinyallemesinin azaldığına işaret etmektedir. Serotonin taşıyıcısının veya serotonin reseptörlerinin bağlanma potansiyelini değerlendiren çalışmalar da tutarsız olmuştur, ancak genellikle anormal serotonin sinyallemesine işaret etmektedir. Bir çalışma , akut depresyonlu bipolarda hem insula, mPFC, ACC ve talamusta SERT bağlanmasının arttığını hem de rafe çekirdeklerinde SERT bağlanmasının azaldığını bildirdi . Serotonin, ödülle ilgili uyaranların belirginliğini artırarak manide rol oynayabilir.
Monoaminlerin bipolarda bir rolü olduğunu öne süren bir başka kanıt dizisi, antidepresanla ilişkili duygulanım değişimleri sürecidir. Seçici serotonin geri alım inhibitörleri ve daha sıklıkla trisiklik antidepresanlar , kullanılan kriterlere bağlı olarak %10-70 arasında depresyondan maniye veya hipomaniye geçiş riski ile ilişkilidir. Daha seçici ilaçlara kıyasla TCA'lar ve afektif değişiklikler arasındaki daha sağlam ilişki, monoamin sistemlerinde daha kapsamlı pertürbasyonun daha sık duygudurum değişikliği ile ilişkili olduğunu gösterdiği şeklinde yorumlanmıştır.
Hipotalamik-pituiter-adrenal eksen
Bipolar bozukluk, yükselmiş bazal ve deksametazon kaynaklı kortizol ve adrenokortikotropik hormon (ACTH) ile ilişkilidir . Bu anormallikler özellikle manide belirgindir ve antipsikotik kullanımı ile ters ilişkilidir. Kortikosteroidlerle ilişkili psikiyatrik semptomların insidansı %6 ile %32 arasındadır. Kortikosteroidler, afektif ataklarda HPA ekseninin rolünü destekleyerek maniyi hızlandırabilir. Üriner kortizole karşı tükürük kortizol ölçümleri çelişkilidir, birincisi üzerinde yapılan bir çalışmada HPA hiperaktivitesinin bir özellik belirteci olduğu sonucuna varılırken, ikincisi üzerinde yapılan bir çalışmada remisyonda HPA aktivitesinde hiçbir fark olmadığı sonucuna varılmıştır. Sabah yapılan ölçümlerin kortizolün uyanma tepkisi nedeniyle daha hassas olduğu düşünülmektedir. Çalışmalar genellikle daha tutarlıdır ve HPA hiperaktivitesini gözlemler.
nörotrofik faktörler
Beyin kaynaklı nörotrofik faktör seviyeleri hem manik hem de depresif evrelerde periferik olarak azalır.
hücre içi sinyal
Düzeyleri G aS fakat diğer G protein geçici ve Oksipital korteksler, frontal artar. Serotonin reseptörlerinin G proteinlerine bağlanması da global olarak yükselir. G αs ve G αi'nin lökosit ve trombosit seviyeleri de bipolar bozukluğu olanlarda yükselir. G protein sinyallemesinin aşağı akış hedefleri de bipolar bozuklukta değişir. Adenilil siklaz , protein kinaz A (PKA) ve siklik adenosin monofosfatın neden olduğu PKA aktivitesinin artan seviyeleri de rapor edilmiştir. Fosfoinositid sinyal, aynı zamanda, yüksek seviyeleri ile değiştirilmiştir, fosfolipaz C , protein C, kinaz ve G αq iki kutuplu olarak rapor edilmiştir. Bipolar hastaların periferik olarak toplanan hücrelerinde, yüksek cAMP ile uyarılan fosforilasyon veya Rap1 ( PKA'nın bir substratı) ile birlikte artan Rap1 seviyeleri rapor edilmiştir. Serotonin reseptörlerinin G proteinlerine bağlanmasında artış gözlenmiştir. G protein sinyalizasyonu ile ilgili genler üzerinde gerçekleştirilen bağlantı çalışmaları ve ayrıca ölüm sonrası mRNA konsantrasyonu üzerine yapılan çalışmalar bipolar bozukluk ile bir ilişki bildirmede başarısız olsa da, genel kanıtlar nörotransmisyon sistemlerinin G proteinleri ile anormal eşleşmesini önermektedir.
Mani, spesifik olarak protein kinaz C hiperaktivitesi ile ilişkili olabilir , ancak bu mekanizma için çoğu kanıt dolaylıdır. DGKH geninin genom çapında ilişkilendirme çalışmalarında bipolar bozuklukla ilişkili olduğu rapor edilmiştir ve PKC düzenlemesinde yer aldığı bilinmektedir. Hayvanlarda PKC'nin manipülasyonu, maniye benzer davranışsal fenotipler üretir ve PKC inhibisyonu, duygudurum dengeleyicileri için makul bir etki mekanizmasıdır. Aşırı aktif PKC sinyali, frontal kortekste de uzun vadeli yapısal değişikliklere yol açarak potansiyel olarak manik semptomların ilerlemesine yol açabilir.
Bipolar ilaçlar lityum ve valproatın fosforilasyonunu arttırdığı ve böylece onu inhibe ettiği gösterildiğinden, glikojen sentaz kinaz 3 , bipolar bozuklukta yer almıştır . Bununla birlikte, bazı ölüm sonrası çalışmalar, GSK-3 seviyelerinde veya bir aşağı akış hedefi olan β-katenin seviyelerinde herhangi bir farklılık göstermedi . Buna karşılık, bir inceleme prefrontal ve temporal kortekste β-katenin ve GSK3 mRNA ekspresyonunun azaldığını gözlemleyen bir dizi çalışma bildirdi.
