allopregnanolone - Allopregnanolone

allopregnanolon

Klinik veriler
Ticari isimler	Zülresso
Diğer isimler	ALLO; alo; ALLOP; AlloP; SAGE-547; SGE-102; 5a-Pregnan-3a-ol-20-on; 5a-Pregnan-3a-ol-20-on; 3a-Hidroksi-5a-pregnan-20-on; 3a,5a-Tetrahidroprogesteron; 3α, 5α-THP, brexanolone ( USAN ABD )
AHFS / Drugs.com	Monografi
MedlinePlus	a619037
Lisans verileri
Yönetim yolları	İntravenöz infüzyon
İlaç sınıfı	Nörosteroidler ; antidepresanlar
ATC kodu
Hukuki durum
Hukuki durum
Farmakokinetik veriler
biyoyararlanım	Ağızdan : <%5
Protein bağlama	>99%
Metabolizma	Non- CYP450 ( keto - indirgeme yoluyla aldo-keto redüktaz (AKR) glukuronidasyonun ile glukuronozil (UGT), sülfatlama ile sulfotransferazlar (SULT))
Eliminasyon yarı ömrü	9 saat
Boşaltım	Dışkı : %47 İdrar : %42
tanımlayıcılar
IUPAC adı 1 - [(3 R , 5 S , 8 R 9 S , 10 S , 13 S , 14 S , 17 S ) -3-hidroksi-10,13-dimetil-2,3,4,5,6,7 ,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradekahidro-1 H - siklopenta[ a ]fenantren-17-il]etanon
CAS numarası
PubChem Müşteri Kimliği
İlaç Bankası
Kimyasal Örümcek
ÜNİİ
fıçı
chebi
CHEMBL
CompTox Panosu ( EPA )
Kimyasal ve fiziksel veriler
formül	Cı- 21 , H 34 O 2
Molar kütle	318.501  g·mol -1
3B model ( JSmol )
gülümser CC(=O)[C@H]1CC[C@@H]2[C@@]1(CC[C@H]3[C@H]2CC[C@@H]4[C@@] 3(CC[C@H](C4)O)C)C
InChI InChI=1S/C21H34O2/c1-13(22)17-6-7-18-16-5-4-14-12-15(23)8-10-20(14,2)19(16)9- 11-21(17,18)3/h14-19,23H,4-12H2,1-3H3/t14-,15+,16-,17+,18-,19-,20-,21+/m0/ s1 Anahtar:AURFZBICLPNKBZ-SYBPFIFISA-N

Allopregnanolone , vücutta progesteron hormonundan yapılan doğal olarak oluşan bir nörosteroiddir . Bir ilaç olarak allopregnanolone , Zulresso markası altında satılan ve doğum sonrası depresyonu tedavi etmek için kullanılan brexanolone olarak adlandırılır . Tıbbi gözetim altında 60 saatlik bir süre boyunca damar içine enjeksiyon yoluyla kullanılır .

Breksanolonun yan etkileri arasında sedasyon , uyku hali , ağız kuruluğu , sıcak basması ve bilinç kaybı sayılabilir . Bu a, nörosteroid ve olarak hareket pozitif allosterik modülatör ve GABA _A reseptörünün önemli biyolojik hedef arasında inhibitör nörotransmitter γ-amino butirik asit (GABA).

Brexanolone, 2019 yılında Amerika Birleşik Devletleri'nde tıbbi kullanım için onaylanmıştır. ABD Gıda ve İlaç Dairesi (FDA), onu sınıfında birinci bir ilaç olarak görmektedir . Uzun uygulama süresi ve tek seferlik tedavinin maliyeti, birçok kadın için erişilebilirlik konusunda endişelere yol açmıştır.

Tıbbi kullanımlar

Brexanolone, yetişkin kadınlarda doğum sonrası depresyonu tedavi etmek için kullanılır.

