asiklovir - Aciclovir

asiklovir
Asiklovir 2D yapısı.svg
Asiklovir top ve sopa 2KI5.png
Klinik veriler
Telaffuz / s k l hac ɪər /
Ticari isimler Zovirax, diğerleri
Diğer isimler Asikloguanozin, asiklovir ( BAN UK ), asiklovir ( USAN US )
AHFS / Drugs.com Monografi
MedlinePlus a681045
Lisans verileri
Hamilelik
kategorisi

Yönetim yolları
Damardan , ağızdan , topikal , göz merhemi
ATC kodu
Hukuki durum
Hukuki durum
Farmakokinetik veriler
biyoyararlanım %15-20 (ağızdan)
Protein bağlama %9–33
Metabolizma Karaciğer
Eliminasyon yarı ömrü 2-4 saat
Boşaltım Böbrek (%62-90 değişmemiş ilaç olarak)
tanımlayıcılar
  • 2-amino-1,9-dihidro-9 - ((2-hidroksietoksi) metil) -3 H -purin-6-on
CAS numarası
PubChem Müşteri Kimliği
PubChem SID
IUPHAR/BPS
İlaç Bankası
Kimyasal Örümcek
ÜNİİ
fıçı
chebi
CHEMBL
PDB ligandı
CompTox Panosu ( EPA )
ECHA Bilgi Kartı 100.056.059 Bunu Vikiveri'de düzenleyin
Kimyasal ve fiziksel veriler
formül C 8 H 11 N 5 O 3
Molar kütle 225.208  g·mol -1
3B model ( JSmol )
Erime noktası 256,5 °C (493,7 °F)
  • O=C2/N=C(\Nc1n(cnc12)COCCO)N
  • InChI=1S/C8H11N5O3/c9-8-11-6-5(7(15)12-8)10-3-13(6)4-16-2-1-14/h3,14H,1-2, 4H2,(H3,9,11,12,15) KontrolY
  • Anahtar:MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N KontrolY
  (Doğrulayın)

Asiklovir ( ACV olarak da bilinir), asiklovir , bir bir antiviral ilaç . Öncelikle herpes simpleks virüsü enfeksiyonları, su çiçeği ve zona tedavisinde kullanılır . Diğer kullanımlar arasında nakil sonrası sitomegalovirüs enfeksiyonlarının önlenmesi ve Epstein-Barr virüs enfeksiyonunun ciddi komplikasyonları yer alır . Ağız yoluyla alınabilir, krem ​​olarak uygulanabilir veya enjekte edilebilir .

Yaygın yan etkiler mide bulantısı ve ishali içerir. Potansiyel olarak ciddi yan etkiler arasında böbrek sorunları ve düşük trombositler bulunur . Karaciğer veya böbrek fonksiyonu zayıf olanlarda daha fazla özen gösterilmesi önerilir. Genellikle hamilelikte kullanımı güvenli kabul edilir ve herhangi bir zarar gözlemlenmemiştir. Emzirme sırasında güvenli görünüyor . Asiklovir, guanozini taklit eden bir nükleozid analoğudur . Virüsün DNA'sının üretimini azaltarak çalışır .

Asiklovir 1974'te patenti alınmış ve 1981'de tıbbi kullanım için onaylanmıştır. Dünya Sağlık Örgütü'nün Temel İlaçlar Listesi'ndedir . Jenerik bir ilaç olarak mevcuttur ve dünya çapında birçok marka adı altında pazarlanmaktadır. 2018'de, 4  milyondan fazla reçeteyle Amerika Birleşik Devletleri'nde en sık reçete edilen 151. ilaç oldu .

tıbbi kullanım

400 mg asiklovir hapı

Asiklovir, herpes simpleks virüsü (HSV) ve varicella zoster virüsü enfeksiyonlarının tedavisinde kullanılır , bunlara aşağıdakiler dahildir:

Epstein-Barr virüsü (EBV) enfeksiyonlarının tedavisinde etkinliği daha az açıktır. EBV'ye bağlı enfeksiyöz mononükleoz için yararlı olduğu bulunmamıştır . Valasiklovir ve asiklovir viral DNA replikasyonunu inhibe ederek etki eder, ancak 2016 itibariyle Epstein-Barr virüsüne karşı etkili olduklarına dair çok az kanıt vardı, pahalılar, antiviral ajanlara direnç oluşturma riski taşıyorlar ve (vakaların %1 ila %10'unda) ) hoş olmayan yan etkilere neden olabilir .

