Hücre yapışma molekülü - Cell adhesion molecule
Hücre yapışma molekülleri ( CAM'ler ), hücre yapışması adı verilen bir süreçte hücrelerin diğer hücrelerle veya hücre dışı matrisle (ECM) bağlanmasında yer alan hücre yüzeyi proteinlerinin bir alt kümesidir . Özünde, CAM'ler hücrelerin birbirlerine ve çevrelerine yapışmasına yardımcı olur. CAM'ler doku yapısını ve işlevini korumada çok önemli bileşenlerdir. Tam gelişmiş hayvanlarda bu moleküller, kuvvet ve hareket üretmede ve sonuç olarak organların işlevlerini normal şekilde yerine getirebilmelerini sağlamada ayrılmaz bir rol oynar. "Moleküler yapıştırıcı" olarak hizmet etmenin yanı sıra, CAM'ler hücresel büyüme, temas inhibisyonu ve apoptoz mekanizmalarında önemli roller oynarlar. CAM'lerin anormal ifadesi, soğuk ısırmasından kansere kadar çok çeşitli patolojilerle sonuçlanabilir.
Yapı
CAM'ler tipik olarak tek geçişli transmembran reseptörleridir ve üç korunmuş alandan oluşur: hücre iskeleti ile etkileşime giren bir hücre içi alan , bir transmembran alanı ve bir hücre dışı alan. Bu proteinler birkaç farklı şekilde etkileşime girebilir. İlk yöntem, CAM'lerin aynı CAM'lere bağlandığı homofilik bağlanma yoluyladır. Ayrıca heterofilik bağlanma yeteneğine de sahiptirler , yani bir hücredeki bir CAM, başka bir hücredeki farklı CAM'lere bağlanır.
CAM Aileleri
Dört ana CAM süper ailesi veya grubu vardır: hücre yapışma moleküllerinin ( IgCAM'ler ) immünoglobulin süper ailesi , Cadherinler , İntegrinler ve C tipi lektin benzeri alan proteinlerinin Süper Ailesi ( CTLD'ler ). Proteoglikanlar ayrıca bir CAM sınıfı olarak kabul edilir.
Bir sınıflandırma sistemi, kalsiyumdan bağımsız CAM'ler ve kalsiyum bağımlı CAM'ler arasındaki ayrımı içerir. İntegrinler ve Ig-süper ailesi CAM'ler Ca2 +'ya bağlı değildir , kaderinler ve selektinler ise Ca2 +'ya bağlıdır . Ek olarak, integrinler hücre-matris etkileşimlerine katılırken, diğer CAM aileleri hücre-hücre etkileşimlerine katılır.
Kalsiyumdan bağımsız
IgSF CAM'ler
İmmünoglobulin süper ailesi CAM'leri (IgSF CAM'ler), CAM'lerin en çeşitli süper ailesi olarak kabul edilir. Bu aile, Ig benzeri alanları içeren hücre dışı alanları ile karakterize edilir. Ig alanlarını daha sonra Fibronektin tip III alan tekrarları takip eder ve IgSF'ler bir GPI parçası ile zara sabitlenir. Bu aile hem homofilik hem de heterofilik bağlanmada yer alır ve integrinleri veya farklı IgSF CAM'leri bağlama yeteneğine sahiptir.
Kalsiyum bağımlı
integrinler
ECM içindeki ana reseptör sınıflarından biri olan integrinler , kollajen , fibrinojen , fibronektin ve vitronektin ile hücre-ECM etkileşimlerine aracılık eder . İntegrinler, hücre dışı ortam ile hücre içi sinyal yolları arasında, apoptoz , farklılaşma , hayatta kalma ve transkripsiyon gibi hücre davranışlarında rol oynayabilen temel bağlantılar sağlar .
İntegrinler, bir alfa ve beta alt biriminden oluştukları için heterodimeriktir . Şu anda, 24 farklı integrin kombinasyonunu oluşturmak için bir araya gelen 18 alfa alt birimi ve 8 beta alt birimi bulunmaktadır. Alfa ve beta alt birimlerinin her birinde büyük bir hücre dışı alan, bir transmembran alanı ve kısa bir sitoplazmik alan vardır. Hücre dışı alan, ligandın iki değerlikli katyonların kullanımı yoluyla bağlandığı yerdir . İntegrinler, hücre dışı alanda çok sayıda iki değerli katyon bağlama bölgesi içerir). İntegrin katyon bağlama bölgeleri Ca2+ veya Mn2+ iyonları tarafından işgal edilebilir. Katyonlar, integrinlerin aktif olmayan bükülmüş konformasyondan aktif genişletilmiş konformasyona dönüşmesi için gereklidir ancak yeterli değildir. Hem çoklu katyon bağlanma bölgelerine bağlı katyonların mevcudiyeti, hem de integrinler için ECM ligandları ile doğrudan fiziksel ilişki ile birlikte genişletilmiş yapı ve eşzamanlı aktivasyon elde etmek gereklidir. Böylece, hücre dışı Ca2+ iyonlarındaki artış, integrin heterodimerini hazırlamaya hizmet edebilir. Hücre içi Ca2+ salınımının integrin içten dışa aktivasyonu için önemli olduğu gösterilmiştir. Ancak hücre dışı Ca2+ bağlanması, integrin tipine ve katyon konsantrasyonuna bağlı olarak farklı etkiler gösterebilir. İntegrinler, vücut içindeki aktivitelerini konformasyon değiştirerek düzenler. Çoğu , integrin içinde konformasyonel bir değişikliğe neden olan ve afinitelerini artıran bir harici agonist aracılığıyla yüksek afiniteye dönüştürülebilen düşük afinite durumunda istirahatte bulunur .