Yan etkiler

Breksanolonun yan etkileri arasında sedasyon (%13–21), ağız kuruluğu (%3–11), bilinç kaybı (%3–5) ve kızarma (%2–5) bulunur. Alprazolamınkine benzer bir derecede öfori de üretebilir (bir saatlik periyotta 90-270 μg infüzyon dozlarında %3-13).

biyolojik fonksiyon

Allopregnanolone, belirli bir düzen içinde, aşağıdakileri içeren etkileri geniş bir çeşitliliğe sahip antidepresan , anksiyolitik , stres azaltıcı , ödüllendirme , olumlu sosyal , antiaggressive , prosexual , yatıştırıcı, ön-uyku , bilişsel , bellek bozukluğu , ağrı kesici , anestetik , antikonvülsan , nöro-koruyucu ve nörojenik etkiler. Allopregnanolone ve diğer nörosteroidlerin seviyelerindeki dalgalanmalar, duygudurum , anksiyete , premenstrüel sendrom , adet dönemi epilepsisi ve diğer çeşitli nöropsikiyatrik durumların patofizyolojisinde önemli bir rol oynuyor gibi görünmektedir .

Sırasında gebelik , allopregnanolen ve pregnanolonun katılan sedasyon ve anestezi ait fetusun .

Hareket mekanizması

moleküler etkileşimler

Allopregnanolone, endojen bir inhibitör pregnan nörosteroididir . Bu edilir yapılan gelen progesteron , ve a pozitif allosterik modülatörü de γ-aminobutirik asit (GABA) eylem GABA _A reseptörünün . Allopregnanolone, anksiyolitik, sedatif ve antikonvülsan aktivite dahil olmak üzere benzodiazepinler gibi GABA _A reseptöründeki GABA etkisinin diğer pozitif allosterik modülatörlerininkine benzer etkilere sahiptir . İçten büyüyerek allopregnanolen uygular GABA ince ayar nörofizyolojik rol üretilen _bir reseptörü ile GABA birkaç pozitif allosterik modülatörleri ve agonistlerinin etkisini modüle _bir reseptörü.

Allopregnanolone, GABA _A reseptörünün oldukça güçlü bir pozitif allosterik modülatörü olarak işlev görür . Allopregnanolone, THDOC gibi diğer inhibitör nörosteroidler gibi, tüm GABA _A reseptör izoformlarını pozitif olarak modüle ederken, δ alt birimleri içeren izoformlar en büyük potansiyeli sergiler. Allopregnanolone'un ayrıca GABA _A -ρ reseptörünün pozitif bir allosterik modülatörü olarak hareket ettiği bulunmuştur , ancak bu eylemin sonuçları belirsizdir. Progesteron gibi GABA reseptörlerinin, allopregnanolone, üzerindeki etkilerine ek olarak, bir olduğu bilinen negatif allosterik modülatör bir Nach reseptörleri ve aynı zamanda bir negatif allosterik modülatörü olarak işlev görmekte , 5-HT ₃ reseptör . Diğer inhibitör nörosteroidlerle birlikte, allopregnanolone , NMDA , AMPA , kainat ve glisin reseptörleri dahil olmak üzere diğer ligand kapılı iyon kanallarında çok az etkiye sahip görünüyor veya hiç etki yapmıyor .

Progesteronun aksine, allopregnanolone klasik nükleer progesteron reseptöründe (PR) inaktiftir . Bununla birlikte, allopregnanolon hücre içi olarak PR'nin bir agonisti olarak hareket eden 5α-dihidroprogesterona oksitlenebilir ve bu nedenle allopregnanolon PR aracılı progestojenik etkiler üretebilir . Ek olarak, 2012 yılında allopregnanolon'un kısa bir süre önce keşfedilen mPRδ , mPRα ve mPRβ dahil olmak üzere membran progesteron reseptörlerinin (mPR'ler) bir agonisti olduğu ve bu reseptörlerdeki aktivitesi ile GABA _A reseptöründen yaklaşık bir büyüklük daha güçlü olduğu rapor edilmiştir . Allopregnanolonun bu reseptörler üzerindeki etkisi, kısmen nöroprotektif ve antigonadotropik özellikleriyle ilişkili olabilir . Ayrıca progesteron gibi, son kanıtlar allopregnanolone'un pregnane X reseptörünün bir aktivatörü olduğunu göstermiştir .

