Bedakuilin - Bedaquiline

bedakuilin
Bedaquiline.svg
Klinik veriler
Ticari isimler sirturo
Diğer isimler Bedakuilin fumarat, TMC207, R207910, AIDS222089
AHFS / Drugs.com Monografi
MedlinePlus a613022
Lisans verileri

Yönetim yolları
Ağızla
ATC kodu
Hukuki durum
Hukuki durum
Farmakokinetik veriler
Protein bağlama >%99.9
Metabolizma Karaciğer, CYP3A4 tarafından
Eliminasyon yarı ömrü 5.5 ay
Boşaltım dışkı
tanımlayıcılar
  • ( 1R , 2S )-1-(6-Bromo-2-metoksi-3-kinolil)-4-dimetilamino-2-(1-naftil)-1-fenilbutan-2-ol
CAS numarası
PubChem Müşteri Kimliği
Kimyasal Örümcek
ÜNİİ
fıçı
chebi
CHEMBL
CompTox Panosu ( EPA )
Kimyasal ve fiziksel veriler
formül C 32 H 31 Br N 2 O 2
Molar kütle 555.516  g·mol -1
3B model ( JSmol )
  • Brc1ccc2nc(OC)c(cc2c1)[C@@H](c3ccccc3)[C@](O)(c5c4ccccc4ccc5)CCN(C)C
  • InChI=1S/C32H31BrN2O2/c1-35(2)19-18-32(36,28-15-9-13-22-10-7-8-14-26(22)28)30(23-11- 5-4-6-12-23)27-21-24-20-25(33)16-17-29(24)34-31(27)37-3/h4-17,20-21,30, 36H,18-19H2,1-3H3/t30-,32-/m1/s1
  • Anahtar:QUIJNHUBAXPXFS-XLJNKUFUSA-N

Sirturo markası altında satılan Bedaquiline , aktif tüberkülozu tedavi etmek için kullanılan bir ilaçtır . Spesifik olarak, diğer tüberküloz ilaçları ile birlikte çoklu ilaca dirençli tüberkülozu (MDR-TB) tedavi etmek için kullanılır . Ağızdan kullanılır.

Yaygın yan etkiler mide bulantısı, eklem ağrıları , baş ağrıları ve göğüs ağrısını içerir. Ciddi yan etkiler arasında QT uzaması , karaciğer fonksiyon bozukluğu ve ölüm riskinin artması sayılabilir . Hamilelik sırasında zarar bulunmamakla birlikte, bu popülasyonda iyi çalışılmamıştır. Bu ise Diarilkinolin antimikobakteryel ilaçların sınıfa. M. tuberculosis'in adenosin 5'-trifosfat (ATP) yapma yeteneğini bloke ederek çalışır .

Bedaquiline, 2012 yılında Amerika Birleşik Devletleri'nde tıbbi kullanım için onaylanmıştır. Dünya Sağlık Örgütü'nün Temel İlaçlar Listesi'nde yer almaktadır . Altı aylık maliyet, düşük gelirli ülkelerde yaklaşık 900 ABD Doları, orta gelirli ülkelerde 3.000 ABD Doları ve yüksek gelirli ülkelerde 30.000 ABD Dolarıdır.

Kamu sektörü, bedakuilin geliştirmeye 455-747 milyon ABD$ yatırım yaptı. Bunun, sahibi Janssen Biotech'in yaptığı yatırımın 1,6× ila 5,1× olduğu düşünülüyor (tahmini 90-240 milyon ABD Doları). Aktifleştirilir ve riske göre ayarlanırsa, bu maliyetler sırasıyla 647-1,201 milyon ABD Doları ve 292-772 milyon ABD Doları olur.

Tıbbi kullanımlar

Kullanımı ABD tarafından Aralık 2012 yılında kabul edildi Gıda ve İlaç İdaresi kullanılmak üzere (FDA) tüberküloz (TB) tedavisi, bir parçası olarak Hızlı Takip onayı hızlandırılmış sadece durumlarında kullanılmak üzere, çoklu ilaca dirençli tüberküloz ve daha dirençli yaygın ilaca dirençli tüberküloz .

2013 itibariyle, hem Dünya Sağlık Örgütü (WHO) hem de ABD Hastalık Kontrol Merkezleri (CDC), aksi takdirde önerilen bir rejim tasarlanamadığında, bedaquilin'in çoklu ilaca dirençli tüberkülozlu kişiler için ayrılmasını (geçici olarak) tavsiye etmiştir.

Klinik denemeler

Bedakuilin, çoklu ilaca dirençli tüberküloz tedavisi için faz IIb çalışmalarında incelenirken, faz III çalışmaları halen devam etmektedir. Smear pozitif çoklu ilaca dirençli tüberkülozun tedavi oranlarını iyileştirdiği gösterilmiştir, ancak ölüm oranlarının artmasıyla ilgili bazı endişeler vardır (yan etkiler bölümünde ayrıntılı olarak açıklanmıştır).

Küçük çalışmalar, tüberküloz dışı mikobakteriyel enfeksiyonlar için kurtarma tedavisi olarak kullanımını da incelemiştir .

Deneysel BPaMZ kombinasyon tedavisinin bir bileşenidir (bedakuilin + pretomanid + moksifloksasin + pirazinamid ).

