ACE inhibitörü - ACE inhibitor

Anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörü
İlaç sınıfı
Kaptopril iskelet.svg
Kaptopril , ilk sentetik ACE inhibitörü
Sınıf tanımlayıcıları
Kullanmak Hipertansiyon
ATC kodu C09A
biyolojik hedef Anjiyotensin dönüştürücü enzim
Klinik veriler
Drugs.com İlaç Sınıfları
Tüketici Raporları En İyi İlaç Satın Al
WebMD MedicineNet   RxList
Dış bağlantılar
D000806
Vikiveri'de

Anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörleri ( ACE inhibitörleri ), öncelikle yüksek tansiyon ve kalp yetmezliğinin tedavisi için kullanılan bir ilaç sınıfıdır . Kan damarlarının gevşemesine ve kan hacminde azalmaya neden olarak çalışırlar , bu da kan basıncının düşmesine ve kalpten oksijen talebinin azalmasına yol açar .

ACE inhibitörleri inhibe aktivitesini anjiyotensin dönüştürücü enzim , önemli bir bileşeni , renin-anjiyotensin sisteminin dönüştürür I, anjiyotensin için II anjiyotensin ve hidrolize bradikinin . Bu nedenle, ACE inhibitörleri bir vazokonstriktör olan anjiyotensin II oluşumunu azaltır ve bir peptit vazodilatör olan bradikinin seviyesini arttırır . Bu kombinasyon kan basıncını düşürmede sinerjiktir. Bradikinin sistemindeki ACE enzimini inhibe etmenin bir sonucu olarak, ACE inhibitör ilaçları, normalde bozunacak olan bradikinin düzeylerinin artmasına izin verir. Bu mekanizma, ACE İnhibitörleri ile görülen en yaygın iki yan etkiyi açıklayabilir: anjiyoödem ve öksürük. Bradykinin prostaglandin üretir.

Sık reçete edilen ACE inhibitörleri arasında benazepril , zofenopril , perindopril , trandolapril , kaptopril , enalapril , lisinopril ve ramipril bulunur .

tıbbi kullanım

ACE inhibitörleri başlangıçta hipertansiyon tedavisi için onaylanmıştır ve tek başına veya diğer anti-hipertansif ilaçlarla birlikte kullanılabilir. Daha sonra, aşağıdakiler de dahil olmak üzere diğer kardiyovasküler ve böbrek hastalıkları için yararlı bulundu:

Yüksek tansiyon tedavisinde ACE inhibitörleri, özellikle diyabet mevcut olduğunda, genellikle ilk ilaç seçimidir, ancak yaş farklı seçimlere yol açabilir ve istenen iyileşmeyi elde etmek için birden fazla ilaca ihtiyaç duyulması yaygındır. ACE inhibitörü ve tiyazid kombinasyonları gibi sabit dozlu kombinasyon ilaçları vardır . ACE inhibitörleri ayrıca kronik böbrek yetmezliğinde ve sistemik sklerozda (dokuların sertleşmesi, skleroderma böbrek krizi gibi) böbrek tutulumunda kullanılmıştır . Stabil koroner arter hastalığı olan ancak kalp yetmezliği olmayanlarda, faydalar diğer olağan tedavilere benzer.

2012'de BMJ'de yayınlanan ve ACE inhibitörlerinin ARB'lere (Angiotensin II Reseptör Blokerleri) kıyasla pnömoni riskini azaltmadaki koruyucu rolünü tanımlayan bir meta-analiz vardı . Yazarlar, daha önce inme geçirmiş (%54 risk azalması), kalp yetmezliği (%37 risk azalması) ve Asya kökenli hastalarda (%43 risk azalmasına karşı Asyalı olmayan popülasyonda %54 risk azalması) azalmış bir risk bulmuşlardır. Bununla birlikte, pnömoniye bağlı mortalitede azalma gözlenmedi.