Benzer şekilde, birçok diğer GABA için _bir reseptör pozitif allosterik modülatörleri, allopregnanolen bir şekilde hareket bulunmuştur inhibitörü arasında L-tipi voltaja bağlı kalsiyum kanalları da dahil olmak üzere (L-VGCCs) α ₁ alt tipleri Ca _v 1.2 ve Ca _v 1.3 . Bununla birlikte, L-VGCC'leri inhibe etmek için allopregnanolone eşik konsantrasyonunun, insan beyninde doğal olarak üretildiği tahmin edilen 5 nM'lik konsantrasyondan çok daha yüksek olan 3 μM (3.000 nM) olduğu belirlendi. Bu nedenle, L-VGCC'lerin inhibisyonunun, endojen allopregnanolonun etkilerinde gerçek bir önemi olması muhtemel değildir. Ayrıca, allopregnanolone, diğer birkaç nörosteroid ile birlikte, G proteinine bağlı safra asidi reseptörünü (GPBAR1 veya TGR5) aktive ettiği bulunmuştur . Bununla birlikte, bunu yalnızca, L-VGCC'lerin durumuna benzer şekilde, beyinde mevcut olduğu tahmin edilen allopregnanolonun düşük nanomolar konsantrasyonlarından çok daha büyük olan mikromolar konsantrasyonlarda yapabilir.

GABA _A reseptöründe iki fazlı eylemler

Artan allopregnanolone seviyeleri, olumsuz ruh hali, kaygı, sinirlilik ve saldırganlık dahil olmak üzere paradoksal etkiler üretebilir . Bunun nedeni, allopregnanolonun GABA _A reseptöründe bifazik, U-şekilli eylemlere sahip olması - orta düzey artışlar (yaklaşık olarak luteal faz seviyelerine eşdeğer olan 1.5-2 nmol/L toplam allopregnanolon aralığında ) aktivitesini inhibe eder. reseptör, daha düşük ve daha yüksek konsantrasyon artarken onu uyarır. Bu, birçok GABA _A reseptörü pozitif allosterik modülatörünün ortak bir etkisi gibi görünmektedir . Buna uygun olarak, düşük dozlarda mikronize progesteronun (alopregnanolon düzeylerini güvenilir bir şekilde yükseltir) akut uygulamasının ruh hali üzerinde olumsuz etkileri olduğu, daha yüksek dozların ise nötr bir etkiye sahip olduğu bulunmuştur.

antidepresan etkileri

Brexanolone gibi nörosteroid GABA _A reseptör PAM'lerinin antidepresan etkilerinin mekanizması bilinmemektedir. Benzodiazepinler gibi diğer GABA _A reseptör PAM'leri, geçmişte depresyon için Alprazolam reçete eden klinisyenlere rağmen, antidepresanlar olarak düşünülmez ve kanıtlanmış etkinlikleri yoktur. Nörosteroid GABA _A reseptörü PAM'lerinin, benzodiazepinlerden farklı olarak GABA _A reseptörleri ve alt popülasyonları ile etkileşime girdiği bilinmektedir . Örnek olarak, GABA _A reseptörünü güçlendiren nörosteroidler, tercihen δ alt birim içeren GABA _A reseptörlerini hedefleyebilir ve GABA _A reseptörlerinin aracılık ettiği hem tonik hem de fazik inhibisyonu geliştirebilir . Allopregnanolone gibi nörosteroidlerin , membran progesteron reseptörleri, T tipi voltaj kapılı kalsiyum kanalları ve diğerleri dahil olmak üzere diğer hedefler üzerinde antidepresan etkilere aracılık etmesi de mümkündür.

Farmakoloji

farmakokinetik

Brexanolone, oral olmayan uygulamayı gerektiren, % 5'in altında düşük oral biyoyararlanımına sahiptir . Dağılım hacmi brexanolone yaklaşık 3 L / kg'dır. Bu plazma proteinlerine daha% 99 daha fazladır. Brexanolone olup metabolize tarafından keto - indirgeme aracılık ettiği aldo-keto redüktaz . Bileşik ayrıca glukuronosiltransferazlar aracılığıyla glukuronidasyon ve sülfotransferazlar yoluyla sülfatlama yoluyla da konjuge edilir . Sitokrom P450 sistemi tarafından önemli ölçüde metabolize edilmez . Brexanolone'un üç ana metaboliti aktif değildir. Eliminasyon yarı ömrü brexanolone 9 saattir. Toplam plazma klirensi 1 L/saat/kg'dır. Bu olup atılır % 47 dışkıda ve% 42 idrarda . %1'den azı değişmemiş brexanolone olarak atılır.

