izotretinoin - Isotretinoin

izotretinoin

Klinik veriler
Telaffuz	Tretinoin'deki nota bakın
Ticari isimler	Accutane, Roaccutane, diğerleri
AHFS / Drugs.com	Monografi
MedlinePlus	a681043
Lisans verileri
Hamilelik kategorisi
Yönetim yolları	Ağızdan , topikal
ATC kodu
Hukuki durum
Hukuki durum
Farmakokinetik veriler
biyoyararlanım	Değişken
Protein bağlama	%99.9
Metabolizma	Karaciğer
Eliminasyon yarı ömrü	10–20 saat
Boşaltım	Böbrek ve dışkı
tanımlayıcılar
IUPAC adı (2 Z ,4 E ,6 E ,8 E )-3,7-Dimetil-9-(2,6,6-trimetilsikloheks-1-en-1-il)nona-2,4,6,8-tetraenoik asit
CAS numarası
PubChem Müşteri Kimliği
IUPHAR/BPS
İlaç Bankası
Kimyasal Örümcek
ÜNİİ
fıçı
chebi
CHEMBL
CompTox Panosu ( EPA )
ECHA Bilgi Kartı	100.022.996
Kimyasal ve fiziksel veriler
formül	C 20 H 28 O 2
Molar kütle	300.442  g·mol -1
3B model ( JSmol )
gülümser O=C(O)\C=C(/C=C/C=C(/C=C/C1=C(/CCCC1(C)C)C)C)C
InChI InChI=1S/C20H28O2/c1-15(8-6-9-16(2)14-19(21)22)11-12-18-17(3)10-7-13-20(18,4) 5/h6,8-9,11-12,14H,7,10,13H2,1-5H3,(H,21,22)/b9-6+,12-11+,15-8+,16-14 - Y Anahtar:SHGAZHPCJJPHSC-XFYACQKRSA-N Y
(Doğrulayın)

13- cis- retinoik asit olarak da bilinen ve diğerleri arasında Accutane markası altında satılan izotretinoin , öncelikle şiddetli akne tedavisinde kullanılan bir ilaçtır . Ayrıca belirli cilt kanserlerinin ( skuamöz hücreli karsinom ) önlenmesinde ve diğer kanserlerin tedavisinde kullanılır. Genellikle ölümcül bir cilt hastalığı olan alacalı tipi iktiyozis ve lameller iktiyozis tedavisinde kullanılır . Bir retinoiddir , yani A vitamini ile ilişkilidir ve vücutta doğal olarak küçük miktarlarda bulunur. Onun izomer , tretinoin , aynı zamanda bir sivilce ilaçtır.

En yaygın yan etkiler kuru dudaklar ( keilitis ), kuru ve kırılgan cilt ve güneş yanığına karşı artan duyarlılıktır . Yaygın olmayan ve seyrek görülen yan etkiler arasında kas ağrıları ve ağrıları ( miyaljiler ) ve baş ağrıları bulunur. İzotretinoinin, molekülün normal embriyonik gelişimi kontrol eden doğal bir A vitamini türevi olan retinoik aside yakın benzerliği nedeniyle rahim içi maruziyet nedeniyle doğum kusurlarına neden olduğu bilinmektedir . Aynı zamanda psikiyatrik yan etkilerle, en yaygın olarak depresyonla, fakat aynı zamanda daha nadir olarak psikoz ve olağandışı davranışlarla da ilişkilidir. Diğer nadir yan etkiler arasında hiperostoz ve erken epifiz kapanmasının kalıcı olduğu bildirilmiştir.

Amerika Birleşik Devletleri'nde, ilacı elde etmek için özel bir prosedür gereklidir. Diğer çoğu ülkede, bu riskleri açıklayan bir onay formu gereklidir. Diğer ülkelerde, diğer ilaçlar gibi bir dermatolog tarafından reçete edilir (uygun kan testlerinden sonra).

İzotretinoin alan kadınlar, izotretinoin tedavisinin kesilmesinden sonraki bir ay boyunca hamile kalmamalıdır. Bu dönemde cinsel perhiz veya etkili doğum kontrolü zorunludur. Yaklaşık %3'lük kabul edilemez başarısızlık oranları nedeniyle tek başına bariyer yöntemleri (örn. prezervatif ) yeterli görülmemektedir . İzotretinoin tedavisi alırken hamile kalan kadınlara genellikle kürtaj yaptırmaları tavsiye edilir .

1969'da patenti alındı ​​ve 1982'de tıbbi kullanım için onaylandı. İyi sattı, ancak 2009'da Roche, birçok jenerik versiyonun mevcudiyeti nedeniyle azalan pazar payı ve yan etkiler konusunda birden fazla davanın çözülmesi nedeniyle üretimi durdurmaya karar verdi. 2019 yılı itibari ile Absorica, Amnworthy, Claravis, Myorisan, Sotret ve Zenatane tarafından üretimine devam edilmektedir.