Ağız yoluyla alınan asiklovir, zona sonrası ağrı riskini azaltmıyor gibi görünmektedir. Göz uçuğu olanlarda asiklovir, idoksuridin'den daha etkili ve daha güvenli olabilir . Asiklovir göz damlalarının brivudin göz damlalarından daha etkili olup olmadığı açık değildir .

İntravenöz asiklovir, herpes virüsünün ciddi lokalize enfeksiyonları, şiddetli genital herpes, su çiçeği ve herpesviral ensefalit dahil olmak üzere, herpes virüs ailesinin farklı türlerinin neden olduğu ciddi tıbbi durumların tedavisinde etkilidir . Ayrıca sistemik veya travmatik herpes enfeksiyonlarında, egzama herpetikum ve herpesviral menenjitte etkilidir . 1980'lere dayanan araştırmaların incelemeleri, asiklovir bir salgının erken bir aşamasında uygulanırsa lezyonların sayısını ve süresini azaltmada bir miktar etki olduğunu göstermektedir. Araştırmalar, topikal asiklovirin salgının hem erken hem de geç aşamalarında etkinliğinin yanı sıra metodolojik ve önceki çalışmalardan istatistiksel kesinlik açısından iyileştiğini göstermektedir. Asiklovir denemeleri, bu ajanın HIV bulaşmasını önlemede hiçbir rolü olmadığını , ancak anti-retroviral tedavi (ART) almayan kişilerde HIV hastalığının ilerlemesini yavaşlatmaya yardımcı olabileceğini göstermektedir . Bu bulgu , HIV'li kişilerde asiklovir ve kotrimoksazol gibi basit, ucuz ART dışı stratejilerin test edilmesinin önemini vurgulamaktadır .

Gebelik

Kategori B ilacı olarak sınıflandırılan CDC ve diğerleri, şiddetli tekrarlayan veya ilk genital herpes atakları sırasında asiklovirin kullanılabileceğini beyan etmiştir. Şiddetli HSV enfeksiyonları (özellikle yaygın HSV) için IV asiklovir de kullanılabilir. Organogenez sırasında verilen fareler, tavşanlar ve sıçanlarda (insanlarda kullanılanın 10 katından daha fazla dozlarda) yapılan çalışmalar, doğum kusurlarını göstermede başarısız olmuştur. Sıçanlara, gebeliğin 10. gününde ilacın standart kararlı durum insan konsantrasyonlarının 63 katına eşdeğer verildiği farelerde yapılan çalışmalar, baş ve kuyruk anomalileri gösterdi.

Asiklovir, CDC tarafından hamilelik sırasında, özellikle ikinci ve üçüncü trimesterlerde suçiçeği tedavisi için önerilmektedir.

Asiklovir anne sütüne geçer, bu nedenle emziren kadınlarda dikkatli kullanılması önerilir. Emziren bebeğin, anneye oral asiklovir uygulamasını takiben yaklaşık 0.3 mg/kg/gün maruz kaldığı sınırlı test çalışmalarında gösterilmiştir. Emziren annelerde memenin yakınında veya üzerinde herpetik lezyonlar varsa emzirmekten kaçınılmalıdır.

Yan etkiler

sistemik tedavi

Sistemik asiklovir tedavisi (oral veya IV) ile ilişkili yaygın advers ilaç reaksiyonları (hastaların ≥%1'i) bulantı, kusma, diyare, ensefalopati (sadece IV kullanımı ile), enjeksiyon bölgesi reaksiyonları (sadece IV kullanımı ile) ve baş ağrısını içerir. Yüksek dozlarda halüsinasyonlar bildirilmiştir. Seyrek görülen yan etkiler (hastaların %0.1-1'i) ajitasyon, vertigo , konfüzyon, baş dönmesi, ödem , artralji , boğaz ağrısı, kabızlık, karın ağrısı, saç dökülmesi, döküntü ve halsizliği içerir. Nadir yan etkiler (hastaların <%0,1'i) koma, nöbetler, nötropeni , lökopeni , kristalüri , anoreksi , yorgunluk, hepatit , Stevens-Johnson sendromu , toksik epidermal nekroliz , trombotik trombositopenik purpura ve anafilaksiyi içerir .