Kimya

Allopregnanolone bir pregnan (C21) steroididir ve ayrıca 5α- pregnan -3α-ol-20-one, 5α-Pregnane-3α-ol-20-one, 3α-hidroksi-5α-pregnan-20-one veya 3a,5a-tetrahidroprogesteron (3a,5a-THP). Yapısal olarak 5-pregnenolon (pregn-5-en-3β-ol-20-dion), progesteron (pregn-4-ene-3,20-dion), pregnanedion (5-dihidroprogesteron; 5 izomerleri) ile yakından ilişkilidir . -pregnane-3,20-dion), 4-pregnenolon (3-dihidroprogesteron; pregn-4-en-3-ol-20-one) izomerleri ve pregnandiol (5- pregnane-3,20- one) izomerleri diyol). Ek olarak, allopregnanolon , pregnanolon'un (3,5-tetrahidroprogesteron) dört izomerinden biridir , diğer üç izomer ise pregnanolon (5β-pregnan-3α-ol-20-one), izopregnanolon (5α-pregnan-3β-ol- 20-bir) ve epipregnanolon (5p- pregnan -3p-ol-20-one).

biyosentez

Allopregnanolonun beyindeki biyosentezi, progesteronun 5α-redüktaz tarafından 5α- dihidroprogesterona dönüştürülmesiyle başlar . Bundan sonra, 3α-hidroksisteroid dehidrojenaz , bu ara ürünü allopregnanolona dönüştürür . Beyindeki allopregnanolone, kortikal ve hipokampus piramidal nöronları ve bazolateral amigdalanın piramidal benzeri nöronları tarafından üretilir.

türevler

Çeşitli sentetik türevleri ve analogları benzer aktiviteye sahip allopregnanolone ve etkileri de dahil olmak üzere, mevcut alfadolone (3a, 21-dihidroksi-5α-pregnan-11,20-dion), alfaxolone (3α-hidroksi-5α-pregnan-11,20- dione), ganaksolon (3a-hidroksi-3p-metil-5a -pregnan- 20-on), hidroksidion (21-hidroksi-5p-pregnan-3,20-dion), minaksolon (11a-(dimetilamino)-2p-etoksi -3a-hidroksi-5a-pregnan-20-on), Org 20599 (21-kloro-3a-hidroksi-2p-morfolin-4-il-5p-pregnan-20-on), Org 21465 (2p-(2, 2-dimetil-4-morfolinil)-3a-hidroksi-11,20-diokso-5a-pregnan-21-il metansülfonat) ve renanolon (3a-hidroksi-5p-pregnan-11,20-dion).

Bu bileşiğin, 21-hidroksillenmiş türevi tetrahydrodeoxycorticosterone (THDOC), allopregnanolone benzer özelliklere sahip bir endojen inhibitör nörosteroid ve allopregnanolen ganaxolone ait 3β-metil analogudur tedavi için geliştirilmekte olan epilepsi ve diğer koşullar da dahil olmak üzere sonrası -travmatik stres bozukluğu (TSSB).

Tarih

Mart 2019'da, brexanolone, ABD Gıda ve İlaç Dairesi (FDA) tarafından özellikle PPD için onaylanan ilk ilaç olan yetişkin kadınlarda doğum sonrası depresyonun (PPD) tedavisi için Amerika Birleşik Devletleri'nde onaylandı .

Brexanolone'un etkinliği, 60 saatlik sürekli intravenöz brexanolone veya plasebo infüzyonu alan ve ardından dört hafta boyunca takip edilen katılımcılarda yapılan iki klinik çalışmada gösterilmiştir. FDA, Amerika Birleşik Devletleri'nde orta veya şiddetli doğum sonrası depresyonu olan 247 kadın üzerinde yürütülen üç klinik araştırmadan (Deneme 1/NCT02942004, Deneme 3/NCT02614541, Deneme 2/NCT02942017) elde edilen kanıtlara dayanarak allopregnanolonu onayladı.

FDA, brexanolone öncelikli inceleme ataması, çığır açan terapi ataması için başvuruyu kabul etti ve allopregnanolone'un Sage Therapeutics, Inc.'e onayını verdi.

Toplum ve kültür

İsimler

Allopregnanolone, endojen bir nörosteroid olarak tartışıldığında literatürde yaygın olarak kullanılan molekülün adıdır. Brexanolone hem INN ve USAN bir ilaç olarak kullanımı bağlamında.

Zulresso, ilacın bir markasıdır.

Hukuki durum

Amerika Birleşik Devletleri'nde, brexanolone, Çizelge IV kontrollü bir maddedir . Allopregnanolone, yalnızca Zulresso REMS Programı adı verilen ve ilacın bir sağlık hizmeti sağlayıcısı tarafından sertifikalı bir sağlık tesisinde uygulanmasını gerektiren sınırlı bir program aracılığıyla kullanılabilir. REMS, hastaların ilacın uygulanmasından önce programa kaydedilmesini gerektirir.