Tıbbi kullanımlar

İzotretinoin esas olarak şiddetli kistik akne ve diğer tedavilere yanıt vermeyen akne için kullanılır. Birçok dermatolog, diğer tedavilere dirençli olduğu kanıtlanan veya fiziksel veya psikolojik yara izi oluşturan daha düşük dereceli akne tedavisi için kullanımını da desteklemektedir. İzotretinoin ergenlik öncesi akne tedavisi için endike değildir ve 12 yaşından küçük çocuklarda önerilmez.

Ayrıca hidradenitis suppurativa ve bazı şiddetli rosacea vakaları için de biraz etkilidir . Ayrıca alacalı iktiyozis , lameller iktiyoz tedavisine yardımcı olmak için kullanılabilir ve keratozları gidermek için kseroderma pigmentosum vakalarında kullanılır . İzotretinoin, son derece nadir görülen fibrodisplazi ossifikans progresif durumunu tedavi etmek için kullanılmıştır . Ayrıca bir sinir kanseri türü olan nöroblastom tedavisinde de kullanılır .

İzotretinoin tedavisinin ayrıca deneysel kullanımda genital siğillere karşı etkili olduğu kanıtlanmıştır , ancak daha etkili tedaviler olduğu için bu endikasyon için nadiren kullanılır. İzotretinoin , serviksin inatçı kondiloma aküminatası (RCA) için etkili ve güvenli bir alternatif sistemik tedavi biçimini temsil edebilir . Çoğu ülkede bu tedavi şu anda onaylanmamıştır ve yalnızca diğer tedaviler başarısız olduğunda kullanılır.

Reçete kısıtlamaları

İzotretinoin bir teratojendir ; Utero ilaca maruz kalan bebeklerde konjenital kusurlar için yaklaşık %20-35 risk vardır ve doğum öncesi izotretinoine maruz kalan çocukların yaklaşık %30-60'ının nörobilişsel bozukluk gösterdiği bildirilmiştir. Bu nedenle, hamile kalabilecek kadınlara izotretinoin reçetelenmesi konusunda sıkı kontroller vardır ve izotretinoin alırken hamile kalan kadınlara gebeliklerini sonlandırmaları şiddetle tavsiye edilir.

Çoğu ülkede izotretinoin sadece dermatologlar veya uzman doktorlar tarafından reçete edilebilir; bazı ülkeler ayrıca pratisyen hekimler ve aile doktorları tarafından sınırlı reçete verilmesine de izin vermektedir. Birleşik Krallık ve Avustralya'da izotretinoin sadece bir dermatolog tarafından veya onun gözetiminde reçete edilebilir . Şiddetli kistik akne, kısa bir süre içinde kalıcı yara izine neden olma potansiyeline sahip olduğundan, daha çabuk kullanılabilirliği konusundaki kısıtlamalar tartışmalıdır. Yeni Zelanda'da izotretinoin herhangi bir doktor tarafından reçete edilebilir, ancak yalnızca mesleki olarak kayıtlı bir pratisyen hekim, dermatolog veya hemşire tarafından reçete edildiğinde sübvanse edilir.

Amerika Birleşik Devletleri'nde Mart 2006'dan beri izotretinoin dağıtımı iPLEDGE adlı bir web sitesi aracılığıyla yürütülmektedir . FDA, iPLEDGE'nin piyasaya sürüldüğü sırada Roche, Mylan, Barr ve Ranbaxy olan ABD'de ilacı pazarlayan şirketlerin bu web sitesini bir risk değerlendirme ve azaltma stratejisi olarak uygulamaya koymalarını istedi . Bu şirketler, Isotretinoin Products Manufacturing Group adlı bir grup oluşturdu ve web sitesini çalıştırmak için Covance'i tuttu . Reçete yazanlar, eczacılar ve ilacın reçete edildiği tüm kişiler siteye kaydolmalı ve siteye bilgi girmelidir. Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar, izotretinoin tedavisi süresince ve tedaviden hemen önceki bir ay ve tedaviden hemen sonraki bir ay boyunca aynı anda iki etkili doğum kontrol yöntemi kullanmayı taahhüt etmelidir. Ayrıca, her reçete yazılmadan önce 30 gün arayla iki negatif gebelik testi yaptırmaları ve gebelik testi negatif olmaları gerekir.

Yan etkiler

Giderek daha yüksek dozlar, A vitamini toksisitesine benzeyen daha yüksek toksisite ile sonuçlanacaktır . Olumsuz etkiler şunları içerir:

Olası kalıcı etkiler

İzotretinoin, büyümekte olan genç insanlarda uzun kemik büyümesini durdurabilir . Tavsiye edilen dozlarda Accutane alan aknesi olan kişilerde erken epifiz kapanması meydana gelebilir.

Genel olarak, erken epifiz kapanması öncelikle aşağıdakilerle ilişkili görünmektedir:

• önerilen 1 mg/kg/gün dozunun ötesinde yüksek dozlarda izotretinoin

• Akne hastasının tedavi için gerekli olan olağan seyrin ötesinde uzun süreli (genellikle 5-7 ay)

• tedavinin erken başlangıcı (12-14 yaş ve altı genç ergenler)

İzotretinoinin, kalıcı keratokonjonktivit sicca'ya (kuru göz) neden olan meibomian bezi işlev bozukluğuna neden olduğu bilinmektedir . Meibomian ve tükürük bezleri ile ilgili problemler muhtemelen ekzokrin bezlerinin hücrelerinin seçici olmayan apoptozundan kaynaklanmaktadır . Azalan gece görüşünün bazı kişilerde izotretinoin tedavisinin kesilmesinden sonra devam ettiği bildirilmiştir.

