Otokrin sinyali - Autocrine signaling

Otokrin sinyali , bir hücrenin, aynı hücredeki otokrin reseptörlerine bağlanan ve hücrede değişikliklere yol açan bir hormon veya kimyasal haberci (otokrin ajan olarak adlandırılır) salgıladığı bir hücre sinyali biçimidir . Bu, parakrin sinyalleme , intrakrin sinyalleme veya klasik endokrin sinyalleme ile karşılaştırılabilir.

Örnekler

Bir otokrin maddesinin bir örneği, sitokin interlökin-1 de monositler . İnterlökin-1, dış uyaranlara yanıt olarak üretildiğinde, onu üreten aynı hücredeki hücre yüzeyi reseptörlerine bağlanabilir .

Başka bir örnek, aktive edilmiş T hücresi lenfositlerinde meydana gelir , yani, bir T hücresi, profesyonel bir antijen sunan hücre üzerinde bir peptit : MHC kompleksine bağlanarak ve B7 : CD28 birlikte uyarıcı sinyali ile olgunlaşmaya indüklendiğinde . Aktivasyon üzerine, "düşük afiniteli" IL-2 reseptörleri, a, β ve y zincirlerinden oluşan "yüksek afiniteli" IL-2 reseptörleri ile değiştirilir. Hücre daha sonra kendi yeni IL-2 reseptörlerine bağlanan IL-2'yi serbest bırakır, bu da kendi kendini uyarmaya ve nihayetinde monoklonal bir T hücresi popülasyonuna neden olur . Bu T hücreleri daha sonra makrofaj aktivasyonu, B hücresi aktivasyonu ve hücre aracılı sitotoksisite gibi efektör işlevleri yerine getirmeye devam edebilir .

Kanser

Tümör gelişimi, hücre bölünmesi , büyümesi ve hayatta kalmasını gerektiren karmaşık bir süreçtir . Tümörler tarafından büyümeyi ve hayatta kalma oranını yükseltmek için kullanılan bir yaklaşım, büyüme ve hayatta kalma faktörlerinin otokrin üretimidir. Otokrin sinyalleme, kanser aktivasyonunda ve ayrıca tümörlere kendi kendini sürdüren büyüme sinyalleri sağlamada kritik roller oynar.

Wnt yolunda

Normal olarak, Wnt sinyal yolu , tümör baskılayıcı APC ve Axin içeren bir protein kompleksinin inaktivasyonu yoluyla β-katenin stabilizasyonuna yol açar . Bu yıkım kompleksi normalde β-katenin fosforilasyonunu tetikleyerek bozulmasını indükler. APC ve Axin'deki mutasyonlar yoluyla otokrin Wnt sinyal yolunun deregülasyonu, çeşitli insan kanseri türlerinin aktivasyonu ile ilişkilendirilmiştir . Otokrin Wnt yolunun deregülasyonuna yol açan genetik değişiklikler, epidermal büyüme faktörü reseptörünün (EGFR) ve diğer yolların transaktivasyonu ile sonuçlanarak tümör hücrelerinin çoğalmasına katkıda bulunur. Olarak kolorektal kanser , örneğin, APC, Axin veya mutasyonlar p-katenin stabilizasyon ve katenin β teşvik transkripsiyon bölgesinin gen kanserle ilişkili kodlayan proteinleri . Ayrıca, insan meme kanserinde de-regüle edilmiş Wnt sinyal yolağına müdahale, kanserin proliferasyonunu ve hayatta kalmasını azaltır. Bu bulgular, ligand-reseptör seviyesinde Wnt sinyalleşmesine müdahalenin kanser tedavilerinin etkinliğini artırabileceğini düşündürmektedir.

IL-6

İnterlökin 6 (kısaltma: IL-6), bağışıklık tepkileri, hücre sağkalımı, apoptoz ve proliferasyon dahil olmak üzere hücresel biyolojinin birçok yönü için önemli olan bir sitokindir . Çeşitli çalışmalar, akciğer ve meme kanserlerinde otokrin IL-6 sinyallemesinin önemini ortaya koymuştur. Örneğin, bir grup , akciğer adenokarsinomlarının %50'sinde bulunan kalıcı olarak aktive edilmiş tirozin fosforile edilmiş STAT3 (pSTAT3) ile IL-6 arasında pozitif bir korelasyon buldu. Daha fazla araştırma, mutant EGFR'nin, yukarı regüle edilmiş IL-6 otokrin sinyali yoluyla onkojenik STAT3 yolunu aktive edebileceğini ortaya koydu .