Başka

ACE inhibitörleri, psikojenik polidipsi ile sonuçlanan şizofreni hastalarında aşırı su tüketimini azaltmaya yardımcı olmak için de kullanılabilir . Çift kör, plasebo kontrollü bir çalışma, bu amaç için kullanıldığında enalapril'in insanların %60'ında tüketimin azalmasına (idrar çıkışı ve ozmolalite ile belirlenir) yol açtığını göstermiştir; aynı etki diğer ACE inhibitörlerinde de gösterilmiştir.

Ek olarak, ACEi'nin eritropoietin üretimini azalttığı gösterildiğinden, genellikle başarılı transplantasyondan 8-24 ay sonra gelişen, %51'den yüksek kalıcı yüksek hematokrit ile karakterize edilen bir durum olan transplantasyon sonrası eritrositozun yönetimi için böbrek transplantasyonundan sonra ACEi yaygın olarak kullanılır .

Yan etkiler

Yaygın yan etkiler şunlardır: düşük tansiyon, öksürük , hiperkalemi , baş ağrısı , baş dönmesi , yorgunluk , mide bulantısı ve böbrek yetmezliği.

ACE inhibisyonunun ana yan etkileri farmakolojik etkilerinden anlaşılabilir. Bildirilen diğer yan etkiler karaciğer sorunları ve fetüs üzerindeki etkilerdir. Etki mekanizmalarından doğrudan kaynaklanan tüm ACE inhibitörleri ile böbrek sorunları ortaya çıkabilir. Bir ACE inhibitörü ile başlayan hastalarda genellikle glomerüler filtrasyon hızında (GFR) orta düzeyde bir azalma olur . Bununla birlikte, azalma, renal arter stenozu, kalp yetmezliği, polikistik böbrek hastalığı veya hacim azalması gibi önceden var olan azalmış renal perfüzyon durumlarında önemli olabilir . Bu hastalarda GFR'nin idamesi, anjiyotensin-II'ye bağlı efferent vazomotor tonusuna bağlıdır. Bu nedenle böbrek perfüzyonu azalmış hastalarda ACE inhibitörü tedavisine başlandıktan sonraki ilk birkaç gün boyunca böbrek fonksiyonu yakından izlenmelidir. Rezidüel renal fonksiyonun yeterli olması koşuluyla , bir haftalık tedaviden sonra stabilize edilen, serum kreatininde %30'dan fazla olmayan, renal fonksiyonda orta derecede bir azalma , terapötik etkinin bir parçası olarak kabul edilebilir olarak kabul edilir.

Azaltılmış GFR, özellikle hasta aynı anda bir NSAID ve bir diüretik alıyorsa bir problemdir . Üç ilaç birlikte alındığında böbrek yetmezliği gelişme riski önemli ölçüde artar.

Yüksek kan potasyumu , aldosteron üzerindeki etkisinden dolayı bir ACE inhibitörü ile tedavinin olası bir başka komplikasyonudur. Anjiyotensin II'nin baskılanması, aldosteron seviyelerinde bir azalmaya yol açar. Aldosteron potasyum atılımını arttırmaktan sorumlu olduğundan, ACE inhibitörleri potasyumun tutulmasına neden olabilir. Bununla birlikte, bazı insanlar bir ACE inhibitörü kullanırken potasyum kaybetmeye devam edebilir. Hiperkalemi, kalp dokuları da dahil olmak üzere sinirlerde ve kaslarda impuls iletim hızını azaltabilir. Bu, kardiyak disfonksiyona ve kas zayıflığı, parestezi, bulantı, ishal ve diğerleri gibi nöromüsküler sonuçlara yol açar. ACE inhibitörleri ile tedavi gören ve hiperkalemi riski taşıyan hastalarda potasyum düzeylerinin yakından izlenmesi gerekir.

ACE inhibitörlerine özgü, ancak diğer RAAS blokerleri için olmayan bir başka olası yan etki, bradikinin düzeyinde bir artıştır .

