İleri uyku evresi bozukluğu - Advanced sleep phase disorder

Sirkadiyen ritim uyku bozukluğunun ileri uyku fazı tipi (ASPT) olarak da bilinen İleri Uyku Fazı Bozukluğu ( ASPD ), tekrarlayan bir akşam erken (örneğin akşam 7-9) uyku hali ve sabahın erken saatleri ile karakterize bir durumdur. uyanış. Bu uyku evresi ilerlemesi, günlük sosyal ve iş programlarına müdahale edebilir ve uyku süresinin kısalmasına ve gündüz aşırı uyku hali ile sonuçlanabilir. Uykunun zamanlaması ve melatonin seviyeleri , hipotalamustaki suprakiazmatik çekirdekte bulunan vücudun merkezi sirkadiyen saati tarafından düzenlenir .

Belirtiler

ASPD'li bireyler, geleneksel yatma saatine kadar uyanık kalamadıklarını, akşam erken uykuya daldıklarını ve istedikleri uyanma saatine kadar uyuyamadıklarını, sabah erken uykusuzluk çektiklerini bildirmektedir . Birisi ileri uyku evresi bozukluğuna sahip olduğunda, melatonin seviyeleri ve çekirdek vücut ısısı döngüsü, ortalama bir kişiden saatler önce. Bu semptomların doğru bir şekilde teşhis edilebilmesi için önemli bir süre boyunca mevcut ve stabil olması gerekir.

Teşhis

ASPD'yi teşhis etmek için diğer yöntemlerin yanı sıra uyku çalışmaları veya polisomnografi kullanılır.

Yukarıdaki semptomları ifade eden bireylere çeşitli yöntemler ve testler kullanılarak ASPD teşhisi konulabilir. Uyku uzmanları, hastanın uyku başlangıcını ve dengelenmesini, loş ışık melatonin başlangıcını ölçer ve Horne-Ostberg sabah-akşam anketi sonuçlarını değerlendirir. Uyku uzmanları ayrıca narkolepsi gibi diğer uyku bozukluklarını ekarte etmek için bir polisomnografi testi de yapabilirler . Hastanın yaşı ve aile öyküsü de dikkate alınır.

Tedavi

ASPD teşhis edildikten sonra, uyku başlangıcını ve dengeyi geciktirmek için akşamları parlak ışık tedavisi veya davranışsal olarak kronoterapi ile tedavi edilebilir . Tedavide farmakolojik yaklaşımların kullanımı, sabahın erken saatlerinde uykuyu teşvik eden ajanların uygulanmasının riskleri nedeniyle daha az başarılıdır. Zamanlanmış melatonin uygulaması veya hipnotikler gibi ek tedavi yöntemleri önerilmiştir, ancak bunların güvenlik ve etkinliğini belirlemek için daha fazla araştırma yapılması gerekecektir. Diğer uyku bozukluklarından farklı olarak ASPD, gün içinde işyerindeki normal işleyişi bozmaz ve bazı hastalar gündüz aşırı uykululuktan şikayet etmeyebilir. Sosyal zorunluluklar, bireyin günlük ritminin gerektirdiğinden daha geç uyanmasına neden olabilir, ancak yine de çok erken uyanacaktır. Bu döngü devam ederse, kronik uyku yoksunluğu ve diğer uyku bozukluklarına yol açabilir .

epidemiyoloji

ASPD, orta ve yaşlı yetişkinler arasında daha yaygındır. ASPD'nin tahmini prevalansı orta yaş yetişkinlerde yaklaşık %1'dir ve erkekleri ve kadınları eşit olarak etkilediğine inanılmaktadır. Bozukluğun güçlü bir ailesel eğilimi vardır ve etkilenen bireylerin %40-50'sinin ASPD'li akrabaları vardır. ASPD'nin bir formunda, ileri uyku fazı fenotipinin üretilmesinde hPER2 ve CKIdelta genlerindeki yanlış anlamlı mutasyonları içeren ailesel ileri uyku fazı bozukluğunda (FASPS) genetik bir temel gösterilmiştir. İki farklı genetik mutasyonun tanımlanması, bu bozukluğun heterojen olduğunu düşündürmektedir.  