Yan etkiler

Bedaquilinin çalışmalarda en sık görülen yan etkileri bulantı, eklem ve göğüs ağrısı ve baş ağrısıydı. İlaç ayrıca, hERG kanalını bloke ederek QT aralığını uzatabileceğinden, artan ölüm ve aritmi riski için bir kara kutu uyarısına sahiptir . Bedaquiline'deki herkes, bir taban çizgisi ve tekrarlanan EKG'ler ile monitörizasyona sahip olmalıdır . Bir kişinin QTcF'si > 500 ms veya önemli bir ventriküler aritmi varsa, bedakuilin ve diğer QT uzatıcı ilaçlar kesilmelidir.

Bugüne kadarki en büyük çalışmalardan biri, bedakuilin alan grupta plasebo alanlara göre daha fazla ölüme sahip olduğundan, ilacın onaylanması konusunda önemli tartışmalar var. 79 kişiden 10'u bedakuilin grubunda, ikisi plasebo grubunda meydana geldi ve 81 ölümden biri gerçekleşti. Bedakuilin üzerindeki 10 ölümden biri motorlu taşıt kazasından, beşi ise altta yatan tüberkülozun ilerlemesine bağlı olarak değerlendirildi. ve üçü kişi bedakuilin almayı bıraktıktan sonra iyi durumdaydı. Bununla birlikte, bedakuilin ile tedavi edilen kişilerde daha yüksek mortalite için hala önemli bir endişe vardır, bu da kullanımının dört ilaçlı bir rejimin başka türlü oluşturulamayacağı durumlarla sınırlandırılması, QT aralığını uzatan diğer ilaçlarla kullanımın sınırlandırılması tavsiyesine yol açar. belirgin bir kara kutu uyarısının yerleştirilmesi .

İlaç etkileşimleri

Bedakuilin , ilacın oksidatif metabolizmasından sorumlu karaciğer enzimi olan CYP3A4'ün güçlü indükleyicileri veya inhibitörleri olan diğer ilaçlarla birlikte uygulanmamalıdır . Güçlü bir CYP3A4 indükleyicisi olan rifampin ile birlikte uygulama , ilacın EAA'sında %52'lik bir azalmaya neden olur . Bu, vücudun ilaca maruz kalmasını azaltır ve antibakteriyel etkiyi azaltır. Güçlü bir CYP3A4 inhibitörü olan ketokonazol ile birlikte uygulama , EAA'da %22'lik bir artışa ve potansiyel olarak yaşanan yan etkilerin oranında bir artışa neden olur.

Bedakuilin QT aralığını da uzatabileceğinden, diğer QT uzatıcı ilaçların kullanımından kaçınılmalıdır. QT aralığını uzatabilen diğer tüberküloz ilaçları arasında florokinolonlar ve klofazimin bulunur .

Hareket mekanizması

Bedaquiline , mikobakterilerin ATP sentazı için proton pompasını bloke eder . Diarilkinolinler adı verilen yeni bir ilaç sınıfının ilk üyesidir . Bedakuilin bakterisittir. Hücresel enerji üretimi için ATP üretimi gereklidir ve kaybı, bedakuilin eklenmesinden sonraki saatler içinde mikobakteriyel büyümenin inhibisyonuna yol açar. Bedakuilin kaynaklı mikobakteriyel hücre ölümünün başlangıcı, tedaviden birkaç gün sonrasına kadar meydana gelmez, ancak yine de bundan sonra sürekli olarak öldürür.

Direnç

ATP sentazın bedakuilin tarafından etkilenen spesifik kısmı, atpE geni tarafından kodlanan c alt birimidir. atpE'deki mutasyonlar dirence yol açabilir. İlaç akış pompalarındaki mutasyonlar da dirençle ilişkilendirilmiştir.

Devam eden araştırma

In vitro deneyler, Bedaquiline'nin habis memeli hücrelerinin mitokondriyal ATP sentazını da hedefleyebileceğini ve metastaz oranını azaltabileceğini göstermiştir .

Tarih

Bedaquilin ilk kez 2004 yılında Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemtherapy ( ICAAC ) toplantısında, ilacın yedi yıldan fazla bir süredir geliştirilme aşamasından sonra tanımlandı. Bu liderliğindeki bir ekip tarafından keşfedildi Koen Andries de Janssen Pharmaceutica .

Bedaquiline, 2012 yılında Amerika Birleşik Devletleri'nde tıbbi kullanım için onaylanmıştır.

Diğer uygulanabilir tedavi seçenekleri olmayan hastalıklar için bir tür geçici onay olan ilacın hızlandırılmış onayını arayan Johnson & Johnson (J&J) tarafından üretilmiştir . İhmal edilen bir hastalığı tedavi eden bir ilaç için onay alan J&J, artık gelecekteki bir ilacın FDA tarafından hızlandırılmış incelemesini talep edebiliyor.

28 Aralık 2012'de FDA tarafından onaylandığında, kırk yılı aşkın bir süredir TB için ilk yeni ilaçtı.

2016 yılında DSÖ, onu temel bir ilaç olarak önerdiği için eleştirilere maruz kaldı. DSÖ TB program direktörü, Janssen'in 4 yıllık bir süre boyunca 30 milyon dolar değerinde (30.000 tedavi kursu) bedaquilin bağışlayacağına dikkat çekti.

Referanslar

Dış bağlantılar

  • "Bedakuilin" . İlaç Bilgi Portalı . ABD Ulusal Tıp Kütüphanesi.