İntravenöz asiklovir , böbrekte asiklovir kristallerinin çökelmesi nedeniyle hastaların %5 ila %10'unda geri dönüşümlü nefrotoksisiteye neden olabilir . Asiklovir kristalli nefropati, asiklovir hızlı infüzyon olarak verildiğinde ve dehidratasyon ve önceden böbrek yetmezliği olan hastalarda daha sık görülür. Yeterli hidrasyon, daha yavaş infüzyon hızı ve böbrek fonksiyonuna dayalı dozlama bu riski azaltabilir.

Asiklovir metaboliti 9-karboksimetoksimetilguanin (9-CMMG), özellikle yaşlı kişilerde ve böbrek fonksiyonu azalmış kişilerde nörolojik yan etkilerde rol oynadığı gösterilmiştir.

topikal tedavi

Asiklovir topikal krem ​​genellikle (hastaların ≥%1'i) aşağıdakilerle ilişkilidir: kuru veya pullanan cilt veya geçici batma/yanma hissi. Seyrek görülen yan etkiler arasında eritem veya kaşıntı bulunur. Göze uygulandığında, asiklovir genellikle (hastaların ≥%1'i) geçici hafif batma ile ilişkilidir. Nadiren (hastaların %0.1-1'i), oftalmik asiklovir, yüzeysel punktat keratit veya alerjik reaksiyonlarla ilişkilidir .

İlaç etkileşimleri

Ketokonazol : İn vitro replikasyon çalışmaları, asiklovir ile birlikte verildiğinde HSV-1 ve HSV-2'ye karşı sinerjik, doza bağlı bir antiviral aktivite bulmuştur. Ancak bu etki klinik olarak belirlenmemiştir ve bu sinerjinin gerçek potansiyelini değerlendirmek için daha fazla çalışma yapılması gerekmektedir.

Probenesid : Probenesidin asiklovir ile aynı anda verildiği çalışmalarda, asiklovirin yarılanma ömrünün artmasının yanı sıra üriner atılımın ve renal klerensin azalmasına ilişkin raporlar gösterilmiştir.

İnterferon : Asiklovir ile birlikte uygulandığında sinerjistik etkiler ve IV interferon alan hastalara asiklovir uygulanırken dikkatli olunmalıdır.

Zidovudin : HIV hastalarında sıklıkla asiklovir ile birlikte uygulanmasına rağmen, IV asiklovir aldıktan 30-60 gün sonra aşırı uyuşukluk ve uyuşukluk ile başvuran en az bir hastada nörotoksisite bildirilmiştir; asiklovir kesildiğinde semptomlar düzeldi.

Biyolojik sıvılarda algılama

Asiklovir, böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda ilaç birikimini izlemek veya akut aşırı doz kurbanlarında zehirlenme tanısını doğrulamak için plazma veya serumda ölçülebilir.

Hareket mekanizması

Guanozin ve asiklovir yapıları karşılaştırıldığında
Asiklovir etkisinin mekanizmaları (HSV DNA polimeraz inhibisyonu ve HSV DNA dahil edilmesi)

Asiklovir, viral timidin kinaz tarafından asiklovir monofosfata dönüştürülür ve daha sonra konakçı hücre kinazları tarafından asiklovir trifosfata (ACV-TP) dönüştürülür. ACV-TP, sırayla, normal hücresel süreçleri etkilemeden daha fazla viral DNA sentezini önleyen HSV-belirli DNA polimerazlarını rekabetçi bir şekilde inhibe eder ve inaktive eder .

Direnç

Asiklovire direnç, sağlıklı bağışıklık sistemine sahip kişilerde nadirdir, ancak kronik antiviral profilaksi (nakil alıcıları, HIV enfeksiyonu nedeniyle edinilmiş bağışıklık yetmezliği sendromu olan kişiler) konusunda bağışıklık yetersizliği olan kişilerde daha yaygındır (% 10'a kadar ). HSV'deki direnç mekanizmaları, eksik viral timidin kinaz; ve substrat duyarlılığını değiştiren viral timidin kinaz veya DNA polimeraz mutasyonları.