Cinsel

İzotretinoin ayrıca cinsel yan etkiler, yani erektil disfonksiyon ve azalmış libido ile ilişkilidir . Ekim 2017'de, Birleşik Krallık MHRA , bu sorunların raporlarına yanıt olarak doktorlara bir İlaç Güvenliği Güncellemesi yayınladı. Bu, Ağustos 2017'de yayınlanan ve bu yan etkilerin makul bir fizyolojik açıklamasının "plazma testosteronunda bir azalma olabileceğini" belirten bir AB incelemesine yanıt olarak geldi. İnceleme ayrıca, "ürün bilgilerinin, bilinmeyen bir sıklıkta istenmeyen bir etki olarak 'erektil disfonksiyon ve libido azalması dahil cinsel işlev bozukluğu'nu içerecek şekilde güncellenmesi gerektiğini" belirtti. Oligospermi gibi spermatogenez bozukluklarının raporları da vardır . 27 cinsel işlev bozukluğu vakası ya negatif meydan okuma ya da pozitif meydan okuma bildiriyor.

Deri

En sık görülen yan etkiler mukokutanözdür: kuru dudaklar, cilt ve burun. Diğer yaygın mukokutanöz yan etkiler inflamasyon ve dudakların degiskenlik (vardır dudak iltihabı ), cilt (kızarıklık eritem ), döküntü, soyulması, egzama ( dermatit ), kaşıntı ( kaşıntı ) ve burun kanamalar ( epistaksis ). Dudaklarda kuruluk olmaması, hemen hemen tüm kişilerde görüldüğü gibi, tedaviye (ilacın önerildiği şekilde alınmaması) uyumsuzluk göstergesi olarak kabul edilir.

Bu sorunları azaltmak için tedavi boyunca düzenli olarak dudak balsamı ve nemlendirici kullanılması önerilir. Bu yan etkilerin şiddetini azaltmak için dozun azaltılması gerekebilir. Cilt özellikle sürtünme kuvvetlerine karşı daha kırılgan hale gelir ve normal kadar hızlı iyileşmeyebilir. Yara iyileşmesi gecikir. Bu nedenle elektif cerrahi, saç ağdası, dövme, dövme sildirme, piercing, dermabrazyon, pul pul dökülme vs. önerilmez. Akne izlerinin tedavisi genellikle bir izotretinoin kürü tamamlandıktan sonra 12 aya kadar ertelenir.

Akne genellikle tedaviden 2-3 hafta sonra alevlenir ve genellikle hafif ve tolere edilebilir. Bazen bu alevlenme şiddetlidir ve doksisiklin gibi oral antibiyotikler gerektirir. Kısa bir oral prednizolon kürü gerekebilir. Bazı dermatologlar, şiddetli alevlenme olasılığını azaltmak için izotretinoin başlamadan önce oral antibiyotiklerle birkaç haftalık ön tedaviyi tercih eder. Başlangıç ​​dozunun düşük olduğu (örneğin 0,5 mg/kg) ve ardından kurs boyunca arttığı bu ilk alevlenme olasılığını azaltmak için "adım adım" bir kurs da kullanılabilir.

İzotretinoin kullanımı nadiren daha şiddetli bir akne formuna, akne fulminansına yol açabilir .

teratojenite

İzotretinoin, kadınlar tarafından hamilelik sırasında veya hatta gebe kalmadan kısa bir süre önce alındığında doğum kusurlarına neden olma olasılığı yüksek bir teratojendir . Bu ilacın neden olabileceği daha yaygın doğum kusurlarından birkaçı, işitme ve görme bozukluğu, eksik veya bozuk kulak memeleri, yüz dismorfizmi ve beyin işlevindeki anormallikler. İzotretinoin, FDA Gebelik Kategorisi X ve ADEC Kategori X olarak sınıflandırılır ve gebelikte kullanımı kontrendikedir. AB'de izotretinoin (oral) hamilelikte kontrendikedir ve hamilelik önleme programının koşulları karşılanmadıkça çocuk sahibi olabilecek kadınlar tarafından alınmamalıdır.

Üretici, izotretinoinin başlamasından iki hafta önce hamileliğin ekarte edilmesini ve kadınların izotretinoin tedavisine başlamadan en az bir ay önce, izotretinoin tedavisi sırasında ve sonrasında en az bir ay boyunca aynı anda iki etkili doğum kontrol yöntemi kullanmasını önermektedir.

In ABD'de biten çoğu gebelik ile 1982 ve 2000 yılları arasında ilaç alırken, yaklaşık 2000 kadın hamile kaldı kürtaj veya düşük yapma . Yaklaşık 160 doğum kusurlu bebek doğdu. FDA, ABD'de ilacı pazarlayan şirketler için daha katı iPLEDGE programını uygulamaya koyduktan sonra, 2011 yılında, isotrentinoin alan çocuk doğurma potansiyeli olan 129.544 kadın arasında 155 gebelik meydana geldi (%0.12).

