Beta hücresi - Beta cell

beta hücresi
Detaylar
Konum pankreas adacığı
İşlev insülin salgısı
tanımlayıcılar
Latince endokrinosit B; insülinosit
NS H3.04.02.0.00026
FMA 85704
Mikroanatominin anatomik terimleri

Beta hücreleri ( β-hücreleri ), insülin ve amilin sentezleyen ve salgılayan pankreas adacıklarında bulunan bir hücre türüdür . Beta hücreleri, insan adacıklarındaki hücrelerin %50-70'ini oluşturur. Tip 1 diyabetli hastalarda beta hücre kitlesi ve işlevi azalır, yetersiz insülin sekresyonu ve hiperglisemiye yol açar.

İşlev

Bir beta hücresinin birincil işlevi, insülin ve amilin üretmek ve salmaktır . Her ikisi de farklı mekanizmalarla kan şekerini düşüren hormonlardır . Beta hücreleri, aynı anda daha fazlasını üretirken depolanmış insülin ve amilinlerinin bir kısmını salgılayarak kan şekeri konsantrasyonlarındaki artışlara hızla yanıt verebilir.

insülin sentezi

Beta hücreleri, memelilerde insülin sentezinin tek bölgesidir. Glikoz, insülin sekresyonunu uyardığı için, esas olarak translasyon kontrolü yoluyla, aynı anda proinsülin biyosentezini arttırır.

İnsülin geni ilk mRNA transkripsiyonu ya da prepro çevrilir. Translasyondan sonra, preproinsülin öncüsü, kaba endoplazmik retikuluma (RER) translokasyona izin veren bir N-terminal sinyal peptidi içerir . RER içinde, sinyal peptidi proinsülin oluşturmak üzere bölünür. Daha sonra proinsülinin katlanması, üç disülfid bağı oluşturarak meydana gelir. Protein katlanmasını takiben, proinsülin Golgi aygıtına taşınır ve olgunlaşmamış insülin granüllerine girer ve burada proinsülin parçalanarak insülin ve C-peptid oluşturur . Olgunlaşmadan sonra, bu salgı vezikülleri, kalsiyum granül içeriğinin ekzositozunu tetikleyene kadar insülin, C-peptid ve amilin tutar.

Translasyonel işlem yoluyla, insülin 110 amino asitlik bir öncü olarak kodlanır, ancak 51 amino asitlik bir protein olarak salgılanır.

insülin salgısı

Glikoz ile uyarılan insülin sekresyonunun Konsensüs Modelinin bir diyagramı
Glikoz ile uyarılan insülin sekresyonunun Konsensüs Modeli

Beta hücrelerinde, insülin salınımı esas olarak kanda bulunan glikoz tarafından uyarılır. Yemek yedikten sonra olduğu gibi dolaşımdaki glikoz seviyeleri yükseldikçe, insülin doza bağlı bir şekilde salgılanır. Bu salıverme sistemine yaygın olarak glukozla uyarılan insülin salgılaması (GSIS) denir. GSIS'in "Konsensus Modeli" için dört anahtar parça vardır: GLUT2'ye bağlı glikoz alımı, glikoz metabolizması, KATP kanalının kapanması ve insülin granül füzyonuna ve ekzositoza neden olan voltaj kapılı kalsiyum kanallarının açılması.

Voltaj kapılı kalsiyum kanalları ve ATP'ye duyarlı potasyum iyon kanalları , beta hücrelerinin plazma zarına gömülüdür. Bu ATP'ye duyarlı potasyum iyon kanalları normalde açıktır ve kalsiyum iyonu kanalları normalde kapalıdır. Potasyum iyonları hücre dışına yayılır, konsantrasyon gradyanlarını düşürür, hücrenin içini dışarıya göre daha negatif hale getirir (potasyum iyonları pozitif bir yük taşıdığından). Dinlenme durumunda, bu , -70mV'lik hücre yüzey zarı boyunca potansiyel bir fark yaratır .