Ailesel ileri uyku fazı sendromu

FASPS Belirtileri

İleri uyku ve uyanma süreleri, özellikle yaşlı yetişkinler arasında nispeten yaygın olmakla birlikte, ailesel ileri uyku evresi sendromunun (ayrıca ailesel ileri uyku evresi bozukluğu olarak da bilinir) özelliği olan aşırı evre ilerlemesi nadirdir. FASPS'li bireyler uykuya dalarlar ve ortalama nüfustan 4-6 saat önce uyanırlar, genellikle 7:30 - 4:30 saatleri arasında uyurlar. Ayrıca , 24 saatten biraz fazla olan ortalama insan süresinden önemli ölçüde daha kısa olan 22 saatlik serbest dolaşım sirkadiyen periyoduna sahiptirler. FASPS ile ilişkili kısaltılmış süre, daha kısa bir aktivite süresi ile sonuçlanır, bu da daha erken uyku başlangıcına ve dengeye neden olur. Bu, FASPS'li bireylerin 24 saatlik güne girmek için her gün uyku başlangıcını ertelemesi ve dengelemesi gerektiği anlamına gelir. Tatillerde ve hafta sonlarında, ortalama bir kişinin uyku evresi iş günü uyku evresine göre geciktiğinde, FASPS'li bireyler uyku evrelerinde daha da ilerleme yaşarlar.

Alışılmadık uyku zamanlamasının yanı sıra, FASPS hastaları normal kalitede ve miktarda uyku yaşarlar. Genel ASPD gibi, bu sendrom da doğası gereği olumsuz etkilere neden olmaz, ancak sosyal normlar tarafından uygulanan uyku yoksunluğu , bireylerin uykuyu sosyal olarak daha kabul edilebilir bir zamana ertelemelerine neden olarak normalden daha erken uyanma nedeniyle uykularını kaybetmelerine neden olabilir.

FASPS'yi diğer ileri uyku evresi bozukluklarından ayıran bir diğer faktör, güçlü ailesel eğilimi ve yaşam boyu ifadesidir. Etkilenen soyların çalışmaları, doğrudan ilişkili aile üyelerinin yaklaşık %50'sinin otozomal dominant bir özellik olan FASPS semptomlarını yaşadığını bulmuştur . FASPS tanısı, bozukluğa neden olduğu bilinen genetik mutasyonların bulunmasıyla genetik dizileme analizi yoluyla doğrulanabilir. Uyku ve uyanma zamanlaması ile tedavi ve parlak ışık tedavisi, uyku fazını daha geleneksel bir zaman dilimine ertelemeye çalışmak için kullanılabilir, ancak FASPS tedavisinin büyük ölçüde başarısız olduğu kanıtlanmıştır. Faz tepki eğrisinin ışığa karşı gösterdiği gecikme bölgesi sırasında akşamları (7:00 ile 9:00 arasında) parlak ışığa maruz kalmanın sirkadiyen ritimleri geciktirdiği ve FASPS'li hastalarda daha geç uyku başlangıcına ve dengenin bozulmasına neden olduğu gösterilmiştir. veya diğer ileri uyku evresi bozuklukları.