Kalıcı bir kuru öksürük, ACE inhibitörleri tarafından üretilen bradikinin seviyelerindeki artışlarla ilişkili olduğuna inanılan nispeten yaygın bir yan etkidir, ancak bu semptomların üretilmesinde bradikinin rolü tartışmalıdır. Bununla birlikte, ACE inhibitörleri kullanan kişilerde pek çok öksürük vakası ilacın kendisinden kaynaklanmayabilir. Bu öksürüğü yaşayan kişiler sıklıkla anjiyotensin II reseptör antagonistlerine geçerler .

Bazıları (%0.7) artan bradikinin seviyelerine bağlı olarak anjiyoödem geliştirir . Genetik bir yatkınlık olabilir.

Şiddetli, nadir görülen bir alerjik reaksiyon, bağırsak duvarını etkileyebilir ve ikincil olarak karın ağrısına neden olabilir.

Kan

Nötropeni, agranülositoz ve diğer kan diskrazileri gibi hematolojik etkiler, özellikle ek risk faktörleri olan kişilerde ACE inhibitörleri ile tedavi sırasında ortaya çıkmıştır.

Gebelik

Gebe kadınlarda, tüm trimesterlerde alınan ACE inhibitörlerinin konjenital malformasyonlara , ölü doğumlara ve yenidoğan ölümlerine neden olduğu bildirilmiştir . Yaygın olarak bildirilen fetal anormallikler arasında hipotansiyon , renal displazi , anüri/oligüri, oligohidramnios , intrauterin büyüme geriliği , pulmoner hipoplazi , patent duktus arteriyozus ve kafatasının eksik kemikleşmesi bulunur. Genel olarak, ACE inhibitörlerine maruz kalan yenidoğanların yaklaşık yarısı olumsuz etkilenir ve doğum kusurlarına yol açar .

ACE inhibitörleri ADEC gebelik kategorisi D'dir ve gebe kalma olasılığı olan kadınlarda kullanılmamalıdır. ABD'de, ACE inhibitörleri , ikinci ve üçüncü trimesterde alındığında doğum kusurları riskine ilişkin kutulu bir uyarı ile etiketlenmelidir . İlk trimesterde kullanımları ayrıca , özellikle kardiyovasküler ve merkezi sinir sistemlerini etkileyen majör konjenital malformasyon riski ile ilişkilidir .

aşırı doz

Semptomlar ve Tedavi: Literatürde ACE inhibitörü doz aşımına ilişkin az sayıda rapor bulunmaktadır. En olası belirtiler şiddetli olabilen hipotansiyon, hiperkalemi, hiponatremi ve metabolik asidozla birlikte böbrek yetmezliğidir. Tedavi, hipotansiyonu düzeltmek ve böbrek fonksiyonunu iyileştirmek için normal salin kullanılarak hacim genişletilmesi ve ilacın daha fazla emilmesini önlemek için aktif kömür ve katartik tarafından takip edilen gastrik lavaj ile esas olarak semptomatik ve destekleyici olmalıdır. Kaptopril, enalapril, lisinopril ve perindopril'in hemodiyaliz ile uzaklaştırılabildiği bilinmektedir.

Kontrendikasyonlar ve önlemler

ACE inhibitörleri şu kişilerde kontrendikedir:

  • Hamilelik veya emzirme
  • ACE inhibitörü tedavisi ile ilişkili önceki anjiyoödem
  • Bilateral renal arter stenozu
  • ACE inhibitörlerine karşı aşırı duyarlılık

ACE inhibitörleri aşağıdaki kişilerde dikkatli kullanılmalıdır:

ACE inhibitörünün diğer ilaçlarla kombinasyonu bu ilaçların etkilerini artırabilir, aynı zamanda yan etki riskini de artırabilir. ACE ile ilaç kombinasyonunun yaygın olarak bildirilen yan etkileri akut böbrek yetmezliği, hipotansiyon ve hiperkalemidir. ACE inhibitörü ile etkileşime giren ilaçlar dikkatle reçete edilmelidir. ACE inhibitörünün diğer RAAS blokerleri, diüretikler (özellikle potasyum tutucu diüretikler), NSAID'ler, antikoagülanlar , siklosporin , DPP-4 inhibitörleri ve potasyum takviyeleri ile kombinasyonlarına özel dikkat gösterilmelidir .