Dopamin reseptörü D2 veya NMDA reseptörleri tarafından stimülasyona yanıt olarak araşidonik asit sinyal kaskadlarının aşırı tepkisi bipolar manide rol oynayabilir. Bunun kanıtı öncelikle farmakolojiktir, bipolar tedavisinde etkili olan ilaçların AA kademeli büyüklüğünü azalttığı, bipoları alevlendiren ilaçların ise tam tersini yaptığı gözlemine dayanmaktadır.
Kalsiyum homeostazı tüm ruh hali durumlarında bozulabilir. Bipolar kişilerde yüksek bazal hücre içi ve trombositlerde ve dönüştürülmüş lenfoblastlarda uyarılmış kalsiyum konsantrasyonları bulunur. Serum kalsiyum konsantrasyonları da yükselir ve koku alma nöronlarının uyarılmasına yanıt olarak anormal kalsiyum konsantrasyonları da gözlenir. Bu bulgular, bipoların L tipi bir kalsiyum kanalı olan CACNAC1 ile genetik ilişkisi ve ayrıca anti-epileptik ajanların etkinliği ile uyumludur. Bipolar bozukluğu olan insanlardan plazmaya yerleştirilen normal trombositler, yüksek hücre içi kalsiyum seviyeleri göstermez, bu da işlev bozukluğunun hücre içinde yattığını gösterir. Olası bir mekanizma, hiperaktif nöronal kalsiyum sensörü 1'in neden olduğu yüksek inositol trifosfatın (IP3) aşırı kalsiyum salınımına neden olmasıdır. Bipolar manide serum S100B (bir kalsiyum bağlayıcı protein) seviyeleri yükselir.
mitokondriyal disfonksiyon
Bazı araştırmacılar bipolar bozukluğun bir mitokondriyal hastalık olduğunu öne sürdüler . Bazı ailesel kronik ilerleyici eksternal oftalmopleji vakaları, CPEO'nun başlangıcından önce bipolar bozukluk oranlarının arttığını gösterir ve daha yüksek maternal kalıtım kalıpları oranı bu hipotezi destekler. Mitokondriyal alt birimleri kodlayan genlerin aşağı regülasyonu, azalan fosfokreatin konsantrasyonu, azalan beyin pH'ı ve yüksek laktat konsantrasyonları da bildirilmiştir. Mitokondriyal disfonksiyon, lityum tedavisi ile zayıflatılan lipid peroksidasyon belirteci tiobarbitürik asit reaktif maddelerinin yüksek seviyeleri ile ilişkili olabilir .
nöropatoloji
Bipolar bozukluğu olan kişilerde GABAerjik nöronlarda bir takım anormallikler bildirilmiştir. Bipolar olan kişiler ekspresyonunu azalma gösterirler GAD67 içinde CA3 / CA2 alt bölgesine hipokampus . CA4 ve CA1'de GABA fonksiyonunun diğer göstergelerinde daha kapsamlı azalmalar bildirilmiştir. GABAerjik hücrelerde kainat reseptörlerinin anormal ekspresyonu bildirilmiştir, bipolar olan kişilerde CA2/ CA3'te GRIK1 ve GRIK2 mRNA'sında azalmalar bulunmuştur. Anormal glutamat sinyallemesi ile birlikte hipokampusta azaltılmış GABAerjik tona katkıda bulunabilecek düşük HCN kanalları seviyeleri de bildirilmiştir.
Prefrontal kortekste artan Glx'in gözlemlenmesi, glia glutamat homeostazında önemli bir rol oynadığından, azalmış glial hücre sayıları ve prefrontal korteks hacminin gözlemlenmesiyle uyumludur. NMDA reseptör alt birimlerini inceleyen çalışmaların sayısı ve kalitesi zayıf olsa da, NMDA sinyallemesinin azaldığına ve NR2A alt biriminden gelen katkının azaldığına dair kanıtlar tutarlıdır.
ACC ve dlPFC'de azalmış nöron yoğunluğu ve soma boyutu gözlendi. dlPFC ayrıca, ACC'de daha az tutarlı olan bir bulgu olan azaltılmış glial yoğunluğu da gösterir. Hücre hacmindeki azalma, hem periferik hücrelerde hem de nöronlarda azalmış anti-apoptotik gen ekspresyonunun yanı sıra bipolarda sürekli olarak bulunan BDNF'deki azalmayı gözlemleyen çalışmalarla desteklenen bir mekanizma olan erken evre apoptoza bağlı olabilir. Kortikal gliadaki azalmalar tüm kortekste bulunmaz (örneğin somatosensoriyel alanlar normal glial yoğunluk ve sayım gösterir), bu da glial hücrelerde sistematik disfonksiyonun olası olmadığını gösterir; daha ziyade, belirli bölgelerdeki bağlantının anormal işlevselliği, anormal glia ile sonuçlanabilir ve bu da, işlev bozukluğunu şiddetlendirebilir.
Dendritik atrofi ve oligodendrosit kaybı medial prefrontal kortekste bulunur ve muhtemelen GABAerjik nöronlara özgüdür.
Bağışıklık disfonksiyonu
Bipolar hastalarda yüksek IL-6 , C-reaktif protein (CRP) ve TNFa seviyeleri rapor edilmiştir. Bazılarının (IL-6 ve CRP) seviyeleri, ancak hepsinin (TNFa) seviyeleri tedavi ile azaltılabilir. Polariteden bağımsız olarak, ruh hali bölümlerinde IL-6'da artışlar bildirilmiştir. Enflamasyon, bipolar bozuklukta tutarlı bir şekilde rapor edilmiştir ve ilerleyici doğası, NF-KB'nin düzensizliğinde yatmaktadır .