Astrogliozis - Astrogliosis

Astrogliozis
Reaktif astrositler - lfb - yüksek mag.jpg
Merkezi sinir sistemi (CNS) yaralanmasından sonra reaktif astrositlerin oluşumu
Anatomik terminoloji

Astrogliyozun (aynı zamanda astrositoz veya ifade reaktif astrogliyozun ) sayısında anormal bir artış olan astrositler nedeniyle yakındaki imha nöronların arasından , merkezi sinir sistemi (MSS) , travma , enfeksiyon , iskemi , inme , otoimmün tepkiler veya nörodejeneratif hastalığın . Sağlıklı sinir dokusunda astrositler , enerji sağlanmasında, kan akışının düzenlenmesinde, hücre dışı sıvının dengelenmesinde, iyonların ve vericilerin dengelenmesinde, sinaps fonksiyonunun düzenlenmesinde ve sinaptik yeniden şekillenmede kritik roller oynarlar. Astrogliosis, örneğin akson rejenerasyonunu engelleyebilecek glial skar oluşumuna neden olan ciddi vakalarda enfeksiyona yanıt olarak astrositlerin moleküler ekspresyonunu ve morfolojisini değiştirir .

nedenler

Reaktif astrogliosis, her türlü CNS yaralanması ve hastalığına yanıt olarak ortaya çıkan astrositlerdeki bir değişiklik spektrumudur . Reaktif astrogliozdan kaynaklanan değişiklikler, moleküler ekspresyon, ilerleyici hücresel hipertrofi , proliferasyon ve skar oluşumundaki kademeli ilerleyici değişikliklerin dereceli bir sürekliliği boyunca CNS hasarının ciddiyetine göre değişir .

Enfeksiyon, travma, iskemi, felç, tekrarlayan nöbetler, otoimmün tepkiler veya diğer nörodejeneratif hastalıklardan kaynaklanan merkezi sinir sistemindeki nöronlara yapılan hakaretler reaktif astrositlere neden olabilir.

Astrogliosis, patolojik bir soruna normal bir yanıt yerine patolojik olduğunda, astrositopati olarak adlandırılır .

Fonksiyonlar ve efektler

Reaktif astrositler, çevreleyen nöral ve nöral olmayan hücrelere fayda sağlayabilir veya zarar verebilir. Nöral koruma ve onarıma, glial skarlaşmaya ve CNS inflamasyonunun düzenlenmesine katkıda bulunan fonksiyonların kazanılması veya kaybedilmesi yoluyla astrosit aktivitelerini değiştirebilecek bir dizi değişikliğe uğrarlar .

Nöral koruma ve onarım

Prolifere olan reaktif astrositler, skar oluşumu ve inflamatuar hücrelerin yayılmasını ve kalıcılığını azaltma, kan-beyin bariyerinin (BBB) onarımını sürdürme, doku hasarını ve lezyon boyutunu azaltma ve nöronal kayıp ve demiyelinizasyonu azaltma işlevi için kritik öneme sahiptir .

Reaktif astrositler karşı savunmak oksidatif stres ile glutatyon üretimi ve NH dan MSS hücrelerin korunması sorumluluğu vardır 4 + toksisite. CNS hücrelerini ve dokusunu, potansiyel olarak eksitotoksik glutamat alımı , adenosin salınımı ve amiloid β peptidlerinin bozulması gibi çeşitli yöntemlerle korurlar . Kan beyin bariyerindeki bir bozulmanın onarımı, kan beyin bariyeri özelliklerini indükleyen kan damarı duvarları ile doğrudan uç ayakları ( astrositlerin karakteristik yapısı ) etkileşimi ile reaktif astrositler tarafından da kolaylaştırılır .

Ayrıca travma, felç veya obstrüktif hidrosefali sonrası vazojenik ödemi azalttığı da gösterilmiştir .

skar oluşumu

Prolifere olan reaktif skar oluşturan astrositler, sağlıklı dokular ile hasarlı doku ve inflamatuar hücrelerin cepleri arasındaki sınırlar boyunca tutarlı bir şekilde bulunur. Bu genellikle omurilik ve beyindeki akut travmatik yaralanmaya hızlı, lokal olarak tetiklenen bir inflamatuar yanıttan sonra bulunur . Aşırı formunda, reaktif astrogliosis, şiddetli doku hasarına veya iltihaplanmaya yanıt olarak yeni çoğalmış astrositlerin ortaya çıkmasına ve yara oluşumuna yol açabilir .