ACE inhibitörlerinin hiperkalemik etkisi nedeniyle potasyum takviyesi dikkatli ve tıbbi gözetim altında kullanılmalıdır .

Siklooksijenaz inhibitörleri ile birlikte kullanım, ACE inhibitörünün hipotansif etkisini azaltma eğilimindedir.

Hareket mekanizması

ACE inhibitörleri , insülin direnci sendromunun bir parçası olarak veya böbrek hastalığının bir belirtisi olarak diabetes mellituslu kişilerde hipertansiyon gelişiminde birincil etiyolojik (nedensel) olay olarak renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin (RAAS) aktivitesini azaltır. .

Renin-anjiyotensin-aldosteron sistemi

Renin-anjiyotensin-aldosteron sistemi, önemli bir kan basıncı düzenleyici mekanizmadır. Hipotansiyon , düşük distal tübül sodyum konsantrasyonu, azalmış kan hacmi ve yüksek sempatik ton gibi vücuttaki elektrolit ve su dengesizliği belirteçleri , böbrekteki jukstaglomerüler aparat hücrelerinden renin enziminin salınmasını tetikler .

Renin , anjiyotensin I olarak bilinen ilk on amino asit kalıntısı dışında tümünün proteolitik bölünmesiyle dolaşımdaki karaciğer kaynaklı prohormon anjiyotensinojeni aktive eder . ACE (anjiyotensin dönüştürücü enzim) daha sonra anjiyotensin I'i anjiyotensin II'ye dönüştürerek iki tortuyu daha uzaklaştırır . ACE pulmoner dolaşımda ve birçok kan damarının endotelinde bulunur. Anjiyotensin aynı zamanda kan damarlarının daralmasına neden olmakta çok iyidir (güçlü bir vazokonstriktör ).

Etkileri

ACE inhibitörleri, anjiyotensin I'in (ATI) anjiyotensin II'ye (ATII) dönüşümünü bloke eder. Böylece arteriolar direnci düşürürler ve venöz kapasiteyi arttırırlar; kardiyak debiyi , kardiyak indeksi , atım işini ve hacmi azaltın ; böbreklerdeki kan damarlarında daha düşük direnç; ve artan natriüreze (idrarda sodyum atılımı) yol açar . ATI'nin ATII'ye dönüşümünün olumsuz geribildiriminin bir sonucu olarak kandaki renin konsantrasyonu artar. ATI aynı nedenle artar; ATII ve aldosteron azalır. ACE tarafından daha az inaktivasyon nedeniyle bradikinin artar.

Normal koşullar altında, anjiyotensin II'nin şu etkileri vardır:

  • ATII'nin neden olduğu vazokonstriksiyon (kan damarlarının daralması) ve vasküler düz kas hipertrofisi (genişleme), kan basıncının artmasına ve hipertansiyona neden olabilir. Ayrıca, böbreğin efferent arteriyollerinin daralması , glomerüllerde artan perfüzyon basıncına yol açar .
  • Proto-onkogenler c-fos , c-jun , c-myc , dönüştürücü büyüme faktörü beta'nın (TGF-B) uyarılması yoluyla, fibrogenez ve apoptoz (programlanmış hücre ölümü) yoluyla kalbin ventriküler yeniden şekillenmesine ve ventriküler hipertrofisine katkıda bulunur .
  • Adrenal korteksin ATII tarafından böbrek tübüllerine etki eden bir hormon olan aldosteron salgılaması için uyarılması , sodyum ve klorür iyonlarının tutulmasına ve potasyum atılımına neden olur. Sodyum "su tutan" bir iyondur, bu nedenle su da tutulur, bu da kan hacminin artmasına, dolayısıyla kan basıncının artmasına neden olur.
  • Arka hipofizin vazopressin (antidiüretik hormon, ADH) salgılaması için uyarılması da böbrekler üzerinde etki ederek su tutulmasını artırır. Kalp yetmezliğinde ADH üretimi fazla ise plazmadaki Na + düzeyi düşebilir (hiponatremi) ve bu kalp yetmezliği hastalarında artmış ölüm riskinin işaretidir.
  • Renal protein kinaz C'de azalma