İzotretinoin alan kişilerin teratojenitesi nedeniyle tedavinin kesilmesinden sonra en az bir ay boyunca kan bağışlamasına izin verilmez.

psikolojik etkiler

Nadir görülen psikolojik yan etkiler arasında depresyon, önceden var olan depresyonun kötüleşmesi, saldırgan eğilimler, huzursuz ruh hali ve kaygı sayılabilir. Çok nadir görülen etkiler arasında anormal davranış, psikoz , intihar düşüncesi, intihar girişimi ve intihar bulunur . 31 Mart 2017'ye kadar Birleşik Krallık MHRA'sına bildirilen toplam 5577 advers reaksiyonda , çoğu (1207 veya %22) psikiyatrik etkilerle ilgiliydi. 85 intihar düşüncesi, 56 tamamlanmış intihar ve 43 intihar girişimi bildirilmiştir.

İzotretinoin kullanımı ile psikopatoloji arasındaki ilişki tartışmalıdır. 1983'ten başlayarak, izotretinoin kullanımı sırasında veya hemen sonrasında meydana gelen, özellikle depresyon olmak üzere duygudurum değişikliğini öne süren izole vaka raporları ortaya çıktı. O zamandan beri ilacın depresyon, psikoz, intihar düşünceleri ve diğer psikolojik etkiler üzerindeki etkisi hakkında bir dizi çalışma yapılmıştır.

Depresyon ve intihar

İzotretinoin, FDA'nın depresyonla ilişkili ilk 10 ilaç listesindeki tek psikiyatrik olmayan ilaçtır ve ayrıca intihar girişimleri için ilk 10'dadır. 2005'ten beri Amerika Birleşik Devletleri'nde izotretinoinin ambalajında ​​intihar, depresyon ve psikoz için bir kara kutu uyarısı bulunmaktadır. Mart 2018'de Avrupa İlaç Ajansı , olası bir nöropsikiyatrik bozukluk riski (depresyon, anksiyete ve duygudurum değişiklikleri gibi) konusunda bir uyarı yayınladı. izotretinoin dahil oral retinoidlerin kullanımını takiben.

2012 yılında, literatürdeki izotretinoin, depresyon ve intihar ile ilgili tüm makalelerin yanı sıra sınıf etkisi, doz yanıtı ve biyolojik akla yatkınlıkla ilgili makaleleri kapsayan sistematik bir inceleme, gözden geçirilen literatürün izotretinoin uygulaması ve depresyon arasındaki bir ilişki ile uyumlu olduğunu buldu. ve savunmasız bireylerden oluşan bir alt grupta intihar ile. Bu sistematik incelemenin ardından, 2014 yılındaki bir incelemede, bir grup Avustralyalı dermatolog ve psikiyatrist, izotretinoinin güvenli reçetelenmesi için bir dizi öneri üzerinde işbirliği yaptı. Bununla birlikte, izotretinoin kullanımının akıl hastalığı ile nedensel olarak ilişkili olup olmadığı tartışmalıdır.

Depresyonun nedensel olarak izotretinoin kullanımıyla ilişkili olduğuna dair kanıtlar , izotretinoin verilmesini, ilacın geri çekilmesini ve ardından yeniden uygulanmasını içeren, izotretinoin ile pozitif yükleme/devam etme/yeniden denemeye ilişkin 41 rapor içermektedir . Bu vakaların çoğunun psikiyatrik öyküsü yoktu. Ayrıca depresyon gelişimi ile izotretinoin tedavisine başlanması arasında geçici bir ilişki vardır ve çoğu vaka 1-2 aylık tedaviden sonra gelişir. Ayrıca, daha yüksek dozlarda izotretinoin, normal dozlarda %3-4 ile karşılaştırıldığında, 3 mg/kg/gün dozunda insanların %25'inin depresyon göstermesiyle, depresyon geliştirme riskini artırır. Çalışmalar, izotretinoinin neden olduğu afektif değişiklikleri güvenilir bir şekilde açıklayabilecek çeşitli biyolojik süreçleri ortaya çıkarmıştır .

Psikoz

İzotretinoin de psikozla ilişkilendirilmiştir. İzotretinoinin yan etkilerinin çoğu, psikotik semptomlarla ilişkilendirilen hipervitaminoz A'yı taklit eder. Şizofreni ve psikozun dopamin hipotezi, limbik sistemdeki dopaminerjik uyarım veya duyarlılığın artmasının psikotik semptomlara neden olduğunu öne sürer.