Bunun bir örneği trombositlerin toplanmasıdır ; Trombin veya kollajen gibi agonistler , integrini yüksek afinite durumuna tetikler, bu da artan fibrinojen bağlanmasına neden olarak trombosit agregasyonuna neden olur.
Kadherinler
Kaderinler homofilik olarak Ca2+
bağımlı glikoproteinler . Klasik kaderinler ( E , N ve P ) altında konsantre edilir ara hücre birleşme için bağlantı, aktin adı verilen özel bağlama proteinleri aracılığıyla filaman ağı kateninler .
Kadherinler embriyonik gelişimde dikkat çekicidir. Örneğin, kaderinler mezoderm , endoderm ve ektoderm oluşumu için gastrulasyonda çok önemlidir . Kadherinler ayrıca sinir sisteminin gelişimine önemli ölçüde katkıda bulunur. Kadherinlerin belirgin zamansal ve uzaysal lokalizasyonu, bu molekülleri sinaptik stabilizasyon sürecinde ana oyuncular olarak gösterir . Her kaderin, kalsiyum tarafından dikkatle kontrol edilen benzersiz bir doku dağılımı modeli sergiler. Kadherinlerin çeşitli ailesi epitelyal (E-kadherinler), plasental (P-kadherinler), nöral (N-kadherinler), retinal ( R-kadherinler ), beyin (B-kadherinler ve T-kadherinler) ve kas (M-kadherinler) içerir. kaderinler). Birçok hücre tipi, kaderin tiplerinin kombinasyonlarını ifade eder.
Hücre dışı alanı hücre dışı kaderin alanları (AKD) denilen büyük tekrarı vardır. Ca ile ilgili diziler2+
ECD'ler arasındaki bağlanma, hücre yapışması için gereklidir . Sitoplazmik alan, katenin proteinlerinin bağlandığı spesifik bölgelere sahiptir.
seçiciler
Selektinler bağlıdır heterofil CAM'lerin ailesidir fukosilatlı karbonhidrat, örneğin Müsinlerin bağlanma için. Üç aile üyesi E-selektin ( endotelyal ), L-selektin ( lökosit ) ve P-selektindir ( trombosit ). Üç selektin için en iyi karakterize edilen ligand , tüm beyaz kan hücrelerinde eksprese edilen müsin tipi bir glikoprotein olan P-selektin glikoprotein ligandı-1'dir ( PSGL-1 ). Selektinler çeşitli rollerde yer almıştır, ancak beyaz kan hücrelerinin hedeflenmesine ve kaçakçılığına yardımcı olarak bağışıklık sisteminde özellikle önemlidirler.
CAM'lerin biyolojik işlevi
CAM'lerdeki çeşitlilik, bu proteinlerin biyolojik ortamda çeşitli işlevselliklerine yol açar. Lenfosit hedef aramasında özellikle önemli olan CAMS'lerden biri addressin . Lenfosit arama, güçlü bir bağışıklık sisteminde meydana gelen önemli bir süreçtir. Vücudun belirli bölgelerine ve organlarına yapışan dolaşımdaki lenfositlerin sürecini kontrol eder. İşlem, hücre yapışma molekülleri, özellikle MADCAM1 olarak da bilinen adres tarafından yüksek oranda düzenlenir. Bu antijen, lenfositlerin yüksek endotelyum venüllerine dokuya özgü yapışmasındaki rolüyle bilinir. Bu etkileşimler aracılığıyla dolaşımdaki lenfositlerin düzenlenmesinde çok önemli bir rol oynarlar.
Kanser metastazı, iltihaplanma ve trombozdaki CAM işlevi, onu şu anda düşünülmekte olan uygulanabilir bir terapötik hedef haline getirmektedir. Örneğin, metastatik kanser hücrelerinin ekstravazasyon ve ikincil bölgelere yerleşme yeteneklerini bloke ederler. Bu, akciğerlere odaklanan metastatik melanomda başarıyla gösterilmiştir. Farelerde, akciğer endotelindeki CAM'lere karşı yönlendirilen antikorlar tedavi olarak kullanıldığında, metastatik bölgelerin sayısında önemli bir azalma oldu.