Beta-laktam - Beta-lactam
Bir beta-laktam ( β-laktam ) halkası dört üyeli bir laktamdır . Bir laktam siklik bir amit ve beta azot atomu bağlı olduğu için, özellikle, -laktamlar ismi verilmiştir β-C- karbonil atomu göreli. Mümkün olan en basit β-laktam 2-azetidinondur . β-laktamlar, birçok β-laktam antibiyotikte gösterildiği gibi ilaçların önemli yapısal birimleridir 1970'e kadar, çoğu β-laktam araştırması penisilin ve sefalosporin gruplarıyla ilgiliydi , ancak o zamandan beri çok çeşitli yapılar tarif edildi.
Klinik önemi
β-laktam halkası, başlıcaları penisilinler , sefalosporinler , karbapenemler ve monobaktamlar olmak üzere birkaç antibiyotik ailesinin çekirdek yapısının bir parçasıdır ve bu nedenle β-laktam antibiyotikler olarak da adlandırılır . Bu antibiyotiklerin neredeyse tamamı, bakteri hücre duvarı biyosentezini inhibe ederek çalışır . Bu, bakteriler üzerinde öldürücü bir etkiye sahiptir , ancak herhangi bir bakteri popülasyonu tipik olarak β-laktam antibiyotiklere dirençli bir alt grup içerecektir . Bakteriyel direnç , β-laktam halkasını kıran bir enzim sınıfı olan β-laktamaz üretimi için birçok genden birinin ifadesinin bir sonucu olarak ortaya çıkar . Çeşitli bakteri türlerinde 1800'den fazla farklı β-laktamaz enzimi belgelenmiştir. Bu enzimler, kimyasal yapıları ve katalitik etkinlikleri bakımından büyük farklılıklar gösterir. Bakteri popülasyonları bu dirençli alt gruplara sahip olduğunda, β-laktam ile tedavi, dirençli suşun daha yaygın ve dolayısıyla daha virülan olmasına neden olabilir. β-laktam türevli antibiyotikler, en önemli antibiyotik sınıflarından biri olarak kabul edilebilir ancak klinik dirence eğilimlidir. β-laktam, antibiyotik özelliklerini, penisilin bağlayıcı proteinler (PBP) olarak bilinen ve hücre duvarının peptidoglikan kısmını çapraz bağlama işlevine sahip olan enzimler grubu için doğal olarak oluşan d-Ala-d-Ala substratını taklit ederek sergiler . bakteriler.
sentez
İlk sentetik β-laktam, 1907'de Hermann Staudinger tarafından , anilin ve benzaldehitin Schiff bazının bir [2+2] siklo ilavesinde difenilketen ile reaksiyona sokulmasıyla hazırlandı (Ph, bir fenil fonksiyonel grubunu belirtir):
β-laktamların sentezi için birçok yöntem geliştirilmiştir.
BRECKPOT β-laktam sentez bir kullanılmasıyla asit esterleri amino beta siklizasyonu ile ikame β-laktam üreten Grignard reaktifi . Mukaiyama'nın reaktifi , modifiye Breckpot sentezinde de kullanılır.
Reaksiyonlar
Halka gerilimi nedeniyle , β-laktamlar lineer amidlerden veya daha büyük laktamlardan daha kolay hidrolize edilir . Bu suş, çoğu β-laktam antibiyotikte olduğu gibi, füzyonla ikinci bir halkaya yükseltilir. Bu eğilim, β-laktamın amid karakterinin sistemin düzlüğü tarafından azaltılmasından kaynaklanmaktadır . İdeal amid azot atomu sp 2 -hybridized bağlı rezonans ve sp 2 -hybridized atomuna sahip köşeli düzlemsel bağ geometrisi . Halka suşu tarafından bir piramidal bağ geometrisi nitrojen atomu üzerinde zorlandığında, amid bağının rezonansı azalır ve karbonil daha çok keton benzeri hale gelir . Nobel ödüllü Robert Burns Woodward , h parametresini nitrojen ( tepe noktası olarak ) ve onun üç bitişik atomu tarafından tanımlanan trigonal piramidin yüksekliğinin bir ölçüsü olarak tanımladı . h , daha düşük sayılarla (daha düzlemsel; daha çok ideal amidler gibi) daha güçlü ve daha az reaktif olan β-laktam bağının gücüne karşılık gelir. Monobaktamlar 0,05 ile 0,10 angstrom (Å) arasında h değerlerine sahiptir. Cephemler 0.20–0.25 Å arasında h değerlerine sahiptir. Penamlar 0.40-0.50 Å aralığında değerlere sahipken, karbapenemler ve klavamlar 0.50-0.60 Å arasında değerlere sahiptir ve β-laktamların hidrolize karşı en reaktif olanlarıdır.