Retinoid reseptörlerinin izotretinoin gibi retinoidler tarafından düzenlenmesinin şizofreniye neden olabileceği öne sürülmüştür. Bunun kanıtı üç yönlüdür: serotonin ve glutamat reseptörlerine ek olarak dopamin D2 reseptörünün transkripsiyonel aktivasyonu retinoik asit tarafından düzenlenir ; şizofreni ve retinoid kaskadı aynı gen lokuslarına bağlanmıştır ; ve retinoid disfonksiyonu, şizofreni hastalarında gözlenenlerle aynı konjenital anomalilere neden olur. Ayrıca, dopamin reseptörlerinin ekspresyonunun gerçekten de retinoik asit tarafından düzenlendiği gösterilmiştir.

kas-iskelet sistemi

İzotretinoinin bir dizi kas-iskelet sistemi etkisi vardır. Miyalji (kas ağrısı) ve artralji (eklem ağrısı) nadir görülen yan etkilerdir. Yüksek doz etretinat gibi retinoidlerin , özellikle büyümekte olan çocuklarda ve ergenlerde en yaygın türü hiperostotik değişiklikler (aşırı kemik büyümesi) olan kemik değişikliklerine neden olduğu iyi bilinmektedir . Diğer problemler arasında erken epifiz kapanması ve tendon ve bağların kireçlenmesi sayılabilir . Omurga ve ayak kemikleri en sık etkilenir. İskelet etkileri için risk faktörleri arasında ileri yaş, daha yüksek doz ve daha uzun tedavi süreci yer alır. Çoğu kemik değişikliği hiçbir belirtiye neden olmaz ve yalnızca X-ray görüntüleme kullanılarak fark edilebilir .

gastrointestinal

İzotretinoin bulantı, ishal ve karın ağrısı gibi spesifik olmayan gastrointestinal semptomlara neden olabilir. İlaç, inflamatuar bağırsak hastalığı (IBD) - ülseratif kolit ile ilişkilidir , ancak Crohn hastalığı değildir. Ayrıca, irritabl bağırsak sendromu (IBS) geliştiren ve mevcut IBS'nin kötüleştiğine dair raporlar da vardır .

Gözler

İzotretinoin ve diğer retinoidlerin gözleri etkilediği iyi bilinmektedir. Tedavi sırasında göz kuruluğu çok yaygındır ve izotretinoinin meibomian bezleri üzerindeki apoptotik etkisinden kaynaklanır . Sonuç olarak bazı insanlar kontakt lens intoleransı geliştirir. Bazı insanlarda bu değişiklikler uzun süreli veya geri döndürülemezdir ve Meibomian Bezi Disfonksiyonunu (MGD) temsil eder . Gözlerdeki diğer yaygın etkiler arasında göz kapağı iltihabı ( blefarit ), konjonktivitin neden olduğu kırmızı göz ve göz tahrişi yer alır. Daha nadir oküler yan etkiler arasında bulanık görme, gece görüşünde azalma (kalıcı olabilir), renk körlüğü , kornea opasitelerinin gelişimi, kornea iltihabı ( keratit ), optik diskin şişmesi ( IIH ile ilişkili papilloödem ), fotofobi ve diğer görsel bozukluklar.

Farmakoloji

Hareket mekanizması

İzotretinoinin kesin etki mekanizması bilinmemektedir, ancak birkaç çalışma, izotretinoinin vücuttaki çeşitli hücrelerde apoptozu (programatik hücre ölümü) indüklediğini göstermiştir . Hücre ölümü meibomian bezlerinde , hipotalamik hücrelerde, hipokampus hücrelerinde ve -akne tedavisi için önemli olan- yağ bezi hücrelerinde başlatılabilir . İzotretinoin, retinoik asit reseptörleri (RAR) ve retinoid X reseptörleri (RXR) için düşük bir afiniteye sahiptir , ancak hücre içi olarak RAR ve RXR nükleer reseptörlerinin agonistleri olarak hareket eden metabolitlere dönüştürülebilir .

Bir çalışma, ilacın derideki nötrofil jelatinaz ile ilişkili lipokalin (NGAL) üretimini arttırdığını ve bunun da Cutibacterium akneleri üzerinde antimikrobiyal bir etki sergilerken yağ bezi hücrelerinde apoptozu indükleyerek sebum üretimini azalttığı gösterilmiş olduğunu ileri sürüyor . İlaç, yağ bezlerinin boyutunu ve sebum çıkışını azaltır. İzotretinoin, aknedeki dört ana patojenik sürecin tümünü etkileyen, onu alternatif tedavilerden (antibiyotikler gibi) ayıran ve şiddetli, nodülokistik vakalardaki etkinliğini açıklayan mevcut tek akne ilacıdır. İzotretinoinin sebum üretimi üzerindeki etkisi geçici olabilir veya hastalığın gerilemesi "tam ve uzun süreli" olabilir.

İzotretinoinin, telomeraz ve hTERT enzimini aşağı regüle ettiği ve " hücresel ölümsüzleşmeyi ve tümör oluşumunu " inhibe ettiği tahmin edilmektedir . 2007 çalışmada, İzotretinoin metaloproteaz aktivitesini inhibe etmek için kanıtlanmıştır , MMP-9 ( jelatinaz olarak) sebum aksiyonu herhangi bir etkisi olmadan TIMP1 ve Timp2 (metalloproteazların doku inhibitörleri). Metalloproteazların akne patogenezinde önemli bir rol oynadığı zaten bilinmektedir .