Hücre dışındaki glikoz konsantrasyonu yüksek olduğunda, glikoz molekülleri , GLUT2 taşıyıcısı yoluyla konsantrasyon gradyanını azaltarak kolaylaştırılmış difüzyonla hücreye hareket eder . Beta hücreleri , glikolizin ilk adımını katalize etmek için glukokinaz kullandığından , metabolizma yalnızca fizyolojik kan şekeri seviyeleri ve üzerinde gerçekleşir. Glikoz metabolizması , ATP'nin ADP'ye oranını artıran ATP üretir .

Bu oran yükseldiğinde ATP'ye duyarlı potasyum iyon kanalları kapanır. Bu, potasyum iyonlarının artık hücre dışına dağılamayacağı anlamına gelir. Sonuç olarak, zar boyunca potansiyel fark daha pozitif hale gelir (potasyum iyonları hücre içinde biriktikçe). Potansiyel farktaki bu değişiklik , hücre dışından gelen kalsiyum iyonlarının konsantrasyon gradyanlarında difüze olmasına izin veren voltaj kapılı kalsiyum kanallarını açar . Kalsiyum iyonları hücreye girdiğinde, insülin içeren veziküllerin hücre yüzey zarına hareket etmesine ve onunla kaynaşmasına neden olur ve ekzositoz yoluyla insülini hepatik portal vene bırakır .

Salgılanan diğer hormonlar

  • İnsüline eşmolar miktarlarda kan dolaşımına salgılanan C-peptid . C-peptid, diyabetes mellitusun nöropati ve diğer vasküler bozulma ile ilgili semptomlarını önlemeye yardımcı olur . Bir uygulayıcı, yaşayabilir beta hücre kütlesi için bir tahmin elde etmek için C-peptid seviyelerini ölçecektir.
  • Amilin , adacık amiloid polipeptidi (IAPP) olarak da bilinir. Amilin'in işlevi, kan dolaşımına giren glikoz oranını yavaşlatmaktır. Amilin, insülinin uzun süreli gıda alımını düzenlediği ve amilin ise kısa süreli gıda alımını düzenlediği insülin için sinerjik bir ortak olarak tanımlanabilir.

Klinik önemi

Tip 1 diyabet

İnsüline bağımlı diyabet olarak da bilinen tip 1 diyabetin , vücuttaki insülin üreten beta hücrelerinin oto-bağışıklık aracılı tahribatından kaynaklandığına inanılmaktadır. Beta hücre yıkımı süreci, antijen sunan hücreler (APC'ler) aktive eden insulitis ile başlar. APC'ler daha sonra CD4+ yardımcı T hücrelerinin aktivasyonunu tetikler ve kemokinler/sitokinler salınır. Daha sonra sitokinler, beta hücre yıkımına yol açan CD8+ sitotoksik-T hücrelerini aktive eder. Bu hücrelerin yok edilmesi vücudun vücuttaki glikoz seviyelerine tepki verme yeteneğini azaltır, bu nedenle kan dolaşımındaki glikoz ve glukagon seviyelerini düzgün bir şekilde düzenlemeyi neredeyse imkansız hale getirir. Vücut, beta hücrelerinin %70-80'ini yok eder ve geriye işleyen hücrelerin yalnızca %20-30'u kalır. Bu, hastanın hiperglisemi yaşamasına neden olabilir ve bu da diğer olumsuz kısa vadeli ve uzun vadeli koşullara yol açar. Diyabet semptomları, düzenli insülin dozları ve uygun bir diyetin sürdürülmesi gibi yöntemlerle potansiyel olarak kontrol edilebilir. Bununla birlikte, bu yöntemler sıkıcı ve günlük olarak sürekli olarak uygulanması hantal olabilir.