ACE inhibitörü kullanımı sırasında, adrenal korteksten aldosteron salınımını önleyen ATII üretimi azalır. Bu, böbreğin zorunlu su ile birlikte sodyum iyonlarını atmasına ve potasyum iyonlarını tutmasına izin verir. Bu kan hacmini azaltır, bu da kan basıncının düşmesine neden olur.

Epidemiyolojik ve klinik çalışmalar, ACE inhibitörlerinin kan basıncını düşürücü etkilerinden bağımsız olarak diyabetik nefropatinin ilerlemesini azalttığını göstermiştir . ACE inhibitörlerinin bu etkisi diyabetik böbrek yetmezliğinin önlenmesinde kullanılır .

ACE inhibitörlerinin, normal kan basıncına sahip hastalarda bile hipertansiyon dışındaki endikasyonlarda etkili olduğu gösterilmiştir. Bu tür hastalarda (diyabetik nefropatinin önlenmesi, konjestif kalp yetmezliği ve kardiyovasküler olayların profilaksisi dahil) maksimum dozda ACE inhibitörlerinin kullanılması, ACE inhibitörlerinin kan basıncını düşürücü etkisinden bağımsız olarak klinik sonuçları iyileştirdiği için haklıdır. Bu tür bir tedavi, elbette, hızla düşen kan basıncının (baş dönmesi, bayılma, vb.) etkilerini önlemek için dozun dikkatli ve kademeli olarak titrasyonunu gerektirir.

ACE inhibitörlerinin ayrıca sağlıklı gönüllülerde ve kalp yetmezliği olan hastalarda parasempatik sinir sistemi aktivitesinde merkezi bir artışa neden olduğu gösterilmiştir . Bu eylem, malign kardiyak aritmilerin prevalansını ve büyük klinik çalışmalarda bildirilen ani ölümdeki azalmayı azaltabilir. ACE inhibitörleri ayrıca kalp yetmezliği hastalarında plazma norepinefrin seviyelerini ve bunun sonucunda ortaya çıkan vazokonstriksiyon etkilerini azaltır , böylece konjestif kalp yetmezliğinde kalp fonksiyonunda aşağı doğru sarmalı sürdüren sempatik ve renin anjiyotensin sistemi aktivasyonunun kısır döngülerini kırar.

ACE inhibitörü enalapril'in ayrıca kronik kalp yetmezliği olan hastalarda kardiyak kaşeksiyi azalttığı da gösterilmiştir . Kaşeksi, kronik kalp yetmezliği olan hastalarda kötü bir prognostik işarettir. ACE inhibitörleri, kalp yetmezliği olmayan yaşlı hastalarda kırılganlık ve kas kaybının (sarkopeni) tedavisi için erken araştırma altındadır.

Örnekler

ACE inhibitörleri, ortak son ekleri olan '-pril' ile kolayca tanımlanabilir. ACE inhibitörleri, ACE'nin aktif merkezine enzim bağlama bölgelerinin ( sülfhidril , fosfinil , karboksil ) moleküler yapılarına göre üç gruba ayrılabilir :

Sülfhidril içeren maddeler

Bu ajanlar, antioksidatif özellikler gösteriyor gibi görünmektedir, ancak deri döküntüleri gibi olumsuz olaylarda rol oynayabilirler .