Bu yara oluşumuna yol açan moleküler tetikleyiciler arasında epidermal büyüme faktörü (EGF), fibroblast büyüme faktörü (FGF), endotelin 1 ve adenosin trifosfat (ATP) bulunur. Olgun astrositler hücre döngüsüne yeniden girebilir ve yara oluşumu sırasında çoğalabilir. Bazı çoğalan reaktif astrositler, yaralanma veya felçten sonra ependimal hücre progenitörlerinden lokal parankimdeki NG2 progenitör hücrelerinden türetilebilir . Ayrıca subependimal dokuda glial fibriller asidik proteini ( GFAP ) eksprese eden ve travma veya felçten sonra yaralanma bölgelerine göç eden soy hücreleri üreten multipotent progenitörler de vardır .

Enflamasyonun düzenlenmesi

Reaktif astrositler, astrositlerin normal işlevi ile ilgilidir. Astrositler, içeriğe bağlı olması ve multimodal hücre dışı ve hücre içi sinyal olayları tarafından düzenlenmesi muhtemel olan CNS iltihabının karmaşık düzenlenmesinde rol oynar. Farklı uyarı türlerine yanıt olarak pro- veya anti-inflamatuar potansiyele sahip farklı tipte moleküller yapma kapasitesine sahiptirler. Astrositler, mikroglia ile yoğun bir şekilde etkileşime girer ve CNS inflamasyonunda önemli bir rol oynar. Reaktif astrositler daha sonra astrositlerin anormal işlevine yol açabilir ve bunların düzenlenmesini ve iltihaplanmaya tepkilerini etkileyebilir.

İlişkin anti-enflamatuar etkileri, reaktif yara izi oluşturma astrositler travmatik yaralanma ya da çevresel olarak başlatılan adaptif bağışıklık tepkileri sırasında yerel olarak başlatılan enflamatuvar yanıtlar sırasında inflamatuar hücrelerin yayılmasını azaltmaya yardımcı olur. Pro-inflamatuar potansiyel ile ilgili olarak, astrositlerdeki belirli moleküller, travmatik yaralanmadan sonra inflamasyonda bir artış ile ilişkilidir.

Hakaretlerden sonraki erken aşamalarda, astrositler yalnızca iltihabı aktive etmekle kalmaz, aynı zamanda zamanla güçlü hücre göçü engelleri oluşturur. Bu bariyerler, yoğun enflamasyonun gerekli olduğu alanları işaretler ve enflamatuvar hücrelerin ve enfeksiyöz ajanların yakındaki sağlıklı dokuya yayılmasını kısıtlar. CNS yaralanma tepkileri, küçük yaralanmaları enfeksiyondan koruyan mekanizmaları tercih etmiştir. Enflamatuar hücrelerin ve enfeksiyöz ajanların migrasyonunun inhibisyonu, hücre tipleri arasında migrasyon ipuçları arasındaki fazlalık nedeniyle akson rejenerasyon inhibisyonunun kazara yan ürününe yol açmıştır.

biyolojik mekanizmalar

Astrogliozdan kaynaklanan değişiklikler, bu değişikliklerin hem doğasını hem de derecesini değiştirme potansiyeline sahip belirli sinyal olayları tarafından bağlama özel bir şekilde düzenlenir. Farklı stimülasyon koşulları altında, astrositler , hücre yapısının hücresel aktivitelerinde, enerji metabolizmasında, hücre içi sinyalleşmede ve membran taşıyıcıları ve pompalarında moleküllerin ekspresyonunu değiştiren hücreler arası efektör moleküller üretebilir. Reaktif astrositler, farklı sinyallere göre yanıt verir ve nöronal işlevi etkiler. Moleküler aracılar, ince hücresel bozulmalardan yoğun doku hasarına kadar değişen hakaretlere yanıt olarak CNS dokusundaki nöronlar , mikroglia , oligodendrosit soy hücreleri, endotel , lökositler ve diğer astrositler tarafından salınır . Ortaya çıkan etkiler, kan akışının düzenlenmesinden enerji sağlanmasına, sinaptik fonksiyona ve nöral plastisiteye kadar değişebilir .

GFAP'ye karşı boyanmış bir sıçan beynindeki reaktif astrositler.

sinyal molekülleri

Bilinen sinyal moleküllerinden birkaçı ve etkileri, farklı derecelerde hakarete tepki veren reaktif astrositlerin bağlamında anlaşılır.

FGF , TGFB ve siliyer nörotrofik faktör (CNTF) tarafından indüklenen GFAP'nin yukarı regülasyonu, reaktif gliozis için klasik bir belirteçtir. GFAP ve vimentin artışı olan bölgelerde akson rejenerasyonu gerçekleşmez . Paradoksal olarak, GFAP üretimindeki bir artış aynı zamanda lezyon boyutunun en aza indirilmesine ve otoimmün ensefalomiyelit ve inme riskindeki azalmaya özgüdür .