2 tip diyabet

İnsüline bağımlı olmayan diyabet ve kronik hiperglisemi olarak da bilinen Tip 2 diabetes mellitus , öncelikle genetik ve metabolik sendromun gelişmesinden kaynaklanır. Beta hücreleri hala insülin salgılayabilir, ancak vücut bir direnç geliştirdi ve insüline tepkisi azaldı. Kanda dolaşan insüline yanıt verme yeteneklerini kaybeden karaciğer , yağ ve kas hücrelerinin yüzeyindeki spesifik reseptörlerin azalmasından kaynaklandığına inanılmaktadır . Artan insülin direncini yenmek için yeterli insülini salgılamak için beta hücreleri işlevlerini, boyutlarını ve sayılarını artırır. Artan insülin sekresyonu hiperinsülinemiye yol açar, ancak insülin sinyallemesinin etkinliğinin azalması nedeniyle kan glukoz seviyeleri normal aralıklarında kalır. Bununla birlikte, beta hücreleri aşırı uyarılma nedeniyle aşırı çalışabilir ve bitkin hale gelebilir, bu da işlevde %50'lik bir azalmaya ve beta hücre hacminde %40'lık bir azalmaya yol açar. Bu noktada, kan şekeri seviyelerini normal aralıklarında tutmak için yeterli insülin üretilemez ve salgılanamaz, bu da aşikar tip 2 diyabete neden olur.

insülinom

İnsülinoma , beta hücrelerinin neoplazisinden türetilen nadir bir tümördür. İnsülinomlar genellikle iyi huyludur , ancak tıbbi olarak önemli ve hatta tekrarlayan ve uzun süreli hipoglisemi atakları nedeniyle yaşamı tehdit edici olabilir .

İlaçlar

Diyabetle mücadele için birçok ilaç, beta hücresinin işlevini değiştirmeyi amaçlar.

  • Sülfonilüreler, ATP'ye duyarlı potasyum kanallarını kapatarak etki gösteren ve böylece insülin salınımına neden olan insülin sekretagoglarıdır. Bu ilaçların hipoglisemiye neden olduğu bilinmektedir ve aşırı uyarılma nedeniyle beta hücre yetmezliğine yol açabilir. Sülfonilürelerin ikinci nesil versiyonları daha kısa etkilidir ve hipoglisemiye neden olma olasılığı daha düşüktür.
  • GLP-1 reseptör agonistleri, vücudun endojen inkretin sisteminin aktivasyonunu simüle ederek insülin sekresyonunu uyarır. İnkretin sistemi, insülin sekresyonunu artıran bir yol olarak görev yapar.
  • DPP-4 inhibitörleri, postprandiyal inkretin hormon konsantrasyonunu artıran DPP-4 aktivitesini bloke eder, dolayısıyla insülin sekresyonunu arttırır.

Araştırma

deneysel teknikler

Dünya çapında birçok araştırmacı diyabet ve beta hücre yetmezliğinin patogenezini araştırmaktadır. Beta-hücre işlevini incelemek için kullanılan araçlar, teknoloji ile hızla genişlemektedir.

Örneğin, transkriptomik, araştırmacıların diyabetle bağlantılı genleri aramak için beta hücrelerindeki gen transkripsiyonunu kapsamlı bir şekilde analiz etmelerine izin verdi. Hücresel işlevi analiz etmenin daha yaygın bir mekanizması kalsiyum görüntülemedir. Floresan boyalar kalsiyuma bağlanır ve doğrudan insülin salınımı ile ilişkili olan kalsiyum aktivitesinin in vitro görüntülenmesine izin verir . Beta hücre araştırmalarında kullanılan son bir araç, in vivo deneylerdir. Diabetes mellitus, beta hücreleri için spesifik olarak toksik olan streptozotosin veya alloksan tarafından araştırma amacıyla in vivo deneysel olarak indüklenebilir . Tip 2 diyabet modeli olan ob/ob ve db/db fareleri ve tip 1 diyabet modeli olan obez olmayan diyabetik fareleri (NOD) içeren fare ve sıçan diyabet modelleri de mevcuttur.

Tip 1 diyabet

Araştırmalar, beta hücrelerinin insan pankreas progenitör hücrelerinden ayırt edilebileceğini göstermiştir. Bununla birlikte, bu farklılaşmış beta hücreleri, genellikle, beta hücrelerinin gerekli işlevlerini yerine getirmesi için ihtiyaç duyduğu yapı ve belirteçlerin çoğundan yoksundur. Progenitör hücrelerden farklılaşmış beta hücrelerinden kaynaklanan anomalilerin örnekleri arasında yüksek glikoz konsantrasyonlu ortamlara tepki vermeme, gerekli beta hücre belirteçlerini üretememe ve insülin ile birlikte anormal glukagon ekspresyonu sayılabilir.