Dikarboksilat içeren maddeler

Bu, aşağıdakiler dahil en büyük gruptur:

Fosfonat içeren maddeler

  • Fosinopril (Fositen / MONOPRIL), grubun tek üyesidir

Doğal olarak meydana gelen

  • Anti-hipertansif peptitler hakkında kapsamlı bir kaynak, bir veritabanı şeklinde mevcuttur. Yaklaşık 1700 benzersiz antihipertansif peptit içerir
  • Arfalasin (HOE 409) anjiyotensin antagonistidir.

Süt Ürünleri

karşılaştırmalı bilgi

Tüm ACE inhibitörleri, eşdeğer dozlar uygulandığında benzer antihipertansif etkinliğe sahiptir. Ana farklılıklar , ilk ACE inhibitörü olan kaptopril ile ilgilidir . Kaptopril daha kısa etki süresine ve artan yan etki insidansına sahiptir. Aynı zamanda kan-beyin bariyerini geçebilen tek ACE inhibitörüdür , ancak bu özelliğin öneminin herhangi bir pozitif klinik etkisi olduğu gösterilmemiştir.

Büyük bir klinik çalışmada, ACE inhibitörü sınıfındaki ajanlardan biri olan ramipril (Altace), miyokard enfarktüsünden mustarip hastaların ölüm oranlarını azaltma ve müteakip kalp yetmezliği gelişimini yavaşlatma yeteneği göstermiştir . Bu bulgu, düzenli ramipril kullanımının hipertansiyondan muzdarip olmayan test deneklerinde bile ölüm oranlarını azalttığı keşfedildikten sonra yapıldı.

Bazıları ramipril'in ek faydalarının ACE inhibitör sınıfındaki bazı ilaçlar veya tüm ilaçlar tarafından paylaşılabileceğine inanmaktadır. Bununla birlikte, ramipril şu anda bu tür etkilerin aslında kanıta dayalı olduğu tek ACE inhibitörü olmaya devam etmektedir.

Bir meta-analiz, ACE inhibitörlerinin etkili olduğunu ve kesinlikle hipertansiyon tedavisinde ilk seçenek olduğunu doğruladı. Bu meta-analiz, 20 denemeye ve %91'i hipertansif olan 158.998 hastadan oluşan bir kohorta dayanmaktadır. Yedi çalışmada (n=76,615) aktif tedavi olarak ACE inhibitörleri ve 13 çalışmada (n=82,383) anjiyotensin reseptör blokeri (ARB) kullanıldı. ACE inhibitörleri, istatistiksel olarak anlamlı %10 mortalite azalması ile ilişkilendirildi: (HR 0.90; %95 GA, 0.84-0.97; P=0.004). Buna karşılık, ARB tedavisi ile mortalitede anlamlı bir azalma gözlenmedi (HR 0.99; %95 GA, 0.94-1.04; P=0.683). Farklı ACE inhibitörleri tarafından mortalite azalmasının analizi, perindopril bazlı rejimlerin, istatistiksel olarak anlamlı %13'lük tüm nedenlere bağlı mortalite azalması ile ilişkili olduğunu göstermiştir. Hipertansif popülasyonun geniş spektrumu göz önüne alındığında, ACE inhibitörleriyle, özellikle perindopril ile etkili bir tedavinin, kurtarılan önemli bir hayat kazanımı ile sonuçlanması beklenebilir .

Hipertansiyonda eşdeğer dozlar

ACE inhibitörlerinin farklı başlangıç ​​dozajları ile farklı güçleri vardır. Doz klinik cevaba göre ayarlanmalıdır.