Benzer şekilde, HER2 aşırı ekspresyonu meme kanserlerinin yaklaşık dörtte birinde meydana gelir ve kötü prognoz ile ilişkilidir. Son araştırmalar, HER2 aşırı ekspresyonu tarafından indüklenen IL-6 salgısının, STAT3'ü aktive ettiğini ve gen ekspresyonunu değiştirdiğini, bunun da IL-6/STAT3 ekspresyonunun bir otokrin döngüsü ile sonuçlandığını ortaya koydu. HER2 aşırı eksprese eden meme kanserlerinin hem fare hem de insan in vivo modelleri, kritik olarak bu HER2–IL-6–STAT3 sinyal yoluna dayanıyordu. Başka bir grup, yüksek serum IL-6 seviyelerinin meme kanseri tümörlerinde kötü sonuçla korele olduğunu buldu. Araştırmaları, otokrin IL-6 sinyalinin Notch-3 eksprese eden mammospherelerde malign özellikleri indüklediğini gösterdi.

IL-7

Bir çalışma, T-hücresi akut lenfoblastik löseminin (T-ALL) aracılık ettiği IL-7 sitokinin otokrin üretiminin, T-ALL'nin onkojenik gelişiminde nasıl rol oynayabileceğini ve T-ALL yayılmasına dair yeni bilgiler sunduğunu göstermektedir.

VEGF

Otokrin kanser sinyallemesinde rol oynayan diğer bir ajan, vasküler endotelyal büyüme faktörüdür (VEGF). VEGF, karsinoma hücreleri tarafından üretilen, içinden hareket parakrin sinyal ile endotelyal hücrelerin ve karsinoma hücreleri üzerinde otokrin sinyali yoluyla. Kanıtlar, otokrin VEGF'nin invaziv karsinomun iki ana yönüne dahil olduğunu göstermektedir: hayatta kalma ve göç. Ayrıca, tümör ilerlemesinin VEGF'ye bağımlı olan hücreleri seçtiği ve VEGF'nin kanserdeki rolünün anjiyogenez ile sınırlı olduğu inancına meydan okuduğu gösterilmiştir . Bunun yerine, bu araştırma, VEGF reseptörü hedefli terapötiklerin, anjiyogenezin yanı sıra kanser sağkalımını ve istilasını da bozabileceğini düşündürmektedir.

Metastaz teşviki

Metastaz , kanser ölümlerinin önemli bir nedenidir ve istilayı önleme veya durdurma stratejileri eksiktir. Bir çalışma, otokrin PDGFR sinyalinin , in vivo metastaz ile iyi korelasyon gösterdiği bilinen in vitro epitelyal-mezenkimal geçiş (EMT) bakımında önemli bir rol oynadığını gösterdi . Yazarlar, onkojenik meme epitel hücrelerinin metastatik potansiyelinin bir otokrin PDGF/PDGFR sinyal döngüsü gerektirdiğini ve EMT sırasında hayatta kalmak için otokrin PDGFR sinyallemesinin onkojenik ile işbirliğinin gerekli olduğunu gösterdi. Otokrin PDGFR sinyali, muhtemelen STAT1 ve diğer farklı yolların aktivasyonu yoluyla EMT'nin korunmasına da katkıda bulunur. Ek olarak, PDGFRa ve -p'nin ekspresyonu, insan meme karsinomlarında istilacı davranışla koreledir. Bu, otokrin sinyallemesinin bir tümördeki metastatik süreçleri düzenleyebildiği sayısız yolu gösterir.