İnsülin üreten fonksiyonel beta hücrelerini başarılı bir şekilde yeniden oluşturmak için, çalışmalar, erken kök hücre gelişiminde hücre sinyal yollarının manipüle edilmesinin, bu kök hücrelerin canlı beta hücrelerine farklılaşmasına yol açacağını göstermiştir. İki anahtar sinyal yolunun, kök hücrelerin beta hücrelere farklılaşmasında hayati bir rol oynadığı gösterilmiştir: BMP4 yolu ve kinaz C. Bu iki yolun hedeflenen manipülasyonu, kök hücrelerden beta hücre farklılaşmasını indüklemenin mümkün olduğunu göstermiştir. . Yapay beta hücrelerinin bu varyasyonları, replikasyon henüz mükemmel bir şekilde yeniden yaratılmamış olsa da, doğal beta hücrelerinin işlevselliğini kopyalamada daha yüksek düzeyde başarı göstermiştir.

Çalışmalar, bazı hayvan modellerinde in vivo olarak beta hücrelerinin yeniden üretilmesinin mümkün olduğunu göstermiştir . Farelerde yapılan araştırmalar, beta hücrelerinin bir tür stres testinden geçtikten sonra, örneğin fare deneklerinde beta hücrelerinin kasıtlı olarak yok edilmesi veya oto-bağışıklık tepkisi sona erdiğinde, beta hücrelerinin genellikle orijinal miktar sayısına yeniden üretilebileceğini göstermiştir. . Bu çalışmaların farelerde kesin sonuçları olmasına rağmen, insan deneklerdeki beta hücreleri aynı düzeyde çok yönlülüğe sahip olmayabilir. Akut Tip 1 diyabet başlangıcını takiben beta hücrelerinin araştırılması, yeni sentezlenmiş beta hücrelerinin proliferasyonunun çok az olduğunu veya hiç olmadığını göstermiştir, bu da insan beta hücrelerinin sıçan beta hücreleri kadar çok yönlü olmayabileceğini düşündürür, ancak aslında burada yapılabilecek hiçbir karşılaştırma yoktur çünkü Beta hücrelerinin kasıtlı olarak yok edilmesinden sonra beta hücrelerinin çoğalabileceğini kanıtlamak için sağlıklı (diyabetik olmayan) sıçanlar kullanılırken, beta hücrelerinin yenilenmesine karşı kanıt olarak kullanılmaya çalışılan hastalıklı (tip-1 diyabetik) insanlar çalışmada kullanıldı.

Beta hücrelerinin yenilenmesi alanında yapılması gereken çok iş var gibi görünüyor. Rekombinant DNA kullanarak insülin oluşturmanın keşfinde olduğu gibi, yapay olarak beta hücrelere farklılaşacak kök hücreler oluşturma yeteneği, Tip 1 diyabet hastaları için paha biçilmez bir kaynak olacaktır. Yapay olarak üretilen sınırsız sayıda beta hücresi, Tip 1 diyabetten etkilenen birçok hasta için potansiyel olarak tedavi sağlayabilir.

2 tip diyabet

İnsüline bağımlı olmayan diyabet üzerine odaklanan araştırmalar birçok ilgi alanını kapsamaktadır. Diyabet ilerledikçe beta hücresinin dejenerasyonu geniş çapta gözden geçirilen bir konu olmuştur. Beta hücre fizyologları için bir başka ilgi konusu da, iyi araştırılmış olan insülin pulsatilitesinin mekanizmasıdır. Birçok genom çalışması tamamlanmıştır ve beta hücre fonksiyonu bilgisini katlanarak ilerletmektedir. Gerçekten de, beta hücre araştırmaları alanı çok aktiftir, ancak birçok gizem devam etmektedir.

Ayrıca bakınız

Referanslar