Mikrobiyoloji

MRC5 hücrelerinin tek katmanlarında varisella zoster virüsü tarafından üretilen plaklar. Virüs çoğalırken, her kuyucuk farklı miktarlarda antiviral ilaç asiklovir içeriyordu. Plaklar (hücre tabakasında virüsün oluşturduğu delikler) sayılarak asiklovirin virüse olan gücü hesaplandı.

Asiklovir, herpes virüs ailesindeki çoğu türe karşı aktiftir . Azalan aktivite sırasına göre:

farmakokinetik

Asiklovir suda az çözünür ve oral biyoyararlanımı zayıftır (%15-30), bu nedenle yüksek konsantrasyonlar gerekiyorsa intravenöz uygulama gereklidir. Oral olarak uygulandığında, 1-2 saat sonra doruk plazma konsantrasyonu oluşur. Biyofarmasötik Sınıflandırma Sistemine (BCS) göre asiklovir, BCS Sınıf III ilacının altına girer, yani düşük bağırsak geçirgenliği ile çözünür. Asiklovir yüksek bir dağılım oranına sahiptir; protein bağlanmasının %9 ila %33 aralığında olduğu bildirilmektedir. Eliminasyon yarı ömrü (t 1/2 asiklovir) yaş gruplarına göre değişir; yenidoğanlar 4 saatin 1 / 2'sinde , 1-12 yaş arası çocuklar 2-3 saatin 1 /2'sinde, yetişkinlerde 3 saatin 1 / 2'sinde var .

Tarih

Asiklovir, son derece seçici ve sitotoksisitede düşük olduğu için antiviral tedavide yeni bir dönemin başlangıcı olarak görülüyordu . 1970'lerin ortalarında keşfedildiğinden beri, herpes simplex ve varicella zoster virüsleri de dahil olmak üzere herpes virüs ailesinin en bilinen türlerinin neden olduğu enfeksiyonların tedavisinde etkili bir ilaç olarak kullanılmaktadır. Nucleosides Caribbean izole sünger , Cryptotethya kripta , asiklovir sentezi için temel oluşturmuştur. Howard Schaeffer tarafından Robert Vince , S. Bittner ve S. Gurwara ile umut verici antiviral aktivite gösteren adenosin analog asikloadenosin üzerindeki çalışmasının ardından keşfedildi. Daha sonra Schaeffer, Burroughs Wellcome'a katıldı ve asiklovirin gelişimini farmakolog Gertrude B. Elion ile sürdürdü . Schaeffer'i mucit olarak listeleyen asiklovir üzerine bir ABD patenti 1979'da yayınlandı. Vince daha sonra HIV hastaları için bir nRTI ilacı olan abakavir'i icat etmeye devam etti . Elion , kısmen asiklovirin gelişmesi nedeniyle 1988 Nobel Tıp Ödülü'ne layık görüldü .

İlgili bir ön ilaç formu olan valasiklovir , 1995 yılında tıbbi kullanıma girmiştir. Emilimden sonra vücutta asiklovire dönüştürülür.

2009 yılında, Xerese olarak pazarlanan hidrokortizon kremi ile birlikte asiklovir, ülseratif uçuk olasılığını azaltmak ve lezyon iyileşme süresini kısaltmak için tekrarlayan herpes labialis'in (soğuk yaralar) erken tedavisi için Amerika Birleşik Devletleri'nde onaylandı. çocuklar (altı yaş ve üstü).

Toplum ve kültür

İsimler

Asiklovir , Uluslararası Tescilli Olmayan Ad (INN) ve İngiliz Onaylı Ad (BAN) iken asiklovir, Amerika Birleşik Devletleri Tarafından Kabul Edilen Ad (USAN) ve eski İngiliz Onaylı Adıdır.

Başlangıçta Zovirax olarak pazarlandı; patentler 1990'larda sona ermiştir ve o zamandan beri jeneriktir ve dünya çapında birçok marka adı altında pazarlanmaktadır.

Notlar

Referanslar

daha fazla okuma

Dış bağlantılar

  • "Asiklovir" . İlaç Bilgi Portalı . ABD Ulusal Tıp Kütüphanesi.