Hipertansiyon için ACE inhibitörleri dozajları
Dozaj
Not: teklif = günde iki kez, tid = günde üç kez, d =
Drug Lookup, Epocrates Online'dan günlük İlaç dozajları .
İsim Eşdeğer günlük doz Başlangıç Olağan Maksimum
Benazepril 10 mg 10 mg 20-40 mg 80 mg
kaptopril 50 mg (25 mg teklif) 12,5–25 mg teklif gelgit 25-50 mg teklif gelgit 450 mg/gün
Enalapril 5 mg 5 mg 10-40 mg 40 mg
Fosinopril 10 mg 10 mg 20-40 mg 80 mg
lisinopril 10 mg 10 mg 10-40 mg 80 mg
Moeksipril 7.5 mg 7.5 mg 7.5-30 mg 30 mg
perindopril 4 mg 4 mg 4-8 mg 16 mg
kinapril 10 mg 10 mg 20-80 mg 80 mg
Ramipril 2.5 mg 2.5 mg 2.5–20 mg 20 mg
Trandolapril 2 mg 1 mg 2-4 mg 8 mg

Anjiyotensin II reseptör antagonistleri

ACE inhibitörleri , hastaların ACE inhibitörleri tarafından üretilen yan etkilere karşı toleranssız olduklarında sıklıkla kullanılan anjiyotensin II reseptör antagonistleri olan başka bir kardiyovasküler ilaç sınıfı ile birçok ortak özelliğe sahiptir . Blokaj doza bağlı olarak bunlar en anjiyotensin II hareketini önlemek için harekete için ACE inhibitörleri tamamen yararlı olabilir II reseptör antagonistleri, anjiyotensin, yani, II anjiyotensin oluşumunu engellemez 1 reseptöründe bırakarak 2 reseptör bloke; ikincisi daha fazla çalışma gerektiren sonuçlara sahip olabilir.

Kombinasyonda kullanın

Anjiyotensin II reseptör antagonistlerinin ACE inhibitörleri ile kombinasyon tedavisi, tek başına her iki ajandan daha üstün olabilir. AT II ve aktivitesi anjiyotensin üretilmesini bloke ederken bu kombinasyon bradikinin seviyelerini arttırabilir 1 reseptörü. Bu 'ikili blokaj', tek başına bir ACE inhibitörü kullanmaktan daha etkili olabilir, çünkü anjiyotensin II, ACE'ye bağlı olmayan yollardan üretilebilir. Ön çalışmalar, bu farmakolojik ajan kombinasyonunun esansiyel hipertansiyon , kronik kalp yetmezliği ve nefropati tedavisinde avantajlı olabileceğini düşündürmektedir . Bununla birlikte, daha yakın tarihli ONTARGET çalışması, ajanları ve daha fazla yan olayı birleştirmenin hiçbir yararı olmadığını gösterdi. Hipertansiyon tedavisindeki rolü için istatistiksel olarak anlamlı sonuçlar elde edilmiş olsa da, klinik anlamlılık eksik olabilir. ACE inhibitörlerinin ARB'lerle kombinasyonu hakkında uyarılar var.

Kalp yetmezliği olan hastalar, morbiditeyi azaltma ve ventriküler yeniden şekillenme açısından bu kombinasyondan fayda görebilirler .

Nefropati tedavisi için en ikna edici kanıt bulundu: Bu kombinasyon tedavisi proteinüriyi kısmen tersine çevirdi ve ayrıca diyabetik nefropati ve pediatrik IgA nefropatisi olan hastalarda renoprotektif bir etki gösterdi .