CNS faaliyetleri

Depresyon vaka raporları için olası bir biyolojik temel , frontal lobun orbitofrontal korteksinde (OFC) azalmış metabolizmayı içerir . Ayrıca azalmış OFC metabolizmasının baş ağrıları ile korele olduğu bulunmuştur. Baş ağrısını yan etki olarak bildiren kişiler sıklıkla komorbid nöropsikiyatrik semptomlar, özellikle de depresyon bildirirler; baş ağrısı ve depresyon arasında istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki kurulmuştur. İzotretinoinin neden olduğu CNS etkilerine duyarlı kişilerin, depresyon gibi diğer psikiyatrik yan etkilere de duyarlı olabileceği öne sürülmektedir.

Fareler ve sıçanlar üzerinde yapılan çalışmalar, izotretinoin de dahil olmak üzere retinoidlerin merkezi sinir sistemindeki dopaminerjik reseptörlere bağlandığını bulmuştur . İzotretinoin , dopamin reseptörlerinin yapısını bozarak ve dopaminerjik aktiviteyi azaltarak dopaminerjik nörotransmisyonu etkileyebilir . Dopaminerjik sistem, depresyon da dahil olmak üzere çok sayıda psikolojik bozuklukta rol oynar. İzotretinoinin ayrıca serotonerjik sistemi etkilediği düşünülmektedir - sinaptik öncesi nöronda serotonin salgılanmasını engelleyen 5- _HT1A  reseptörlerinin ekspresyonunu arttırır . İzotretinoin ayrıca serotonin taşıyıcı proteinin (SERT) translasyonunu doğrudan ve dolaylı olarak arttırır, bu da artan geri alıma ve sonuç olarak serotoninin sinaptik kullanılabilirliğini azaltır.

Hipokampal nörogenezin inhibisyonu, izotretinoin kaynaklı depresyonun gelişiminde de rol oynayabilir. İzotretinoinin beyin üzerindeki bir başka etkisi, beynin hormon düzenleyici merkezi olan hipotalamustaki retinoik asit fonksiyonunu ve vücudun stres tepkisinin önemli bir parçası olan hipotalamus-hipofiz-adrenal ekseninin bir kısmını içerir. Retinoik asit tarafından düzenlenen ve izotretinoin tarafından potansiyel olarak bozulan diğer beyin bölgeleri arasında frontal korteks ve striatum bulunur .

Farmakokinetik ve farmakodinamik

Oral İzotretinoin, yüksek düzeyde lipofilisiteye sahip olduğundan, yüksek yağlı bir yemekle birlikte alındığında en iyi şekilde emilir . İzotretinoinin etkinliği, yüksek yağlı bir yemekten sonra alındığında, yemeksiz alındığında iki katına çıkar. İzotretinoinin A Vitamini ile moleküler ilişkisi nedeniyle, kümülatif doz aşımı yoluyla toksisite tehlikesi nedeniyle A Vitamini takviyeleri ile birlikte alınmamalıdır. Accutane ayrıca başka bir akne ilacı sınıfı olan tetrasiklin ve mikro dozlu ('mini hap') progesteron preparatları, noretisteron / etinilestradiol ('OrthoNovum 7/7/7'), sarı kantaron , fenitoin ve sistemik kortikosteroidler .

İzotretinoin esas olarak (%99.9), çoğunlukla albümin olmak üzere plazma proteinlerine bağlanır . Oral uygulamadan sonra insan plazmasında İzotretinoinin üç metaboliti saptanabilir: 4- okso- izotretinoin, retinoid asit (tretinoin) ve 4- okso- retinoik asit (4- okso- tretinoin). Ayrıca izotretinoin geri dönüşümsüz, 4-, okside okso -isotretinoin -ki bunların geometrik izomer 4- oluşturur okso -tretinoin. Ağızdan uygulanan 80 mg'lık bir sıvı süspansiyon dozundan sonra ¹⁴ C-izotretinoin, kandaki ¹⁴ C aktivitesi 90 saatlik bir yarı ömürle azalır. İzotretinoin metabolitleri ve konjugatları daha sonra deneğin idrarı ve feçesi ile nispeten eşit miktarlarda atılır . Beslenme koşulları altında 74 sağlıklı yetişkin deneğe tek, 80 mg oral Isotretinoin dozundan sonra , izotretinoin ve 4- okso- izotretinoinin ortalama ±SD eliminasyon yarı ömrü (t _1/2 ) 21.0 ± 8.2 saat ve 24.0 ± 5.3 idi. sırasıyla saat. Hem tekli hem de çoklu dozlardan sonra, kistik akneli kişilerde gözlenen izotretinoin birikim oranları 0.90 ile 5.43 arasında değişmektedir.