Terapötik hedeflerin geliştirilmesi

Kanser ilerlemesinde otokrin sinyalleme mekanizmasının ardındaki artan bilgi, terapötik tedavi için yeni yaklaşımlar ortaya çıkarmıştır. Örneğin, otokrin Wnt sinyali, Wnt antagonistleri veya Wnt yolunun ligand - reseptör etkileşimlerine müdahale eden diğer moleküller aracılığıyla terapötik müdahale için yeni bir hedef sağlayabilir . Ek olarak, meme kanseri hücrelerinin yüzeyindeki VEGF-A üretimi ve VEGFR-2 aktivasyonu, meme kanseri hücrelerinin VEGFR-2'nin fosforilasyonu ve aktivasyonu ile kendi büyümelerini ve hayatta kalmalarını teşvik etmelerini sağlayan farklı bir otokrin sinyalleme döngüsünün varlığını gösterir . Bu otokrin döngü, çekici bir terapötik hedefin başka bir örneğidir .

HER2 aşırı eksprese eden meme kanserlerinde, HER2–IL-6–STAT3 sinyal ilişkisi, yeni terapötik stratejiler geliştirmek için hedeflenebilir. Lapatinib gibi HER2 kinaz inhibitörleri, HER2'yi aşırı eksprese eden meme kanserlerinde neuregulin-1 (NRG1) aracılı bir otokrin döngüsünü bozarak klinik etkinlik göstermiştir.

PDGFR sinyali durumunda, bir baskın-negatif PDGFR'nin aşırı ekspresyonu veya kanser ilacı STI571'in uygulanması, farelerde metastaz ile terapötik olarak etkileşime girmek için araştırılan yaklaşımlardır.

Ek olarak, kanser hücrelerinde başka türlü oluşmayacak olan otokrin sinyalleşmesini aktive eden ilaçlar geliştirilebilir. Örneğin, apoptozun inhibisyonunu engelleyen küçük moleküllü bir Smac /Diablo mimetiğinin , otokrin tarafından salgılanan tümör nekroz faktörü alfa (TNFa) yoluyla kemoterapötik ilaçların neden olduğu apoptozu arttırdığı gösterilmiştir . Otokrin TNFa sinyallemesine yanıt olarak, Smac mimetik, apoptoza yol açan bir RIPK1'e bağlı kaspaz-8 aktive edici kompleksin oluşumunu teşvik eder.

İlaç direncinde rol

Son çalışmalar, ilaca dirençli kanser hücrelerinin , daha önce ihmal edilen otokrin döngülerinden mitojenik sinyaller alma ve tümörün nüksetmesine neden olma kabiliyetini bildirmiştir .

Örneğin, yaygın olarak ifade rağmen epidermal büyüme faktörü reseptörü (EGFR) ve EGF ailesinin ligandları olarak küçük olmayan hücreli akciğer kanseri (NSCLC), EGFR-spesifik tirosin inhibitörleri, kinaz gibi gefıtinib sınırlı terapötik başarı göstermiştir. Bu direncin, EGFR'den farklı otokrin büyüme sinyal yollarının NSCLC hücrelerinde aktif olması nedeniyle olduğu öne sürülmüştür. Gen ekspresyonu profili , NSCLC hücre hatlarında spesifik fibroblast büyüme faktörlerinin (FGF'ler) ve FGF reseptörlerinin prevalansını ortaya çıkardı ve FGF2, FGF9 ve reseptörlerinin, gefitinibe dirençli NSCLC hücre hatlarının bir alt kümesinde aktif olan bir büyüme faktörü otokrin döngüsünü kapsadığını buldu. .

Meme kanserinde tamoksifen direncinin kazanılması diğer bir önemli terapötik problemdir. İnsan meme kanseri hücrelerinde tamoksifene yanıt olarak STAT3 ve RANTES ekspresyonunun fosforilasyonunun arttığı gösterilmiştir . Yakın tarihli bir çalışmada, bir grup, STAT3 ve RANTES'in anti-apoptotik sinyalleri yukarı doğru düzenleyerek ve kaspaz bölünmesini engelleyerek ilaç direncinin korunmasına katkıda bulunduğunu göstermiştir . STAT3-RANTES otokrin sinyallemesinin bu mekanizmaları, tamoksifene dirençli tümörleri olan hastaların yönetimi için yeni bir strateji önermektedir.

Ayrıca bakınız

Referanslar

Dış bağlantılar