Doz

60 saatlik (2,5 gün) bir süre boyunca intravenöz infüzyonla sürekli olarak verilir . Brexanolone dozu, bu süre boyunca kademeli olarak 30 ila 90 μg/kg/saat aralığında ayarlanır.

İlacın reçeteleme bilgilerinde bir Kutulu Uyarıda çeşitli uyarılar ve önlemler ele alınmıştır. Ani bilinç kaybı nedeniyle ciddi zarar görme riskinden dolayı hastalar aşırı sedasyon ve ani bilinç kaybı açısından izlenmeli ve sürekli nabız oksimetre takibi (kandaki oksijen seviyelerini izler) olmalıdır. İnfüzyonu alırken, çocuklarla etkileşimler sırasında kadınlara eşlik edilmelidir. Kadınlara allopregnanolone tedavisinin riskleri hakkında bilgi verilmeli ve 60 saatlik infüzyonun tamamı boyunca bir sağlık kuruluşunda bu etkiler açısından izlenmeleri gerektiği konusunda bilgilendirilmelidir. Tedaviyi alan kadınlar, tedaviden kaynaklanan uykululuk hissi tamamen geçene kadar araba kullanmamalı, makine kullanmamalı veya diğer tehlikeli faaliyetlerde bulunmamalıdır.

Mevcut formlar

Brexanolone , bir çözündürücü ajan olan sentetik allopregnanolon ve sülfobutil eter β-siklodekstrin (betadex sulfobutil eter sodyum) sulu bir karışımıdır . İntravenöz infüzyonla kullanım için tek dozluk flakonlarda 100 mg/20 mL (5 mg/mL) allopregnanolon konsantrasyonunda sağlanır . Her bir mL breksanolon çözeltisi, 5 mg allopregnanolon, 250 mg sülfobütil eter β-siklodekstrin, 0.265 mg sitrik asit monohidrat , 2.57 mg sodyum sitrat dihidrat ve enjeksiyonluk su içerir . Çözelti hipertoniktir ve uygulamadan önce steril su ve sodyum klorür ile 1 mg/mL hedef konsantrasyona seyreltilmelidir . Tam infüzyon için genellikle beş infüzyon torbası gerekir. 90 kg'dan (200 lbs) ağır hastalar için beşten fazla infüzyon torbası gereklidir.

Araştırma

Brexanolone, majör depresif bozukluk , süper dirençli status epileptikus ve esansiyel tremor tedavisi için intravenöz olarak uygulanan bir ilaç olarak geliştiriliyordu , ancak bu endikasyonlar için geliştirme durduruldu.

Oral progesteron gibi ekzojen progesteron, iyi doz-serum düzeyi korelasyonları ile vücuttaki allopregnanolon düzeylerini yükseltir. Bu nedenle, oral progesteronun allopregnanolone için bir tür ön ilaç olarak tanımlanabileceği öne sürülmüştür . Sonuç olarak, adet döngüsü ile ilgili ve nörosteroidle ilişkili diğer durumların yanı sıra adet dönemi epilepsisini tedavi etmek için oral progesteron kullanımına biraz ilgi olmuştur. Oral progesterona ek olarak, oral pregnenolon'un ayrıca allopregnanolonun bir ön ilacı olarak hareket ettiği bulunmuştur, ancak aynı zamanda pregnenolon sülfattır .

Referanslar

daha fazla okuma

Dış bağlantılar

• "Brexanolone" . İlaç Bilgi Portalı . ABD Ulusal Tıp Kütüphanesi.
• Klinik çalışma sayısı NCT02942004 için de "Bir Çalışma Şiddetli Doğum Sonrası Depresyon (547-PPD-202B) ile Katılımcılar etkililik ve SAGE-547 Güvenliğini Değerlendirmek için" ClinicalTrials.gov
• Klinik çalışma sayısı NCT02614547 için de "Bir Çalışma SAGE-547 Şiddetli Doğum Sonrası Depresyon Olan Hastalarda Değerlendirmek için" ClinicalTrials.gov
• Klinik çalışma sayısı NCT02942017 için de "Bir Çalışma Ilımlı Doğum Sonrası Depresyon (547-PPD-202C) ile Katılımcılar SAGE-547 arasında Güvenliği ve Etkinliği Değerlendirmek için" ClinicalTrials.gov