keşif

1999'da Louis Ptáček , Utah Üniversitesi'nde, ileri uyku evresi için genetik temeli olan bireyleri belirledikten sonra ailesel ileri uyku evresi bozukluğu terimini kullandığı bir araştırma yaptı . Çalışma sırasında değerlendirilen ilk hasta, "akşam erken uykululuğunu devre dışı bıraktığını" ve "sabah erken uyandığını" bildirdi; benzer semptomlar aile üyelerinde de bildirilmiştir. İlk hastanın rızası olan akrabalarının yanı sıra iki ek aileden olanlar da değerlendirildi. Denek ailelerin klinik öyküleri, uyku günlükleri ve aktigrafi kalıpları, kısa bir endojen (yani dahili olarak türetilmiş) dönemle ilişkili kalıtsal bir sirkadiyen ritim varyantını tanımlamak için kullanıldı. Denekler, sadece kontrol deneklerinden değil, aynı zamanda yaygın olarak geleneksel olarak kabul edilen uyku-uyanıklık programlarından da farklı olan uyku-uyanıklık ritimlerinde bir faz ilerlemesi gösterdi. Denekler ayrıca insan sirkadiyen ritimlerinde sabah-akşam durumunu belirlemek için kullanılan yapılandırılmış bir öz değerlendirme anketi olan Horne-Östberg anketi kullanılarak da değerlendirildi . Etkilenen bireylerin birinci derece akrabalarının Horne-Östberg puanları, 'evlenen' eşlerden ve ilgisiz kontrol deneklerinden daha yüksekti. Sabah ve akşam tercihlerinin çoğu kalıtsal olsa da, FASPS'ye neden olan alelin saat işlevi üzerinde bu tercihleri ​​etkileyen daha yaygın genetik varyasyonlardan niceliksel olarak daha büyük bir etkiye sahip olduğu varsayılmıştır. Ek olarak, deneklerin sirkadiyen fazı, plazma melatonin ve vücut çekirdek sıcaklığı ölçümleri kullanılarak belirlendi ; bu ritimlerin her ikisi de kontrol deneklerine kıyasla FASPS deneklerinde 3-4 saat faz ilerlemiştir. Ptáček grubu ayrıca uyku fazı ilerlemesinin net bir otozomal dominant geçişini gösteren üç FASPS türünün bir soy ağacını oluşturdu .

2001 yılında, Phyllis C. Zee'nin araştırma grubu, ASPS'den etkilenen ek bir aileyi fenotipik olarak tanımladı. Bu çalışma, uyku/uyanıklık kalıplarının, günlük tercihlerin (Horne-Östberg anketi kullanılarak) bir analizini ve etkilenen aile için bir soyağacının oluşturulmasını içeriyordu. Yerleşik ASPS kriterleri ile uyumlu olarak, denek uyku mimarisinin değerlendirilmesi, ileri uyku fazının, bir uyku düzenleme mekanizması olan uyku homeostazının ekzojen (yani harici olarak türetilmiş) bozulmasından ziyade sirkadiyen zamanlamanın değişmesinden kaynaklandığını göstermiştir . Ayrıca, tanımlanan aile, her nesilde ASPS'den etkilenen bir üyenin bulunduğu bir aileydi; Ptáček grubu tarafından yapılan daha önceki çalışmalarla tutarlı olarak, bu model fenotipin otozomal dominant kalıtım modu olan tek bir gen olarak ayrıldığını göstermektedir.

2001 yılında, Ptáček ve Ying-Hui Fu'nun araştırma grupları , FASPS davranışsal fenotipin üretilmesinde PER2'nin CK1 bağlayıcı bölgesinde bir mutasyona işaret eden ileri uyku fazını yaşayan deneklerin genetik bir analizini yayınladı . FASPS, bilinen çekirdek saat genlerini insan sirkadiyen uyku bozuklukları ile doğrudan ilişkilendiren ilk bozukluktur. PER2 mutasyonu, FASPS'ye neden olmaktan yalnızca sorumlu olmadığından, mevcut araştırmalar, bozukluğa katkıda bulunan yeni mutasyonları belirlemek için vakaları değerlendirmeye devam etmiştir.

Mekanizmalar (Per2 ve CK1)

Memeli sirkadiyen saat mekanizmasının moleküler bir modeli.

FASPS bulgusunu bildirdikten iki yıl sonra, Ptáček ve Fu'nun grupları, FASPS'li bir aile üzerinde genetik dizileme analizinin sonuçlarını yayınladı. FASPS lokusunu genetik olarak, o zamanlar çok az insan genom dizilemesinin mevcut olduğu kromozom 2q ile eşleştirdiler . Böylece kritik aralıktaki tüm genleri tanımladılar ve sıraladılar. Bunlardan biri, sirkadiyen ritimlerin korunması için yeterli bir memeli geni olan Period2 ( Per2 ) idi. Dizilenmesi hPer2 (Drosophila veya fare suşlarının aksine, 'h', bir insan suşunun gösteren) geni bir serin-için-glisin ortaya nokta mutasyonu olarak kazein kinaz I (CK1) bağlama alanı ile sonuçlanmıştır hPER2 proteininin hypophosphorylation arasında hPER2 in vitro. hPER2'nin hipofosforilasyonu , hPER2 proteininin kararlı üretimini düzenlemek için gerekli olan transkripsiyon-çeviri (negatif) geri besleme döngüsünü (TTFL) bozar. Vahşi tipli bir bireyde, Per2 mRNA kopyalanır ve bir PER2 proteini oluşturmak üzere çevrilir. PER2 proteininin yüksek konsantrasyonları, Per2 mRNA'nın daha fazla transkripsiyonunu engeller . CK1, protein üzerindeki bir CK1 bağlanma bölgesine bağlanarak PER2 seviyelerini düzenler, proteini bozunma için işaretleyen fosforilasyona izin vererek protein seviyelerini düşürür. Proteinler fosforile olduktan sonra PER2 seviyeleri tekrar düşer ve Per2 mRNA transkripsiyonu devam edebilir. Bu olumsuz geribildirim, bu sirkadiyen saat bileşenlerinin seviyelerini ve ifadesini düzenler.