Taşıyıcılar ve kanallar

Astrosit glutamat taşıyıcılarının varlığı, daha az sayıda nöbet ve azalan nörodejenerasyon ile ilişkilidir, oysa astrosit boşluk bağlantı proteini Cx43 , hipoksiye ön koşullandırmanın nöroprotektif etkisine katkıda bulunur . Ek olarak, bir astrosit su kanalı olan AQP4 , sitotoksik ödemde çok önemli bir rol oynar ve inme sonrası sonucu kötüleştirir .

nörolojik patolojiler

Normal olarak astrositler veya reaktif astrositler tarafından reaktif astroglioz süreci sırasında gerçekleştirilen işlevlerin kaybı veya bozulması, travma , felç , multipl skleroz ve diğerleri dahil olmak üzere çeşitli durumlarda sinirsel işlev bozukluğu ve patolojinin altında yatan potansiyele sahiptir . Örneklerden bazıları aşağıdaki gibidir:

Reaktif astrositler, aşağıdakiler gibi zararlı etkiler elde etmek için spesifik sinyal kaskadları tarafından da uyarılabilir:

Reaktif astrositler, yakındaki nöronlara zarar verebilecek nitrik oksit radikalleri ve diğer reaktif oksijen türleri gibi sitotoksik moleküllerin üretilmesi yoluyla nöral toksisiteyi teşvik etme potansiyeline sahiptir . Reaktif astrositler, CNS hasarından sonra ikincil dejenerasyonu da teşvik edebilir.

Yeni terapötik teknikler

Astrogliosisin değişen moleküler ekspresyon, inflamatuar faktörlerin salınımı, astrosit proliferasyonu ve nöronal disfonksiyonu içeren yıkıcı etkileri nedeniyle, araştırmacılar şu anda astrogliosis ve nörodejeneratif hastalıkları tedavi etmek için yeni yollar arıyorlar. Çeşitli çalışmalar, Alzheimer , amyotrofik lateral skleroz ( ALS ), Parkinson ve Huntington gibi hastalıklarda astrositlerin rolünü göstermiştir . Reaktif astrogliosisin neden olduğu iltihaplanma, bu nörolojik hastalıkların çoğunu arttırır. Mevcut çalışmalar, nörotoksik etkilerini azaltmak için reaktif gliosisin neden olduğu iltihabı engellemenin olası faydalarını araştırıyor.

Nörotrofinler , nöronal fonksiyonu restore ettikleri gösterildiğinden, şu anda nöronal koruma için olası ilaçlar olarak araştırılmaktadır. Örneğin, birkaç çalışma, Alzheimer hastalarında bazı kolinerjik fonksiyonları yeniden kazanmak için sinir büyüme faktörlerini kullanmıştır .

BB14'ün antigliosis işlevi

Spesifik bir ilaç adayı, TrkA agonisti olarak işlev gören sinir büyüme faktörü benzeri bir peptit olan BB14'tür . BB14'ün, DRG ve PC12 hücre farklılaşması üzerinde etki ederek sıçanlarda periferik sinir yaralanmalarını takiben reaktif astrogliozu azalttığı gösterilmiştir. Daha fazla araştırmaya ihtiyaç duyulmasına rağmen, BB14 çeşitli nörolojik hastalıkları tedavi etme potansiyeline sahiptir. Nörotrofinlerin daha fazla araştırılması, potansiyel olarak, bazı nörodejeneratif hastalıkları hafifletmek için reaktif gliozu hedefleyen oldukça seçici, güçlü ve küçük bir nörotrofinin geliştirilmesine yol açabilir.

TGFB'nin düzenleyici işlevi

TGFB , proteoglikan üretiminde yer alan düzenleyici bir moleküldür . Bu üretim, bFGF veya Interleukin 1 varlığında artar . Bir anti-TGFβ antikoru, CNS yaralanmalarından sonra GFAP upregülasyonunu potansiyel olarak azaltabilir ve aksonal rejenerasyonu teşvik edebilir.

etidyum bromür tedavisi

Etidyum bromür enjeksiyonu tüm CNS glialarını ( oligodendrositler ve astrositler ) öldürür , ancak aksonları, kan damarlarını ve makrofajları etkilenmeden bırakır . Bu, yaklaşık dört gün boyunca aksonal rejenerasyona elverişli bir ortam sağlar. Dört gün sonra, CNS glia enjeksiyon alanını yeniden işgal eder ve sonuç olarak aksonal rejenerasyon engellenir. Bu yöntemin, CNS travmasını takiben glial yara izini azalttığı gösterilmiştir.

metalloprotenaz aktivitesi

Oligodendrosit öncü hücreleri ve C6 glioma hücreleri , Schwann hücreleri tarafından salgılanan bir tür inhibitör proteoglikan'ı etkisizleştirdiği gösterilen metalloproteinaz üretir . Sonuç olarak, aksonların çevresindeki ortamda artan metalloproteinaz , artan proteolitik aktivite nedeniyle inhibitör moleküllerin bozunması yoluyla aksonal rejenerasyonu kolaylaştırabilir.

Referanslar