Tarih

13-cis retinoik asit bileşiği ilk olarak 1960'larda İsviçre'deki Roche Laboratuarlarında Werner Bollag tarafından cilt kanseri tedavisi olarak incelenmiştir. 1971'de tamamlanan deneyler, bileşiğin kanser için etkisiz olma ihtimalinin yüksek olduğunu ve şaşırtıcı bir şekilde akne tedavisinde faydalı olabileceğini gösterdi. Bununla birlikte, bileşimin doğum kusurlarına neden olma olasılığının yüksek olduğunu da gösterdiler, bu nedenle talidomid etrafındaki olayların ışığında , Roche ürünü terk etti. 1975'te Gary Peck ve Frank Yoder, ilacın lamellar iktiyoz için bir tedavi olarak incelenirken kistik akne tedavisi olarak kullanımını bağımsız olarak yeniden keşfettiler ve bu çalışmayı yayınladılar. Roche ilaç üzerinde çalışmaya devam etti. Klinik çalışmalarda denekler, hamile olan veya hamile olabilecek kadınları dahil etmekten kaçınmak için dikkatlice tarandı. Roche'un akne tedavisi için izotretinoin için Yeni İlaç Başvurusu , ilacın tavşanlarda doğum kusurlarına neden olduğunu gösteren verileri içeriyordu. FDA, uygulamayı 1982'de onayladı.

Klinik deneylere katılan bilim adamları, ilacın ABD'de piyasaya sürülmesiyle aynı zamanda doğum kusurları konusunda uyarı veren makaleler yayınladılar, ancak yine de izotretinoin, hem dermatologlar hem de pratisyen hekimler arasında hızlı ve yaygın bir şekilde alındı. İlk yılda doğum kusurları vakaları ortaya çıktı ve FDA'nın vaka raporları yayınlamaya başlamasına ve Roche'un doktorlara uyarı mektupları göndermesine ve ilaç şişelerine uyarı çıkartmaları yerleştirmesine ve etikete daha güçlü uyarılar eklemesine yol açtı. Roche aleyhine davalar açılmaya başlandı. 1983'te FDA'nın danışma komitesi toplandı ve FDA'nın aldığı ve o zamanlar emsalsiz olan daha güçlü önlemler önerdi: kan bankalarını ilacı alan insanlardan kan kabul etmemeleri konusunda uyarmak ve etikete kadınlara ayda bir doğum kontrol hapı almaya başlamalarını tavsiye eden bir uyarı eklemek. ilaca başlamadan önce. Bununla birlikte, doğum kusurlarıyla doğan bebeklerin sayısı gibi ilacın kullanımı da artmaya devam etti. 1985'te etiket, kutulu bir uyarı içerecek şekilde güncellendi . 1988'in başlarında FDA başka bir danışma komitesi çağrısında bulundu ve FDA çalışanları, yaklaşık 1.000 bebeğin izotretinoin nedeniyle doğum kusurları ile doğduğunu, yaklaşık 1.000 düşüklere neden olduğunu ve 5.000 ila 7.000 arasında kadının doğum kusuru olduğunu tahmin eden bir dahili not hazırladı. isotretinoin nedeniyle kürtaj olmuştu. Not, toplantıdan birkaç gün önce New York Times'a sızdırıldı ve medyanın ilgisini çekti. Komite toplantısında dermatologlar ve Roche, ilacı piyasada tutmayı, ancak eğitim çabalarını artırmayı savundular; çocuk doktorları ve CDC, ilacı piyasadan çekmeyi savundu. Komite, ilacı reçete edebilecek doktorların sınırlandırılmasını ve reçete edilmeden önce ikinci bir görüş alınmasını tavsiye etti. FDA, yasa kapsamında ilacı kimin reçete etme hakkına sahip olduğunu kısıtlama yetkisine sahip olmadığına inanarak, ilacı piyasada tuttu, ancak daha önce görülmemiş önlemler aldı: Roche'un uyarıları daha görünür ve görsel hale getirmesini, doktorlara ilaç reçete edilirken kullanılacak bilgilendirilmiş onam formları ve önlemlerin hamile kadınların ilaca maruz kalmasını azaltıp azaltmadığını test etmek için takip çalışmaları yapmak. Roche bu önlemleri uyguladı ve ilacı reçete eden kadınlara doğum kontrolü danışmanlığı ve gebelik testi için ödeme yapmayı teklif etti; programa "Gebeliği Önleme Programı" adı verildi.

2000 yılında yayınlanan bir CDC raporu, Hamileliği Önleme Programı ile ilgili sorunları gösterdi ve reçetelerdeki artışın etiket dışı kullanımdan kaynaklandığını gösterdi ve Roche'un programını "Hedefli Gebelik Önleme Programı" olarak yeniden adlandırarak ve gereksinimler gibi etiket değişiklikleri ekleyerek programını yenilemesini istedi. iki gebelik testi, iki tür doğum kontrolü ve doktorların doğrudan eczacılara reçete vermeleri için; ek eğitim materyalleri sağlamak ve ücretsiz gebelik testleri sağlamak. FDA, 2000 yılının sonlarında hamile kadınların ilaca maruz kalmasının nasıl önleneceğini yeniden tartışan başka bir danışma toplantısı düzenledi; dermatologlar ilacın dikkate değer etkinliği, aknenin psikolojik etkisi hakkında ifade verdiler ve ilacı reçete etmek için özerklik talep ettiler; diğerleri ise ilacın geri çekilmesini veya çok daha sıkı tedbirler alınmasını savundu. 2001 yılında FDA, Roche'un doktorlara tanımlanmış eğitim materyalleri sağlamasını ve doktorların eğitim materyallerini incelediklerini bildiren bir mektubu imzalayıp Roche'a iade etmesini gerektiren SMART (Accutane İlişkili Teratojenisiteyi Yönetme Sistemi) adlı yeni bir düzenleyici plan duyurdu. , Roche'un daha sonra doktorlara, negatif bir hamilelik testi onayladıktan sonra doktorların insanlara verdikleri reçetelere yapıştırması gereken çıkartmalar göndermesi için; reçeteler sadece 30 gün için yazılabilir ve yenilenemez, bu nedenle her reçete için yeni bir gebelik testi yapılması gerekir.