CK1 bağlanma bölgesindeki bir mutasyon durumunda hPER2'nin uygun fosforilasyonu olmadan, daha az Per2 mRNA kopyalanır ve süre 24 saatten daha kısa bir süreye kısaltılır. Bu fosforilasyon bozulması nedeniyle periyodu kısalan bireyler, 24 saatlik bir aydınlık-karanlık döngüsüne girerler, bu da faz ilerlemesine yol açarak daha erken uyku ve uyanma paternlerine neden olabilir. Bununla birlikte, 22 saatlik bir süre bir faz kaymasını gerektirmez, ancak bir Faz Tepki Eğrisi (PRC) üzerinde görselleştirilen öznenin uyarana maruz kaldığı zamana bağlı olarak bir kayma tahmin edilebilir . Bu, memelilerde TTFL'de CK1ɛ'nin (CK1 ailesinin benzersiz bir üyesi) rolüne ilişkin çalışmalarla tutarlıdır ve Per2 transkriptinin belirli bölgelerine bakarak daha fazla çalışma yapılmıştır. 2005 yılında, Fu's ve Ptáček'in laboratuvarları, CKIδ'de (PER2'nin fosforilasyon sürecinde işlevsel olarak fazlalıklı bir CK1ɛ formu) FASPS'ye de neden olan bir mutasyonun keşfedildiğini bildirdi. A'dan G'ye yanlış anlamlı mutasyon , proteinde treonin-alanin değişikliği ile sonuçlandı. Bu mutasyon, PER2'nin uygun fosforilasyonunu engelledi. FASPS'nin nedenleri olarak hem PER2'nin bağlanma alanındaki bir mutasyona hem de CKIδ'deki bir mutasyona ilişkin kanıtlar, vahşi tip bireylerde FASPS fenotipinin olmaması ve bu mutant bireylerin sirkadiyen fenotipinde in vitro ve test edilen tüm kontrol deneklerinde adı geçen mutasyonların olmaması. İnsan mutasyonunu taşımak üzere tasarlanmış meyve sinekleri ve fareler de anormal sirkadiyen fenotipleri gösterdi, ancak mutant sinekler uzun bir sirkadiyen periyoda sahipken, mutant fareler daha kısa bir periyoda sahipti. Sirkadiyen fenotiplerdeki bu farkı açıklayan sinekler ve memeliler arasındaki genetik farklılıklar bilinmemektedir. Son zamanlarda, Ptáček ve Fu, insan Per2 S662G mutasyonu ve insan mutasyonunu taşıyan fare nesli hakkında ek çalışmalar bildirdi . Bu fareler, sürekli karanlıkta vahşi tip hayvanlardan neredeyse 2 saat daha kısa bir sirkadiyen periyoda sahipti. İlgili CKIδ genetik dozaj çalışmaları Per2 S662G mutasyonu ile bağlanma bölgesi ile ilgili olarak ortaya Per2 ile CK1δ etkileşimde bulunduğunda, CK1δ hipo veya bu hiperfosforilasyon yol açabilir Per2 geni.

Ayrıca bakınız

• Gecikmiş uyku fazı bozukluğu
• Düzensiz uyku-uyanıklık ritmi
• 24 saat olmayan uyku-uyanıklık bozukluğu

Referanslar

Dış bağlantılar