Tarih

Leonard T. SKEGGS ve (dahil arkadaşları Norman Shumway ) içinde ACE keşfedilen plazma Güney-batı Brezilya'da muz plantasyonları çalıştı olanların bir tarafından ısırılan sonra çöktü olduğunu da belirtmek ancak 1956 yılında engerek yılanının a arayışı yol açan zehirinde kan basıncını düşüren bileşen. Brezilyalı bilim adamı Sérgio Henrique Ferreira , 1965'te Güney Amerikalı bir çukur engerek olan Bothrops jararaca'nın zehrinde bradikinin güçlendirici bir faktör (BPF) bulunduğunu bildirdi . Ferreira daha sonra , zaten izole edilmiş olan BPF'si ile doktora sonrası araştırmacı olarak John Vane'in laboratuvarına gitti. . Aktif olmayan anjiyotensin I'in güçlü anjiyotensin II'ye dönüşümünün plazmada gerçekleştiği düşünülüyordu. Ancak 1967'de Kevin KF Ng ve John R. Vane , plazma ACE'nin anjiyotensin I'in anjiyotensin II'ye dönüşümünü in vivo açıklamak için çok yavaş olduğunu gösterdi . Daha sonraki araştırmalar, pulmoner dolaşımdan geçişi sırasında hızlı dönüşümün meydana geldiğini gösterdi.

Bradykinin dolaşımdaki kanda hızla inaktive olur ve pulmoner dolaşımdan tek geçişte tamamen kaybolur. Anjiyotensin I, anjiyotensin II'ye dönüşmesi nedeniyle pulmoner dolaşımda da kaybolur. Ayrıca anjiyotensin II, akciğerlerden kayıpsız geçer. Akciğerlerde bradikinin inaktivasyonu ve anjiyotensin I'in anjiyotensin II'ye dönüşümünün aynı enzimden kaynaklandığı düşünülmüştür. 1970 yılında, Ng ve Vane, Ferreira tarafından sağlanan BPF'yi kullanarak, dönüşümün pulmoner dolaşımdan geçişi sırasında engellendiğini gösterdi.

BPF'ler, güçlendirici etkisi ACE tarafından bradikinin inhibisyonu ile bağlantılı olan bir peptit ailesinin üyeleridir. BPF'nin moleküler analizi, in vivo olarak en büyük ACE inhibisyon potensini ve hipotansif etkiyi gösteren, peptit olmayan bir BPF teprotidi (SQ 20,881) verdi . Teprotid, peptit yapısı ve oral yoldan verildiğinde aktivite eksikliği nedeniyle sınırlı klinik değere sahipti. 1970'lerin başında, ACE'nin inhibisyonu için gerekli olan yapı-aktivite ilişkisi hakkındaki bilgiler artıyordu. David Cushman , Miguel Ondetti ve meslektaşları, bir model olarak karboksipeptidaz A'yı kullanarak ACE'nin yapısını incelemek için peptit analoglarını kullandılar. Onların keşifleri, 1975'te ilk oral olarak aktif ACE inhibitörü olan kaptoprilin geliştirilmesine yol açtı.

Kaptopril, 1981'de Amerika Birleşik Devletleri Gıda ve İlaç Dairesi tarafından onaylandı . İlk sülfhidril içermeyen ACE inhibitörü olan enalapril, iki yıl sonra pazarlandı. O zamandan beri en az 12 başka ACE inhibitörü pazarlandı.

1991'de Japon bilim adamları , süt proteininden tripeptid izolösin - prolin - prolin'i (IPP) serbest bırakmak için spesifik kültürler kullanarak fermente süt içeceği şeklinde ilk süt bazlı ACE inhibitörünü yarattılar . Valin -prolin-prolin (VPP) de bu süreçte serbest bırakılır - IPP'ye çok benzer bir kimyasal yapıya sahip başka bir süt tripeptidi. Birlikte, bu peptitler artık sıklıkla laktotripeptitler olarak adlandırılır . 1996 yılında, ilk insan çalışması, fermente sütte IPP'nin kan basıncını düşürücü etkisini doğruladı. Orijinal olarak keşfedilen IPP ile aynı ACE inhibe edici aktiviteyi elde etmek için iki katı miktarda VPP gerekmesine rağmen, VPP'nin ayrıca toplam kan basıncını düşürme etkisine katkıda bulunduğu varsayılmaktadır. İlk laktotripeptidlerin keşfinden bu yana, birçok farklı ülkede 20'den fazla insan klinik denemesi yapılmıştır.

Not

Ayrıca bakınız

Referanslar

Dış bağlantılar