Şubat 2002'de, Roche'un izotretinoin patentlerinin süresi doldu ve şu anda ilacın daha ucuz jenerik versiyonlarını satan birçok başka şirket var. 29 Haziran 2009'da, izotretinoinin orijinal yaratıcısı ve dağıtıcısı olan Roche İlaç , şirketin düşük pazar payı (%5'in altında) ile ilgili ticari nedenler olarak tanımladığı nedenlerle Accutane markasının Amerika Birleşik Devletleri'ndeki hem üretimini hem de dağıtımını resmi olarak durdurdu. ), ilacı alan bazı kişilerin açtığı kişisel yaralanma davalarını savunmanın yüksek maliyeti ile birleştiğinde. Jenerik izotretinoin, çeşitli üreticiler aracılığıyla Amerika Birleşik Devletleri'nde mevcut kalacaktır. Roche USA, Accutane'i savunmaya devam ediyor ve kurulduğu 1982'den bu yana 13 milyondan fazla insanı tedavi ettiğini iddia ediyor. F. Hoffmann-La Roche Ltd. görünüşe göre Roaccutane'i Amerika Birleşik Devletleri dışında üretmeye ve dağıtmaya devam edecek .

Diğerlerinin yanı sıra, aktör James Marshall , Roche'a, kolonunun çıkarılmasıyla sonuçlanan Accutane ile ilgili hastalık iddiasıyla dava açtı . Ancak jüri, James Marshall'ın önceden var olan bir bağırsak hastalığı olduğuna karar verdi.

Şimdiye kadar Amerika Birleşik Devletleri'nde iltihaplı bağırsak hastalığı iddiaları üzerine birkaç deneme yapıldı ve bunların çoğu, izotretinoin üreticilerine karşı milyonlarca dolarlık yargılarla sonuçlandı.

Toplum ve kültür

markalar

2017 itibariyle izotretinoin dünya çapında birçok marka adı altında pazarlanmıştır: A-Cnotren, Absorica, Accuran, Accutane, Accutin, Acne Free, Acnecutan, Acnegen, Acnemin, Acneone, Acneral, Acnestar, Acnetane, Acnetin A, Acnetrait, Acnetrex, Acnogen, Acnotin, Acnotren, Acretin, Actaven, Acugen, Acutret, Acutrex, Ai Si Jie, Aisoskin, Aknal, Aknefug Iso, Aknenormin, Aknesil, Aknetrent, Amn Regard, Atlacne, Atretin, Axotret, Casius, Ciscutan, Claravis, Contracne Curacné, , Curakne, Curatane, Cuticilin, Decutan, Dercutane, Effederm, Epuris, Eudyna, Farmacne, Flexresan, Flitrion, I-Ret, Inerta, Inflader, Inotrin, Isac, Isdiben, Isoacne, Isobest, Isocural, Isoderm, Isoface, Isogerillen , Isolve, Isoprotil, Isoriac, Isosupra, Isosupra Lidose, Isotane, Isotina, Isotinon, Isotren, Isotret, Isotretinoin, Isotretinoina, Isotretinoin, Isotretinoine, Isotretinoïne, Isotrétinoïne, Isotrétinoïne, Isotretinxoinum,Isotina,Isotrezoat,Isoretinoinum,Izotretinoinum Mayesta, Myorisan, Neotrex, Netlook, Nimegen, Noitron, Noroseptan, Novacne, Oralne, Oraret, Oratane, Piplex, Policano, Procuta, Reducar, Retacnyl, Retin A, Roaccutan, Roaccutane, Roacnetan, Roacta, Roacutan, Rocne, Rocta, Sotret, Stiefotrex, Tai Er Si, , Tretin, Tretinac, Tretinex, Tretiva, Tufacne, Zenatane, Zerocutan, Zonatian ME ve Zoretanin.

2017 itibariyle, Isotrex Eritromicina, Isotrexin ve Munderm markaları altında eritromisin ile topikal bir kombinasyon ilacı olarak pazarlandı .

Araştırma

Aşırı kemik büyümesi olası bir yan etki olarak ortaya çıkarken , 2006 yılında yapılan bir inceleme bunun için çok az kanıt buldu.

Ayrıca bakınız

• retinoid
• Etretinat
• Hipervitaminoz A sendromu

Referanslar

Dış bağlantılar

• Drugs.com İzotretinoin Bilgileri
• DermNet tedavileri/izotretinoin